Лекция 44 антиангинальные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)

Терапевтическое действие антиангинальных средств (греч. anti -против, лат. - angina pectohs - грудная жаба, от angere - душить) на­правлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучше­ние коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преиму­щественное значение, так как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений, преднагрузку и постнагрузку.

-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислоро­де. Нитраты, молсидомин и блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды.

Нитраты

Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при при­еме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год Кон­стантин Геринг определил терапевтические дозы и получил таблетки нитроглицерина. В 1857 г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность амилнитрита купировать загрудин-ную боль при стенокардии через 30-60 секунд после ингаляционного применения. В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском жур­нале "Ланцет" серию статей, в которых описал гемодинамические эф­фекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для ку­пирования приступов стенокардии. По иронии судьбы одним из пер­вых пациентов, принимавших нитроглицерин, был изобретатель ди­намита Альфред Нобель.

Нитроглицерин - летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток включена микрокристаллическая целлюлоза для по­вышения стабильности. Срок хранения таблеток нитроглицерина со­ставляет 2 месяца после того, как больной открыл стеклянный пузы­рек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) представ­ляют собой твердые вещества.

Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндо-телиального сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма арги­нина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы. Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический нуклеотид. вызывая через систему протеин-киназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, препятству­ет образованию актомиозина (рис. 44.1). Период полуэлиминации NO - всего 6-30 секунд.

Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувстви­тельность.

L-Аргинин, поступающий в эндотелий сосудов с помощью специального транспортного механизма, преобразуется при участии NO-синтетазы в NO и 1-цитруллин. Известно 3 формы окиси азота: NO- (свободный радикал с неспа­ренным электроном), NO' (нитросильный радикал) и NO' (нитросониевый ради­кал). Основные биологические эффекты оказывает радикал NO-. Он взаимодей­ствует с гуанилатциклазой, гемоглобином, вызывает деструкцию ДНК, блокиру­ет синтез нуклеиновых кислот и АТФ. инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий, окисляет сульфгидрильные группы белков. В водной среде NO окисляется в нитриты и нитраты, газообразная окись азота превращается в NO.

Различают постоянную и индуцированную изоформы NO-синтетазы. Посто­янная Са-кальмодулинзависимая форма фермента в эндотелии, тромбоцитах, почечных клубочках, остеобластах, остеокластах и нейронах проявляет очень низкую активность. Ацетилхолин, серотонин, глутаминовая кислота, брадикинин и тромбин, освобождая ионы кальция, повышают выделение ранее синтезиро­ванной NO.

Индуцированная кальцийнезависимая форма МЭ-синтетазы образуется под влиянием иммуногенных и провоспалительных факторов (липополисахариды бактерий, -интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-ос). При этом синтез и секреция NO продолжаются в течение нескольких часов и даже дней, превышая исходный уровень в тысячи раз.

NO участвует во многих физиологических и патологических процессах. Она расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов, выполняет функцию медиатора периферической и цен­тральной нервной системы. Нитроксидергические нейроны расслабляют глад­кие мышцы сосудов (таким образом, NO поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитроксидергические ней­роны коры больших полушарий, гиппокампа, полосатого тела и мозжечка осу­ществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровото-ком. участвуют в процессах долгосрочной памяти и узнавания. NO выделяется из нейронов под влиянием глутаминовой кислоты в ответ на возбуждение NMDA-рецепторов.

Радикал NO' макрофагов самостоятельно и в комплексе с радикалами кис­лорода (пероксинитрильный радикал -ОNOО") оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы, опухолевые клетки, необходим для хемотаксиса нейтро-филов в очаге воспаления, ингибирует пролиферацию лимфоцитов. NO защи­щает печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пи­щеварительного тракта и воздуха.

Дефицит Л/О сопровождается артериальной и легочной гипертензией, спаз­мом коронарных, мозговых и периферических сосудов, развитием атеросклеро­за. Избыточный синтез NO возникает при септическом шоке (артериальная ги-потензия. сердечная недостаточность, рефракторные к адреномиметикам), эн­цефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите и других заболеваниях.

В последнее время разработаны способы ингаляции окиси азота для нео­тложной терапии легочной гипертензии, респираторного дистресс-синдрома и правожелудочковой сердечной недостаточности. Ингаляция NO в послеопера­ционном периоде снижает летальность при трансплантации сердца и легких, хотя создается опасность метгемоглобинемии, бронхоспама и токсического отека легких.

При состояниях, сопровождающихся повышенным образованием NO, лечеб­ный эффект могут оказывать ингибиторы NO-синтетазы - преднизолон, метильные производные аргинина и аминогуанетидин. Последний избирательно сни­жает активность индуцированной формы фермента.

Нитраты образуют группу -NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина. обладающего сосудорасши­ряющими и антиагрегантными свойствами.

Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, уме­ренно снижают системное АД и незначительно повышают частоту сер­дечных сокращений. При ишемической болезни сердца венозное де­понирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений гемодинамики, направленных на ограничение потребнос­ти сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого же­лудочков, конечно-диастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше кислородный запрос сердца, раскрываются кол­латеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.

Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сер­дце - работу по преодолению сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной недоста­точности.

Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14% введенной дозы фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в по­раженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечива­ет перфузию кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.

Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депо­нирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систо­лическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена рефлектор­ной симпатической активацией.

Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов:

• Снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);

• Расширяют эпикардиальные отделы коронарных артерий и повыша­ют доставку кислорода в зоны ишемии в глубоких слоях миокарда;

- Тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронар­ных сосудах.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и матки.

Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вы­зывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систоличес­кую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.

Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасыва­ются в полости рта, кишечнике, с поверхности кожи. Нитроглицерин при назна­чении внутрь в дозах для сублингвального приема (0,5 и 1 мг) полностью под­вергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологическое дей­ствие. Биодоступность нитроглицерина (5-9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата - 20-25%.

Продукты биотрансформации нитроглицерина - ди- и мононитраты и их конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Динитрат глицерина оказывает гемодинамическое влияние в 10 раз слабее, чем нитроглицерин. Метаболиты нитроглице­рина выводятся из организма с мочой. Период полуэлиминации нитроглицерина составляет 1-4,4 минуты, его метаболитов - 4 часа.

Изосорбида динитрат превращается в более активный продукт изосорбида-5-мононитрат (60%) и менее активное производное - изосорбида-2-мононитрат (25%). Изосорбида-5-мононитрат имеет биодоступность 100%. так как является конечным продуктом метаболизма и не участвует в процессах биотрансформа­ции. В почках изосорбида мононитраты присоединяют глюкуроновую кислоту. Период полуэлиминации изосорбида динитрата - 1.1-1,3 часа. изосорбида-5-мононитрата - 4,2 часа, изосорбида-2-мононитрата - 1,8 часа.

Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.

Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положе­нии они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипо-тензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за уве­личения венозного возврата крови в сердце.

Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в таблице 44.1.

При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сер­дечной недостаточности и отеке легких нитраты вливают в вену (пре­параты нитроглицерина НИТРО-БИД, НИТРОСТАТ. ПЕРЛИНГАНИТ. препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ам­пулах и флаконах).

Критерии терапевтической эффективности нитратов - легкая го­ловная боль, увеличение частоты сердечных сокращений на 7-10 в ми­нуту, снижение систолического АД на 10-15%, уменьшение частоты и количества приступов стенокардии, рост толерантности к физической нагрузке, исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной ре­гистрации ЭКГ. Примерно 1/4 больных стенокардией изначально рефрактерна к лечению нитратами.

Таблица 44Л 1 Препараты нитратов S

Препараты	Применение при стенокардии	Пути введения	Начало действия	Продолжи­тельность действия
НИТРОГЛИЦЕРИН
Таблетки, капсулы, спиртовый раствор	Купирование приступа	Под язык	1-2 мин	25-30 мин
Аэрозоли НИТРОЛИНВАЛ СПРЕЙ НИТРОМИНТ	То же	Под язык	0,5-1 мин	25-30 мин
Сополимерные пластинки ТРИНИТРОЛОНГ	Купирование приступа, курсовое лечение	Приклеивать в полости рта	1,5 мин	3-5 ч
Таблетки-букклеты СУСАДРИН. СУСКАРД^	То же	За щеку	3 мин	3-5 ч
Таблетки НИТ-РЕТ НИТРОГРАНУЛОНГ НИТРОНГ ФОРТЕ СУСТАК ФОРТЕ	Курсовое лечение	Внутрь	2 мин	5-6 ч
Спансулы ГИЛУСТЕНОН НИТРО-МАК РЕТАРД НИТРОМИНТ	То же	Внутрь	5 мин	5-6 ч
Мазь НИТРО 2%	То же	На кожу	15-60 мин	3-4 ч
Пластыри и диски ДЕПОНИТ НИТРОДЕРМ TTS НИТРОДИСК	То же	На кожу	0.5-3 ч	8-12ч
ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ
Аэрозоли АЭРОСОНИТ ИЗОКЕТ СПРЕЙ ИЗО-МАК СПРЕЙ	Купирование приступа	На слизис­тую обо­лочку щеки	2-3 мин	1-2 ч
Таблетки ДИНАМЕНТ ИЗО-МАК	Курсовое лечение	Под язык	5-20 мин	1-2 ч
Таблетки ИЗОДИНИТ ИЗОКЕТ ИЗО-МАК КАРДИКЕТ НИТРОСОРБИД СОРБИДИН	То же	Внутрь	15-45 мин	3-6 ч

При регулярной терапии у 50-60% больных развивается толерант­ность (привыкание) к нитратам. Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем - к антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность вызы­вают нитраты длительного действия. Например, через 8 часов после наложения пластыря с нитроглицерином ("Нитродерм") появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность не развивается, применение этого средства 2 раза в день вызывает толерантность через 2 недели, в случае приема 4 раза в день толерантность наступает спустя 1 неделю. Механизмы толерантности к нитратам (рис. 44.2):

• Нарушается восстановление нитратов в нитриты вследствие исто­щения ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосу дов (в процессе преобразования группы NO₂ в группу – NO cульф­гидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные груп­пы);

- NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;