Лекция 27 наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики растительного и синтетического про­исхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное со­провождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово анальгезия -утрата болевой чувствительности происходит от гречес­ких словan- отрицание иalgos- боль.

Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражите­ли имеет сигнальное значение для организма, участвует в формиро­вании адаптационных реакций. Патологическая боль при соматоген­ных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функ­цию, становится длительной или даже постоянной, приобретая харак­тер болезни. Примеры соматогенных болевых синдромов -посттрав­матическая. послеоперационная, миофасциальная боль, боль при вос­палении суставов, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы -невралгия тройничного нерва, фантомно-болевой синд­ром, таламическая боль, каузалгия.

Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos -сок) -высохший млечный сок снотворного мака(Papaver somm'ferum).Родина этого растения -Малая Азия. Впервые опий упо­минается в клинописных табличках Шумера (IVтысячелетие до н.э.). Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст в IIIвеке до н.э. В Средние века популярность опия как обезболивающего сред­ства возродили Теофраст Парацельс и Томас Сиденхем.

Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных стра­нах, в том числе в республиках СНГ. В мире ежегодно производится около 2000тонн опия, из них для медицинских целей используется800тонн. В состав опия входят алкалоиды (20%)и балластные веще­ства (сапонины).

Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%),кодеин(0,5%)и тебаин (0,2%).Из них анальгетиками являются морфин и ко­деин (греч.kodeia- маковая головка). Производные изохинолина па­паверин (1%)и носкапин (6%)проявляют свойства миотропных спаз-молитиков.

Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Виль­гельмом Сертюрнером в 1806г. Название алкалоида дано по имени Морфея -древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (греч.morphe- форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий).

Термином опиаты обозначают только природные вещества, полу­чаемые из опия (морфин, кодеин). К опиоидам относят все раститель­ные и синтетические препараты наркотических анальгетиков.

Ноцицептивная(греч. лосео -повреждаю) система воспринимает, прово­дит болевые импульсы и формирует реакции на боль.

В восприятии повреждающих (ноцицептивных) стимулов участвуют свобод­ные неинкапсулированные нервные окончания -ноцицепторы. Они возбуждают­ся при сильных механических и термических раздражениях, а также под влияни­ем химических веществ -алгогенов (гистамин, серотонин, ацетилхолин, простагландины группы Е,лейкотриены. цитокины, брадикинин, ионы К⁺и Н⁺).

Механо- и терморецепторы передают болевые сигналы по миелинизиро-ванным волокнам А_, хеморецепторы -по немиелинизированным волокнам С. С активацией миелинизированных афферентов связывают ощущение острой, ко­лющей, точно локализованной боли. Возбуждение немиелинизированных воло­кон сопровождается ощущением хронической, ноющей, плохо локализованной боли.

Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, яв­ляются задние рога спинного мозга. В нейронах задних рогов происходят пер­вичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры го­ловного мозга по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключении в продолговатом и среднем мозге.

Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (С₁) и вторую (С₂) соматосенсорные области коры больших полушарий. Болевой поток от неспецифических ядер таламуса возбуждает кору лобной доли. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Лобная кора формирует эмоционально-аффективные проявления боли и связанные с ней психические переживания.

Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов -специфического и неспецифического.

Специфический (неоспиноталамический) путь -высокопороговые спе­цифические ноцицепторы. афферентные волокна А_,специфические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, вентробазальные ядра таламуса, соматосенсорная кора). Путь является малонейронным, быстрым, проводит по­роговую, эмоционально неокрашенную, точно локализованную (эпикритическую) боль.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь -многонейронный, медленный, передает болевые сигналы по медленным немиелинизированным С-афферентам в спинной мозг и через спиноретикулярный и спиномезенцефалический тракты возбуждает неспецифические ядра таламуса и затем -кору лобной доли. Образует многочисленные колллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Про­водит эмоционально окрашенную, плохо локализованную (протопатическую) боль. Этот вариант боли возникает от небольших по силе, но длительно повторяющих­ся раздражении. Пространственная и временная суммация слабых раздражении происходит в ядрах таламуса. Боль характеризуется яркой эмоциональной ок­раской (страх, агрессия) и сопровождается вегетативной реакцией (учащение дыхания, пульса, повышение АД, усиление потоотделения, расширение зрачков, диспептические расстройства).

Медиаторами болевых импульсов в ЦНС являются полипептиды -тахикинины (субстанция Р, нейрокининА), нейротензин, холецистокинин, соматостатин, а также глутаминовая кислота (при участии Л/МОД-рецепторов).

Антиноцицептивная системанарушает восприятие боли, прове­дение болевых импульсов и формирование реакций на боль. Она пред­ставлена нейронами центрального серого вещества головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лим­бической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретику­лярной формации, продолговатому и спинному мозгу.

Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной сис­темы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнете­нию передачи болевых сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе посто­янного взаимодействия.

Медиаторами антиноцицептивной системы являются пептиды:

• Лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);

• Мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);

• ДинорфинЛ (17аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• Динорфин В (13аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• -Эндорфин (31аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протео-лиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре больших по­лушарий, полосатом теле. лимбической системе, гипоталамусе, про­долговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, ги­пофизе и мозговом слое надпочечников.

В головном мозге млекопитающих индентифицированы эндоген­ные морфин, кодеин и их производные. В печени крыс открыт биохи­мический механизм синтеза морфина.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодейству­ют с опиоидными рецепторами. Различают 3типа опиоидных рецеп­торов - , и .

• -Опиоидные рецепторы (рецепторы 1-го типа) вызывают супраспинальную (_1,₂) и спинальную (_,₂) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, фун­кции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие;

• -Опиоидные рецепторы (рецепторы 2-го типа) вызывают супраспи-нальную (₃) и спинальную (₁) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (₁)

Функции опиоидных рецепторов

Функции	Рецепторы	Влияние агонистов
Анальгезия
Супраспинальная	1,2,31	Усиление
Спинальная	2,1,2	Усиление
Эйфория и лекарственная		Усиление
зависимость
Психотомиметическое действие		Усиление
Седативное действие	,	Усиление
Дыхание	,,2	Угнетение
Моторика пищевари­	,,2	Обстипация
тельного тракта
Диурез	1	Увеличение
Выделение гормонов:
Пролактин	1	Увеличение
Гормон роста	 и /или2	Увеличение

• -Опиоидные рецепторы (рецепторы 3-го типа) вызывают супраспи-нальную (₁) и спинальную (₂) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (₂), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (₂). Опиоидные рецепторы имеют 65%одинаковых аминокислот. Они посредством G-белковингибируют аденилатциклазу и тормозят син­тез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (,)и блокируя кальциевые каналы (). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные ре­цепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделе­ние медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецеп­торы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.