Венгеровский / 47 Средства, влияющие на РАС

ЛЕКЦИЯ 47

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регу­ляции АД, сердечной деятельности, водно-электролитного баланса. Фармакологическая блокада этой регуляторной системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и непептидных

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему ЛЕКЦИЯ 47

антагонистов рецепторов ангиотензина II оказывает лечебный эффект у пациентов с артериальной гипертензией. сердечной недостаточнос­тью, диабетической нефропатией.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подав­ляют ключевой фермент РАС, связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорные механизмы регуляции АД.

Как известно, первая реакция в каскаде образования ангиотензина II - пре­вращение ангиотензиногена в ангиотензин 1 при участии протеолитического фермента ренина (рис. 47.1).

Ренин был открыт в 1898 г. шведскими учеными. Студент-медик П. Бергман по заданию профессора Р. Тигерштедта изучал эффекты экстракта почек кро­лика. При введении этого экстракта другому кролику через 15 минут значитель­но повысилось АД. Спустя 30 лет П. Голдблатт установил, что действующим ве­ществом экстракта почек является ренин.

Ренин представляет собой одноцепочечную аспартиловую протеазу с моле­кулярной массой 40 кДа и высокой субстратной специфичностью для ангиотен-зиногена. Он синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек (ренинпро-дуцирующий сегмент приносящей артериолы и плотное пятно). Освобождение ренина из гранул происходит в ответ на снижение АД в приносящих артериолах, стимуляцию -адренорецепторов и уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате. Секрецию ренина тормозят ангиотензин II и натрий-уретические пептиды. Специфическими ингибиторами ренина являются новые лекарственные средства - занкирен, ремикирен, ципрокирен, эналкирен, обла­дающие высокой гипотензивной активностью. Колебания АД в течение суток (ноч­ное снижение и повышение в утренние часы) совпадают с динамикой уровня ренина в крови.

Ангиотензиноген - гликопротеин (₂-глобулин) с молекулярной массой 60 кДа. состоящий из 14 аминокислотных остатков. Образуется в печени. Под вли­янием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензин I.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, дипептидилкарбокси-пептидаза; молекулярная масса 140-170 кДа) является трансмембран­ной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клет­ками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

• Образование октапептида ангиотензина II из ангиотензина I (отщеп­ляет от последнего карбоксильный дипептид);

• Инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, по­лучил название кининаза II);

• Инактивацию энкефалинов, -эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, -цепи инсулина.

Ангиотензин II имеет период полуэлиминации 12 минут. При участии амино-пептидаз он последовательно трансформируется в ангиотензин III и ангиотен­зин IV. Эти вещества подобно ангиотензину II вызывают спазм сосудов и стиму­лируют секрецию альдостерона. В головном мозге пролиловая и нейтральная эндопептидазы преобразуют ангиотензины I и II в ангиотензин-(1-7).

В регуляции функций участвуют плазменная (циркулирующая) и тканевая (локальная) РАС: 80% ангиотензина II образуется в плазме крови, 20% - в тка­нях. происходит также захват ангиотензина II тканями из крови. Плазменная РАС способна к моментальной активации и оказывает кратковременное воздействие на организм. Тканевая РАС находится в легких, сердце, почках, головном мозге (из этих органов выделены ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензины I и II). Активность тканевой РАС нарастает постепенно, что приводит к длительным и часто необратимым изменениям функции и структуры органов.

РАС головного мозга регулирует мозговое и периферическое кровообра­щение, психические функции, питьевой и пищевой инстинкты.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепто-ры. АТ₁-рецепторы локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, - сердце, артери­ях. почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. АТ₁-рецепторы. активируя посредством G-белков фосфолипазу С мембран, уча­ствуют в образованием вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из внут­риклеточных депо. Кроме того. АТ₁-рецепторы активируют фосфоли­пазу А₂ увеличивают проницаемость кальциевых каналов, ингибируют аденилатциклазу. Эффекты стимуляции AT₁-рецепторов представле­ны в таблице 47.1.

АТ₂-рецепторы расширяют сосуды, оказывают натрийуретическое действие, тормозят пролиферацию кардиомиоцитов, эндотелия и гладких мышц, снижают активность коллагеназы. В клетках плода АТ₂-рецепторов значительно больше, чем в клетках взрослых людей. Возможно. АТ₂-рецепторы необходимы для рос­та и дифференцировки клеток в периоде эмбрионального развития. АТ₂-рецеп-торы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Их активность возрастает в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда. Соот­ношение АТ₁/АТ₂-рецепторы составляет 1:2. При блокаде АТ₁-рецепторов про­исходит активация АТ₂-рецепторов. что может быть полезным при лечении арте­риальной гипертензии.

АТ₃-рецепторы локализованы в нейронах головного мозга, функция их неиз­вестна. АТ₄-рецепторы, избирательно взаимодействующие с ангиотензином IV, располагаются в сердце, почках и головном мозге. В почках они регулируют кровоток и функцию канальцев. в головном мозге участвуют в познавательной деятельности.

Нежелательные эффекты плазменной РАС:

• Сужение артерий и вен (повышение АД, преднагрузки и постнагруз­ки на сердце);

• Учащение сердечных сокращений, аритмия;

• Ухудшение коронарного кровотока;

• Задержка в организме ионов натрия и воды, гипокалиемия.

Гиперактивность тканевой РАС вызывает нарушения функции и структуры сердечно-сосудистой системы и почек:

• Гипертрофию мышечных волокон сердца (в результате активации протоонкогенов, воздействия катехоламинов. ионов кальция и эндотелина-1);

• Пролиферацию фибробластов и синтез коллагена в миокарде;

• Гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов (прекапиллярные сфинктеры);

• Клубочковую гипертензию с последующей гибелью клубочков.

Первым ИАПФ, использованным в клинике (с 1971 г.), был тепро-тид - полипептид, выделенный из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявил высокую терапевтическую эффективность при ар­териальной гипертензии. но был пригоден только для введения в вену,

Эффекты ангиотензина II, возникающие при возбуждении AT -рецепторов

Органы	Эффекты ангиотензина II
Сердце Миокард Коронарные артерии	Повышение сократимости Гипертрофия, фиброз Сужение
Периферические сосуды	Сужение с ростом АД Повышение чувствительности барорецепторов Гиперплазия и гипертрофия гладких мышц
Надпочечники Корковый слой Мозговой слой	Секреция альдостерона с повышением реабсорб-ции Na и секреции К в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек Секреция гидрокортизона Секреция катехоламинов
Почки Почечная артерия Клубочки Дистальные канальцы Юкстагломерулярный аппарат	Сужение с ухудшением почечного кровотока и фильтрации Сужение приносящей и в большей степени выносящей артериол,клубочковая гипертензия, пролиферация мезангиальных клеток Реабсорбция Na^ Торможение секреции ренина
Гипофиз	Секреция вазопрессина (антидиуретический гормон) с повышением реабсорбции воды в собирательных трубочках и сужением сосудов
Гипоталамус	Возбуждение центра жажды с повышением потребления жидкости
цнс	Возбуждение сосудодвигательного центра
Периферические симпатические окончания	Секреция норадреналина

действовал кратковременно и оказывал многочисленные побочные эффекты.

В 1975 г. М. Ondetti, В. Rubjn и D. W. Cushman в лаборатории фир­мы Squibb создали КАПТОПРИЛ - синтетический ИАПФ для приема внутрь. С 1991 г. каптоприл производится в России под названием капотен. Первое сообщение о препарате второй генерации, получив­шем название ЭНАЛАПРИЛ, было опубликовано в журнале "Nature" в 1980 г. сотрудниками фирмы Merck Sharp & Dohme. Выпускают комби­нированные препараты КАПОЗИД (каптоприл + гидрохлортиазид). КО-РЕНИТЕК (эналаприл + гидрохлортиазид) и др.

В настоящее время в медицинской практике используют около 20 ИАПФ (табл. 47.2).

ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II. уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина (антидиуретический гор­мон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают инак-тивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного (атриального) натрийуретического пептида.

Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловле­но снижением в организме количества ангиотензина II, норадренали­на, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадики­нина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В₂-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е₂ проста-циклина и окиси азота (NO).

Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются в результате тор­можения плазменной и тканевой РАС. Препараты также оказывают прямое влияние на метаболизм. Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС

• Расширение артерий и вен, снижение АД;

• Снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем цирку­лирующей крови) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

• Нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и про-тивоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехолами­нов и устраняют гипокалиемию);

• Расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

• Мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почеч­ный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный

баланс). Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС

• Регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез про-тоонкогенов. снижают освобождение норадреналина, ионов каль­ция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов. воз­растает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

• Повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

• Регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток арте­рий (ангиопротективное действие);

• Уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии (нефропротективное действие).

Метаболические эффекты ИАПФ

• Антиагрегантное влияние (блокируют АТ₁-рецепторы тромбоцитов.

вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

• Противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение хо­лестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-1 и А-11, тормозят пролифера­цию гладких мышц и макрофагов и их миграцию в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки);

• Снижение уровня мочевой кислоты у больных с гиперурикемией.

ИАПФ применяют главным образом при артериальной гипертен-зии и сердечной недостаточности. Препараты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни больных, замедляют прогрессирование заболеваний, препятствуют развитию аритмии, улучшают прогноз, вдвое снижая летальность.

ИАПФ отличаются по параметрам фармакокинетики (табл. 47.2). Липофильный каптоприл и гидрофильным лизиноприл (лизиновый аналог эналаприловой кислоты) действуют исходной молекулой. Каптоприл превращается в активные и фармакологически инертные дисульфиды, связанные с эндогенными тиолами. Лизиноприл не подвергается биотрансформации. Метаболиты каптоприла и не­измененный лизиноприл выводятся почками.

Липофильные карбоксиалкилпептиды и фозиноприл являются пролекарствами и преобразуются в активные диацидные производные (эналаприлат и др.) после гидролиза в слизистой оболочке кишечника и печени. При заболеваниях печени или одновременном приеме ингибиторов метаболизма терапевтическая эффективность пролекарств снижается. Метаболиты элиминируются только поч­ками или почками и печенью.

Каптоприл. трандолаприл и эналаприл, проникая через гематоэнцефалический барьер, ингибируют АПФ головного мозга. Новый препарат зофеноприл из­бирательно блокирует АПФ сердца.

ИАПФ эффективны у 50-75% больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией. хотя только у 1/3 пациентов повышена активность ренина. Препа­раты уменьшают АД на 15-25% при гипертонической болезни и реноваскулярной гипертензии (у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии). Снижение АД имеет волнообразный характер с периодами незначительной ги­пертензии, не появляются опасные пики АД в утренние часы. У больных, реаги­рующих на первые приемы ИАПФ, сохраняется лечебное действие и при дли­тельной терапии, несмотря на активацию ренина, преобразование ангиотензина I в ангиотензин II без участия АПФ. рост секреции альдостерона (феномен "ус­кользания альдостерона"). После прекращения терапии синдром отдачи не раз­вивается, так как увеличение содержания ангиотензина II в крови сопровожда­ется подавлением синтеза ангиотензиногена в печени.

При гипертоническом кризе назначают каптоприл под язык, вливают в вену в виде болюса каптоприл или эналаприлат (ВАЗОТЕК).

ИАПФ, особенно часто моэксиприл. применяют для лечения артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Повышение АД у таких больных обус­ловлено дефицитом эстрогенов, что ведет к нарушению продукции простагландина Е₂ простациклина, избыточному образованию тромбоксана А₂ преоблада­нию атерогенных фракций липопротеинов. ИАПФ, подавляя зависимую от анги­отензина II стимуляцию остеокластов, препятствуют развитию остеопороза; ослабляют клинические симптомы климакса, не оказывают канцерогенное воздей­ствие на молочные железы.

ИАПФ оценивают как основные средства терапии хронической сердечной недостаточности II-IV функциональных классов, вызванной систолической и ди-астолической дисфункцией левого желудочка. При высокорениновой форме за­болевания эффективность ИАПФ составляет 90%, при норморениновой - 70%. Эналаприл у больных тяжелой сердечной недостаточностью снижал летальность на 40% через 6 месяцев и на 31% спустя 12 месяцев курсового назначения, оказывал выраженное противоаритмическое действие.

При хронической сердечной недостаточности ИАПФ назначают в малых до­зах, чтобы избежать гипотензивного эффекта.

Дискуссионным остается вопрос о целесообразности применения ИАПФ при остром инфаркте миокарда, хотя препараты этой группы сокращают размер зоны инфаркта, расширяют коронарные сосуды, снижают потребность сердца в кис­лороде, улучшают сердечную деятельность, обладают противоаритмическими свойствами, вызывают регресс дилатации. гипертрофии и фиброза левого же­лудочка, препятствуют тромбообразованию. При остром инфаркте миокарда увеличивается функция плазменной и сердечной РАС, в атеросклеротической бляшке возрастает активность АПФ. Лучшие результаты наблюдаются у больных инфарктом миокарда, получавших ИАПФ с 3-10 дня в малых дозах. При таком назначении каптоприл снижал летальность на 19%, трандолаприл - на 22%. Нерекомендуется применение ИАПФ в первые сутки после инфаркта, когда из-за нестабильности гемодинамики возникает сильная артериальная гипотензия с ухуд­шением коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом.

При нетяжелом хроническом гломерулонефрите ИАПФ, расширяя вынося­щую артериолу, уменьшают внутриклубочковую гипертензию, гиперфильтрацию, протеинурию, риск развития нефросклероза, улучшают функциональный резерв почечных клубочков. У больных с начальной формой диабетической нефропатии ИАПФ также снижают внутриклубочковую гипертензию, препятствуют набуханию и деструкции базальной мембраны капилляров, окклюзии капилляров, протеинурии. формированию нефросклероза. Каптоприл на 45% снижал летальность, потребность в гемодиализе и трансплантации почки у больных диабетической нефропатией. Этот благоприятный эффект появлялся независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

ИАПФ оказывают лечебное действие при легочном сердце и легочной гипер­тензии на фоне тяжелых приобретенных и врожденных пороков сердца, а также при диабетической ретинопатии, болезни Рейно, системной склеродермии.

ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при почечной недостаточности назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной пере­стройки внутрипочечного кровообращения - снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клу­бочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенци­руют калийсберегающие диуретики.

У 9-26% пациентов лечение ИАПФ сопровождается сухим кашлем вследствие накопления брадикинина. простагландина Е₂, субстанции Р и повышенного освобождение гистамина в слизистой оболочке брон­хов. Сухой кашель как правило не требует отмены препаратов. При длительном назначении ИАПФ изестны редкие случаи нейтропении, агранулоцитоза, патологии печени, расстройства вкуса, синдрома "обожженного языка". Аллергические реакции на ИАПФ проявляются зудящей макулопапулезной сыпью (1-5% больных) и ангионевроти-ческим отеком (0,1-0,2%).

ИАПФ противопоказаны при артериальной гипотензии (систоли­ческое АД ниже 90-100 мм рт.ст.), тяжелом аортальном стенозе, двух­стороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единствен­ной почки, первичном гиперальдостеронизме, индивидуальной непе­реносимости (ангионевротический отек в анамнезе), беременности, лактации. При аортальном стенозе ИАПФ могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия ИАПФ вы­зывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обра­тимой острой почечной недостаточности. Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с диффузной патологи­ей почек и при выраженной почечной недостаточности.

При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, нару­шают продукцию амниотической жидкости, а также вызывают артери­альную гипотензию, гипоплазию легких у плода и неонатальную ане­мию.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

В конце 80-х годов было установлено, что в сердце, почках и лег­ких только 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида ката­лизируют другие ферменты - сериновые протеазы, тканевой актива­тор плазминогена (ТАП), химазоподобный фермент CAGE(chymostatin-sensitive angiotensin II - generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза (рис. 47.1). ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются антагонистами II-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек и в меньшей степе­ни - надпочечников. Препараты ослабляют гемодинамические эффек­ты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют калликреин-кининовую систему и продукцию простагландинов. Под влиянием блокаторов АТ-рецепторов содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивает­ся количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрица­тельной обратной связи), не изменяются активность ренина, количе­ство брадикинина. простагландина Е₂ простациклина и ионов калия (табл. 47. 3). Блокаторы, проникая через гематоэнцефалический ба­рьер, тормозят функцию сосудодвигательного центра.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 6-20% на протяжении 24 часов. Стойкий ги-потензивный эффект развивается через 4-8 недель курсовой тера­пии. Они не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное вли­яние брадикинина). снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии левого желу­дочка. тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток. оказывают натрийуретическое и нефроп-ротективное действие, подавляют реабсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах (табл. 47.3).

Таблица 47.3

Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT-рецепторов

Фармакологические эффекты	ИАПФ	Блокаторы AT,-рецепторов
Снижение АД	+	+
Регресс гипертрофии левого желудочка	+	+
Нефропротективное действие	4-	+
Ангиопротективное действие	+	+
Подавление активности АПФ	+	0
Секреция ренина	Т	0
Содержание в крови:
ангиотензина I	т	т
ангиотензина II	1	т
альдостерона	1	i
норадреналина	i	1
адреналина	1	i
брадикинина	т	о
простагландина Е2 и простациклина	т	о
ионов К^	т	о
Частота побочных эффектов, %	26	15
В том числе:
Кожные реакции	4-5	2-3
Сухой кашель	9-26	3
Слабость	7	4
Головокружение	6	4

Примечание: + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта; Т - повышение; i снижение.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 11 являются средствами вы­бора при артериальной гипертензии и хронической сердечной недо­статочности у пациентов, которые плохо переносят ИАПФ (страдают от кашля, кожных реакций, лейкопении). Они показаны в случаях по­чечной недостаточности на фоне лечения ИАПФ, так как оказывают сбалансированное влияние на гемодинамику почек. При сердечной недостаточности у больных с нормальным или сниженным АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше ИАПФ вызывают артериаль­ную гипотензию. Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в таблице 47.4.

Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов анги­отензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН. Он блокирует АТ₁-рецепторы в 3000 раз сильнее, чем АТ₂-рецепторы. Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и пече­ни он преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХР-3174, по­этому фармакологическая активность при приеме внутрь сопоставима с эффек­том. возникающим после внутривенного введения. Гипотензивное действие ЕХР-3174 в 2Q раз сильнее, чем у лозартана.