Лекция 3, 4. Наследственные нарушения умственного и физического развития
Роль генетических факторов в возникновении расстройств речи
Возникновение большинства расстройств речи гипотетически связано с влиянием наследственных факторов. На этот факт указывают семейный характер этих патологических состояний и конкордантность по ним у монозиготных близнецов. В некоторых случаях известна генетическая природа речевых нарушений.
Алалия – отсутствие или недоразвитие речи у детей при нормальном слухе и первично сохраненном интеллекте. Одна из наследственных форм этого патологического состояния – вербальная диспраксия – имеет аутосомно-доминантный тип наследования и обусловлена мутациями гена FOXP2 (HSA7q31), который кодирует транскрипционный фактор семейства Forkhead.
Ринолалия (гнусавость) – изменение тембра голоса и искаженное произношение звуков, вызванное нарушением резонаторной функции носовой полости. Одна из причин этого дефекта звукопроизношения – врожденное расщепление нёба – симптом, который присутствует при некоторых хромосомных аберрациях. В некоторых популяциях сочетания мутантных аллелей (гаплотипы) гена GAD1 (HSA2q31), который кодирует глутаматкарбоксилазу 1, приводят к расщеплению нёба.
Наследственные формы интеллектуальных нарушений
Умственная отсталость (интеллектуальная недостаточность), выражающаяся в стойком нарушении познавательной деятельности, характерна для многих хромосомных и генных болезней как симптом.
Наиболее типичные хромосомные аномалии, при которых наблюдается умственная отсталость – синдром Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера и сидром Мартина-Белл.
Умственная отсталость характерна для фенилкетонурии, некоторых мукополисахаридозов и болезни Нимана-Пика.
Гомоцистинурия – накопление метионина и гомоцистина по причине недостаточности фермента печени цистатионинсинтетазы, которое приводит к поражению костной ткани и ЦНС. У больных детей отмечается задержка роста, умственная отсталость, судороги, остеопороз, эктопия хрусталика, склонность к тромбозам. Общий вид больных напоминает синдром Марфана, главной отличительной особенностью является умственная отсталость. Заболевание прогрессирует быстро, больные обычно умирают в молодом возрасте. Тип наследования этого заболевания – аутосомно-рецессивный. Генетическая природа гомоцистинурии – различные мутации гена CDS (HSA21q22.3), который кодирует цистатионинсинтетазу.
Истинная микроцефалия – аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся в меньшем объеме головного мозга и меньшем размере мозгового черепа, чем у здорового индивидуума. При истинной микроцефалии в отличие от синдромов, при которых она присутствует в качестве симптома, отсутствуют пороки скелета и неврологические нарушения (кроме умственной отсталости). Причиной заболевания являются мутации гена ASPM (HSA1q31), кодирующего белок аномального веретена деления, который участвует в пролиферации эмбриональных фибробластов. Интересно, что впервые этот ген был описан у плодовой мушки Drosophilamelanogaster, причем функция его та же, что и у человека. Это пример использования эволюционного консерватизма в медицинской генетике.
Обтурационная гидроцефалия (гидроцефалия, вызванная наследственным стенозом Сильвиева водопровода) – X-сцепленное рецессивное заболевание с прогредиентной неврологической симптоматикой, вызванное нарушением оттока цереброспинальной жидкости из первых трех мозговых желудочков. Молекулярно-генетическая основа заболевания – мутация в экзоне 22 гена L1CAM (HSAXq28), который кодирует один из белковых доменов молекулы клеточной адгезии L1.
Синдром Сотоса (мозговой гигантизм) – аутосомно-доминантный гигантизм, не связанный с гормоном роста. До 4–5 лет ребенок с таким синдромом растет почти вдвое быстрее, чем обычный. Характерны задержка развития и непрогрессирующая умственная отсталость. У больных большие кисти и стопы с утолщенным слоем подкожной жировой ткани.
Голова большая, нижняя челюсть выступает вперед, глаза широко расставлены. Причиной заболевания могут быть микроделеции в районе HSA5q35 либо мутации расположенного в том же хромосомном районе гена NSD1, который кодирует ассоциированный с андрогеновым рецептором корегулятор 267.
Синдром Смита-Магениса характеризуется умственной отсталостью, гиперактивностью поведения, резко повышенной сонливостью, черепно-лицевыми аномалиями, наличием широких коротких рук, склонностью к нанесению повреждений самому себе. Синдром обусловлен микроделецией величиной 3,7 млн п.н. в районе HSA17p11.2 или мутациями локализованного в том же районе индуцируемого ретиноидной кислотой гена 1 – RAI1.
Синдром Вильсона (синдром «лица эльфа») – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное делециями величиной 1,5–2,5 млн п.н. в районе HSA7q11.23. Больные имеют особое строение лица, называемое «лицом эльфа», поскольку оно напоминает этих мифологических персонажей в их классическом понимании. Для этого синдрома характерны широкий лоб, разлёт бровей по средней линии, опущенные вниз полные щёки, большой рот с полными губами (особенно нижней), плоская переносица, нос с плоским тупым концом, маленький, слегка заострённый подбородок. Окраска глаз обычно яркоголубая, со звёздчатой картиной радужки и склерами синеватого цвета. Для этого синдрома характерен дефицит наглядно-образного мышления и слабые вербальные способности.
Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) – аутосомно-доминантное полисистемное заболевание, при котором во множестве органов и тканей образуются доброкачественные опухоли. Повреждения головного мозга, которые происходят обычно на границе серого и белого вещества, могут вызвать эпилепсию, снижение интеллекта. Характерные новообразования кожи лица и глазного дна могут быть использованы при начальной диагностике (рис. 114). Мутации в генах TSC1 (HSA9q34) и TSC2 (HSA16q13.3), которые кодируют соответственно гамартин и туберин, являются причиной этого заболевания.
Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана обусловлены микроделецией в районе HSA15q11-q13. Если аберрантная хромосома приходит от отца, развивается синдром Прадера-Вилли (ожирение, склонность к перееданию, гипотонус, нарушение координации движений, маленькие кисти и стопы, низкий рост, повышенная сонливость, косоглазие; пониженная плотность костей, гипогонадизм, речевая задержка, задержка психическо-го развития, отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики), если от матери – синдром Ангельмана (размер головы меньше среднего, нередко с уплощением затылка, задержка в развитии навыков общей моторики, задержка речевого развития, дефицит внимания и гиперактивность, сложности с обучением, часто эпилепсия, необычные движения – мелкий тремор, хаотические движения конечностей, частый смех без повода, ходьба на негнущихся ногах). Различия в метилировании цитозина в мужском и женском организмах приводят к различному проявлению одной и той же мутации в зависимости от того, кто из родителей передал аномальную хромосому ребенку. Такое явление называется геномный импринтинг.
Синдром Корнелии де Ланге – аутосомно-доминантное заболевание, при котором больные отстают в росте и массе тела, имеют своеобразное строение лица (густые сросшиеся брови, длинные густые ресницы, короткий нос с развернутыми ноздрями и сдавленным переносьем) и мозгового отдела черепа (микроцефалия, брахицефалия). Для больных характерны небольшие кисти, синдактилия стоп, гипертрихоз туловища и конечностей, мраморная кожа, мышечная гипотония. Пациенты часто страдают заболеваниями верхних дыхательных путей, почти у всех наблюдается умственная отсталость. Причина заболевания – мутации в гене BIPBL (HSA 5p13.1), который кодирует делангин.
Синдром Рубинштейна-Тейби (амстердамская карликовость) – аутосомно-рецессивное заболевание, при котором длина и масса тела больных значительно отстают от нормы, череп уменьшен, брахицефальной структуры, наблюдаются аномалии строения верхних конечностей: кисти небольших размеров, короткий второй палец и проксимально расположенный первый палец, искривленный пятый. Нередко отмечается синдактилия стоп. На коже у больных, кроме гипертрихоза, резко выраженного в области спины и поясницы, нередко отмечается общая мраморность, характерны краснота кончика носа, цианоз носогубной области. Умственная отсталость определяется практически у всех больных с данным синдромом. Иногда наблюдается стремление к аутоагрессии и склонность к стереотипным движениям. Для этого синдрома характерна генетическая гетерогенность – причиной могут быть мутации в гене CREBP (HSA16p13.3) и в гене EP300 (HSA22q13), которые кодируют CREB-связывающий белок и гистон-ацетилтрансферазу, соответственно.