Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Киселёва Н.М. Детские инфекционные болезни.pdf
Скачиваний:
1064
Добавлен:
10.02.2016
Размер:
4.83 Mб
Скачать

организмом ферментов, способных инактивировать антибиоти­ ки (р-лактамазы,аминогликозидмодифицируюгций фермент).

Изменение мишени связывания. Вследствие мутации может про­ исходить изменение гена, кодирующего мишень (устойчивость к фторхинолонам). Может возникнуть модификация самой мишени (например устойчивость к макролидам и тетрациклинам) или за­ мена одной мишени на другую (устойчивость к метициллину). Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может переда­ ваться потомству и закрепляться путем естественного отбора.

Побочные эффекты. Большинство антибиотиков обладают об­ щими побочными эффектами: раздражение в месте введения; ал­ лергические реакции; дисбиоз. Риск возникновения побочных эффектов не должен препятствовать назначению даже высокоток­ сичного антибиотика в тех случаях, когда польза от лечения заве­ домо превышает вред. Если же эта польза сомнительна или забо­ левание можно быстро, безопасно и эффективно излечить другим антимикробным средством, в том числе другим антибиотиком, необходимо воздерживаться от назначения высокотоксичного пре­ парата.

5.1.2.Классические антибиотики

Внастоящее время описано более 2 ООО антибиотиков и полу­ чено множество производных природных соединений. Однако ан­ тибиотиков, пригодных для медицинского применения, существует лишь несколько десятков.

Классификация антибиотиков в основном базируется на меха­ низме действия лекарственных средств. По этому принципу все антибиотики делятся на бактерицидные и бактериостатические препараты.

Бактерицидные антибиотики делятся на две группы: нару­ шающие синтез микробной стенки (пенициллины, цефалоспори­ ны, карбопенемы, монобактамы, гликопептиды) и нарушающие целостность цитоплазматической мембраны (полимиксины).

Бактериостатические антибиотики нарушают синтез нук­ леиновых кислот и белков. К ним относятся линкозамиды, амфениколы, тетрациклины, ансамицины и группа фузидиевой кис­ лоты.

Вместе с тем приведенная классификация далека от совершен­ ства. В ней не представлены аминогликозиды и макролиды, по­ скольку они составляют исключение. Эти препараты нарушают синтез белка и, следовательно, должны относиться к группе бактериостатических препаратов. Однако ингибирование аминогликозидами синтеза белка нарушает целостность цитоплазматиче­ ской мембраны микробной клетки, в результате чего препараты

этой группы обладают не бактериостатическим, а бактерицидным действием. В силу этой же причины часть макролидов (азитроми­ цин, мидекамицин, джозамицин) в высоких дозах обладает так­ же бактерицидным действием.

Группа пенициллинов

Пенициллины были первыми природными антибактериальными препаратами, являвшимися продуктами жизнедеятельности мик­ роорганизмов.

В структуре этой группы лежит четырехчленное (3-лактамноекольцо. До настоящего времени пенициллины относятся к числу наиболее часто применяемых средств.

Классификация. Пенициллины делятся на природные и полу­ синтетические.

К природным пенициллинам относятся бензилпенициллина натриевая и калиевая соль, феноксиметилпенициллин, бензатин бензилпенициллин (бициллин-1),бициллин-5(состоит из одной части бензилпенициллина новокаиновой соли и четырех частей бензатина бензилпенициллина).

Полусинтетические пенициллины представлены пятью группами:

изоксазолилпенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин);

аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин);

ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин +

+клавулант, или аугментин; ампициллин + сульбактам; тикарциллин + клавулант; пиперациллин + тазобактам);

карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин);

уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).

Механизм действия. Пенициллины относятся к бактерицид­ ным препаратам. Механизм их действия до конца не изучен, од­ нако известно, что они инактивируют пенициллинсвязывающие белки, необходимые для синтеза клеточной стенки, что приводит к гибели бактерий.

Природные пенициллины

Спектр действия. Спектр действия природных пенициллинов достаточно узок и направлен прежде всего на грамположитель-

ную флору: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp.

К

природным пенициллинам высокочувствительны

листерии

(L.

monocytogenes), большинство коринебактерий

(включая

С. diphtheriae) и родственных микроорганизмов. К ним чувстви­ тельны ряд грамотрицательных бактерий (Neisseria spp.), боль­

89

шинство анаэробных бактерий (Clostridium spp., Pyostreptococcus spp.),они высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией этими возбудителями (3-лактамаз (частота распространения таких штаммов стафилококка в настоящее вре­ мя достигает 60 — 90 %) или наличием дополнительного пенициллинсвязывающего белка.

Фармакокинетика. Бензилпенициллин быстро разрушается в кислой среде желудка, поэтому основной метод его введения — парентеральный (внутримышечно, внутривенно, субарахноидально). При внутримышечном введении максимальная сывороточная концентрация достигается через 15 — 30 мин, но затем быстро снижается, так как период полувыведения (Ti/2) составляет всего 30 мин. При таком способе введения натриевой и калиевой соли продолжительность действия составляет 3—4ч. В связи с этим указанные соли бензилпенициллина назначают 6 — 8 раз в сутки. У детей первой недели жизни (в силу незрелости почек) Ti/2 бензилпенициллина равен 3,2 — 3,4 ч, с конца2-йнедели до конца4-йнедели — 1,4 ч. Таким образом, в течение1-йнедели жизни препарат можно вводить 2 раза в сутки, а с начала2-йнедели до конца1-гомесяца — 3 — 4 раза в сутки.

Бициллины растворяются в воде незначительно, их вводят в

виде водных суспензий только внутримышечно. Продолжитель­ ность действия бициллина-1составляет 1 — 2 недели, бицилли­ н а - 5 — 2 8 — 3 0 сут. Препараты не создают в плазме крови концен­ траций, необходимых для подавления острых инфекционных про­ цессов. У новорожденных детей препараты бензатина бензилпе­ нициллина не используются.

Феноксиметилпенициллин стабильнее бензилпенициллина в кислой среде и поэтому лучше всасывается в ЖКТ, в связи с чем назначается per os. Продолжительность действия препарата при таком назначении 3—4ч.

Природные пенициллины распределяются по всему организ­ му, но их концентрация в разных тканях и жидкостях неодинако­ ва. Объем распределения составляет 0,35 л/кг. С альбумином плаз­ мы связывается 60 % препарата. Высокие концентрации обнару­ живаются в печени, желчи, почках, сперме, синовиальной жид­ кости, лимфе, кишечнике. Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) бензилпенициллин в норме проникает плохо, однако при острых менингитах проницаемость ГЭБ увеличивается и концент­ рация антибиотика в ликворе возрастает до 5 % сывороточной кон­ центрации. Этого количества вполне достаточно для подавления жизнедеятельности чувствительных микроорганизмов.

Из организма препараты выводятся быстро, преимущественно почками (60 — 90 %), частично с желчью и другими путями.

90

Полусинтетические пенициллины

И з о к с а з о л и л п е н и ц и л л и н ы

Изоксазолилпенициллины — это пенициллиназостабильные антистафилококковые пенициллины. В России основным антибио­ тиком этой группы является оксациллин.

Спектр действия. По антимикробному спектру оксациллин бли­ зок к природным пенициллинам, однако по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов им уступает. Принци­ пиальным отличием оксациллина от других пенициллинов явля­ ется устойчивость к гидролизу, осуществляемому многими(3-лак-тамазами. Основное клиническое значение имеет устойчивость ок­ сациллина к стафилококковым(3-лактамазам.Активность препа­ рата в отношении других микроорганизмов не имеет практичес­ кого значения. Оксациллин не действует на стафилококки, резис­ тентность которых связана не с(3-лактамазами,а с наличием пенициллинсвязывающих белков, — Метициллинрезистентные штам­ мы золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) (MRSA).

Фармакокинетика. Препараты этой группы стабильны в кис­ лой среде и устойчивы к действию пенициллиназы, в связи с чем назначаются как парентерально, так и per os. Они быстро, но не полностью (30 — 8 0 % ) всасываются в ЖКТ. Период полувыведе­ ния составляет 30 — 60 мин. Препараты на 90—95% связываются с альбумином плазмы. Следует иметь в виду, что ни один из полу­ синтетических пенициллинов не выводится из организма при ге­ модиализе. Препараты быстро выводятся почками, значительная часть выводится с желчью.

А м и н о п е н и ц и л л и н ы

Аминопенициллины подвергаются разрушению пенициллиназой. Спектр действия. По сравнению с природными пенициллина­ ми спектр действия препаратов этой группы расширен за счет дей­ ствия на некоторых представителей семействаEnterobacteriaceae

Е. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis spp., для кото­ рых характерен низкий уровень (3-лактамаз. Аминопенициллины обладают преимуществом перед природными пенициллинами в отношении Haemophilus spp.и Н. pylori.

Фармакокинетика. Ампициллин не разрушается в кислой среде

ихорошо всасывается при приеме внутрь, но его можно вводить

ивнутримышечно. Около 20 % препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет около 80 мин. Препа­ рат не выводится при перитонеальном диализе, но при гемодиа­ лизе за 7 ч удаляется около 40 % ампициллина. Препарат выводит­ ся почками в неизмененном виде и через кишечник.

91

Амоксициллин стабилен в кислой среде и предназначен для при­ ема внутрь. Его главным отличием от ампициллина является более быстрое и полное всасывание из ЖКТ. Остальные фармакокинети­ ческие характеристики близки к ампициллину. Антимикробные спектры амоксициллина и ампициллина почти совпадают, но ам­ пициллин в силу более низкого всасывания из ЖКТ эффективнее при лечении бактериальных острых кишечных инфекций.

И н г и б и т о р з а щ и щ е н н ы е а м и н о п е н и ц и л л и н ы

Спектр действия. Антимикробный спектр действия ингибиторзащищенных аминопенициллинов расширен за счет грамотрицательных бактерий (таких какKlebsiella spp., P. vulgaris) и анаэ­ робов группыВ. fragilis. Кроме этого, эти препараты активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обу­ словленной продукциейр-лактамаз:стафилококков, гонококков,

Haemophilus spp., Е. coli.

Фармакокинетика. Фармакокинетика такая же, как у всех ами­ нопенициллинов .

К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы

Спектр действия. Карбоксипенициллины активны в отношении некоторых штаммовPseudomonas aeruginosa, Proteus spp., устойчи­ вых к аминопенициллинам. НаStaphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp. иListeria monocytogenes карбоксипеницил­ лины не действуют. Более широким спектром антимикробного дей­ ствия за счетKlebsiella spp., P. vulgaris, С. diversus иВ. fragilis

обладает ингибиторзащигценное производное тикарциллина — тикарциллин + клаеуланат. Первым из препаратов этого ряда былкарбенициллин (препарат чувствителен к пенициллиназе).

Фармакокинетика. При внутримышечном введении максималь­ ная концентрация карбенициллина в плазме достигается через 1 ч. Биотрансформация в печени незначительна( 2 % ) . Период полу­ выведения составляет1,0—1,5ч. Карбенициллин экскретируется в основном почками в неизмененном виде (60 — 9 0 % ) , кислото­ устойчив. Препарат обладает некоторыми особыми побочными эф­ фектами, не характерными для других пенициллинов.

Тикарциллин по свойствам сходен с карбенициллином, но в 2— 4 раза активнее его в отношении Pseudomonas aeruginosa.

У р е и д о п е н и ц и л л и н ы

Спектр действия. Уреидопенициллины активнее карбоксипе-

нициллинов в отношении Pseudomonas spp., Klebsiella spp.,

92

семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих микроор­ ганизмов(В. ceracia, S. maltophilia). По действию на грампо­ ложительные бактерии они приближаются к аминопенициллинам и природным пенициллинам. Однако самостоятельное кли­ ническое значение уреидопенициллинов достаточно ограниче­ но, что объясняется их лабильностью к действию большинствар-лактамаз.

Этот недостаток компенсирован у ингибиторзащищенного препарата пиперациллин + тазобактам, который обладает са­ мым широким среди пенициллинов спектром антимикробного действия.

Фармакокинетика. Пиперациллин при приеме внутрь не всасы­ вается, легко проникает через гистогематические барьеры, в том числе ГЭБ в условиях воспаления, во все ткани и жидкости (кос­ ти, предстательную железу, сердце, желчь). Максимальная кон­ центрация при внутримышечном введении достигается через 30 мин. Период полувыведения составляет 35 — 70 мин. В неизмененном виде 60 — 80 % пиперациллина экскретируется почками в течение 24 ч. При умеренной почечной недостаточности Ti/2 увеличивает­ ся в 2 раза, при тяжелой — в 5 — 6 раз. Препараты данной группы в значительной мере выводятся с желчью, в связи с чем при внутри­ венном введении удается достичь в ней высокой концентрации.

Побочные эффекты и особенности применения препаратов группы пенициллинов

Побочные эффекты. При приеме препаратов группы пеницил­ лина токсические реакции наблюдаются крайне редко. Побочные эффекты в основном проявляются общими побочными эффекта­ ми, характерными для антибиотиков. Достаточно часто (до 10 %) возникают аллергические реакции, включая анафилактический шок.

Особыми побочными эффектами обладает карбенициллин. По­ скольку он является динатриевой солью, то при его применении может возникнуть избыток натрия, а это в свою очередь способно вызвать задержку воды и развитие сердечной недостаточности. Кроме того, анионы карбенициллина выводятся в комплексе с ионами калия, что может осложниться гипокалиемией. Препарат также способен вызвать нарушение агрегации тромбоцитов и кро­ вотечение.

При приеме карбенициллинов и очень больших доз бензилпе­ нициллина могут возникнуть судороги. Оксациллин у ряда детей вызывает транзиторную гематурию.

Особенности применения. Может возникнуть перекрестная аллер­ гия с препаратами из группы цефалоспоринов и другимир-лактам-ными антибиотиками.

93

Калькулятор

Сервис бесплатной оценки стоимости работы

  1. Заполните заявку. Специалисты рассчитают стоимость вашей работы
  2. Расчет стоимости придет на почту и по СМС

Нажимая на кнопку, вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности и на обработку персональных данных.

Номер вашей заявки

Прямо сейчас на почту придет автоматическое письмо-подтверждение с информацией о заявке.

Оформить еще одну заявку