Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Киселёва Н.М. Детские инфекционные болезни.pdf
Скачиваний:
1087
Добавлен:
10.02.2016
Размер:
4.83 Mб
Скачать

Группа гликопептидов

Одним из представителей группы гликопептидов является ванкомицин. Он содержит сложный Трициклический гликопептид.

Механизм действия. Препарат действует на синтез клеточной стенки и оказывает, как правило, бактерицидное действие, одна­ ко в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков действует бактериостатически.

Спектр действия. Ванкомицин действует в основном на грам­ положительные бактерии, в том числе на стафилококки, включая Метициллинрезистентные штаммы.

Фармакокинетика. Ванкомицин не всасывается при приеме внутрь, его следует вводить преимущественно внутривенно ка­ пельно. Период полувыведения составляет около 6 ч. Препарат хо­ рошо проникает в биологические жидкости, в том числе в спин­ номозговую, желчь, синовиальную и асцитическую, в плевраль­ ный и перикардиальный выпот. Около 90 % ванкомицина выво­ дится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточ­ ности препарат кумулируется.

Побочные эффекты. Помимо обычных для всех антибиотиков побочных эффектов препарат обладает нефро- и ототоксичностью. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном на­ значении ванкомицина с аминогликозидами и другими нефро- и ототоксичными препаратами.

Особенности применения. При псевдомембранозном колите препарат назначают внутрь в виде раствора или капсул. Он дей­ ствует местно, не всасывается и в значительном количестве выво­ дится с калом.

Группа полимиксинов

Полимиксины были получены в конце 1940-х гг. Из-за высокой нефротоксичности в настоящее время такие препараты назначают редко, при этом чаще используют полимиксин В и полимиксин М.

Механизм действия. Полимиксины связываются с фосфолипидным слоем мембран бактерий и повышают их проницаемость. Эти изменения происходят сразу после контакта клетки с препа­ ратом. Группа полимиксинов обладает бактерицидным действием.

Спектр действия. Препараты активны в отношении грамотрицательных бактерий: Е. coli, Н. influenzae, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера, синегнойной палочки.

Фармакокинетика. Полимиксин В чаще используется местно. Парентеральное введение не рекомендуется, хотя формы для та­ кого способа введения существуют. При введении внутрь не вса­ сывается. При парентеральном введении препарат не создает вы­

98

соких концентраций в крови, плохо проникает в биологические жидкости, не проходит через ГЭБ, но способен в небольших ко­ личествах проникать через плаценту и в грудное молоко. Полимиксин В не метаболизируется, экскретируется почками в неиз­ мененном виде. Период полувыведения составляет 3 —4 ч, при почечной недостаточности возрастает до 2 — 3 сут. Полимиксин М при приеме внутрь не всасывается и полностью выводится из ЖКТ.

Побочные эффекты. При парентеральном введении полимик­ син В обладает выраженной нефротоксичностью вплоть до разви­ тия острого тубулярного некроза. Препарат может вызвать нервномышечную блокаду с угрозой развития паралича дыхательных мышц, периферические полинейропатии, нарушение слуха, пси­ хические расстройства и нарушение сознания.

Особенности применения. При местном применении (в том числе при приеме внутрь) препараты не оказывают системных побоч­ ных эффектов. Аллергические реакции при местном введении воз­ никают редко.

Группа аминогликозидов

Аминогликозиды относятся к числу первых антибиотиков, ис­ пользуемых при лечении больных. Первым антибиотиком этого класса был стрептомицин.

Классификация. Аминогликозиды, как и цефалоспорины, клас­ сифицируются по поколениям:

I — стрептомицин, неомицин, канамицин;

II — Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин;

III — амикацин.

Механизм действия. Аминогликозиды — это бактерицидные антибиотки, подавляющие синтез белка на рибосомах бактери­ альных клеток. В результате искажается считывание генетической информации, происходит синтез патологических белков и гибель бактериальных клеток в результате нарушения функции и целост­ ности их цитоплазматической мембраны.

Спектр действия. Аминогликозиды обладают достаточно широ­ ким спектром антимикробного действия. Канамицин, гентами­ цину тобрамицин, нетилмицин и амикацин активны в отноше­ нии аэробных грамотрицательных палочек.

Спектр действия канамицина, как и стрептомицина, несколь­ ко уже, чем у других препаратов этой группы.

Аминогликозиды недостаточно активны в отношении большин­ ства грамположительные бактерий. Часто MRSA-флора устойчива к аминогликозидам. Многие грамотрицательные палочки инактивиру­ ют гентамицин и тобрамицин. В последние 20 — 30 лет число внут­ рибольничных штаммов бактерий, устойчивых к аминогликози-

99

дам, неуклонно растет, но они сохраняют чувствительность к амикацину и иногда к нетилмицину.

Фармакокинетика. Аминогликозиды плохо всасываются в ЖКТ. При приеме внутрь и ректально в системный кровоток поступает только 1 % введенной дозы. В кишечнике препараты не разруша­ ются и выводятся с калом в неизмененном виде. Однако при по­ чечной недостаточности длительный энтеральный курс может привести к накоплению препарата до токсических концентраций. При длительном местном лечении на фоне почечной недостаточ­ ности аминогликозиды также могут накапливаться до токсиче­ ских концентраций.

Препараты быстро всасываются при внутримышечном введе­ нии. Максимальная сывороточная концентрация достигается че­ рез 30 — 90 мин после инъекции. Такая же концентрация наблюда­ ется через 30 мин после получасовой внутривенной инфузии. Ами­ ногликозиды не проникают в большинство тканей и клеток и че­ рез ГЭБ. Все препараты (за исключением стрептомицина) почти не связываются с альбуминами плазмы. Препараты накапливают­ ся в высоких концентрациях в корковом веществе почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха, чем и объясняется их нефро- и ототоксичность.

При лечении менингитов аминогликозиды можно вводить интратекально и в желудочки головного мозга. При необходимости со­ здания высоких концентраций в тканях глаза препараты вводят субконъюнктивально, ретробульбарно и в стекловидное тело. Режим дозирования аминогликозидов может быть как традиционным (2 —

3раза в сутки), так и модифицированным (однократное введение всей суточной дозы). Наблюдение за взрослыми пациентами показа­ ло, что введение препарата один раз в сутки так же эффективно, как и традиционное, и при этом реже возникает нефротоксичность.

Поскольку аминогликозиды обладают выраженными побочны­ ми эффектами, а их фармакокинетика нестабильна и зависит от целого ряда причин, необходим терапевтический лекарственный мониторинг. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми ин­ фекциями и при наличии других факторов риска, усугубляющих токсическое действие.

Оценить кумуляцию препаратов можно несколькими спосо­ бами. При традиционном введении определяют максимальную сывороточную концентрацию перед введением очередной дозы и через 30 мин после введения. Это позволяет определить, до­ стигает ли антибиотик терапевтического уровня (для амикацина и стрептомицина 15 — 30 мкг/мл, для препаратов II поколения —

4— 1 0 мкг/мл). По минимальной терапевтической концентрации судят о накоплении препарата и риске токсического действия (для амикацина и стрептомицина 5 — 10 мкг/мл, для препаратов II по­ коления — 1 — 2 мкг/мл).

100

Следить за сывороточной концентрацией следует и при одно­ кратном введении аминогликозидов. Самым простым способом является определение сывороточной концентрации через 24 ч после введения. Дозу корректируют таким образом, чтобы эта концент­ рация была ниже порога токсического действия (для гентамицина и тобрамицина 1 — 2 мкг/мл). Однако эта методика имеет ряд не­ достатков.

Наиболее точным способом метода оценки накопления препа­ ратов в организме является двукратное определение сывороточ­ ной концентрации с интервалом в несколько часов и расчетом клиренса антибиотика. Дозу в таком случае рассчитывают так, чтобы сывороточная концентрация находилась в заданных преде­ лах. За сывороточной концентрацией аминогликозидов следует следить на протяжении всего курса лечения, особенно при нали­ чии измененной функции почек.

Элиминация препаратов этого ряда происходит в основном путем клубочковой фильтрации. Большая часть выводится в неиз­ мененном виде в течение суток, в основном в первые 12 ч. У всех препаратов Тi/2 примерно равно 2 — 3 ч. После введения одной дозы 80 —90 % препарата выводится через почки, а остальная накапли­ вается в тканях, откуда выводится гораздо медленнее (Ti/2 30 — 700 ч). Через 1 — 2 сут скорость элиминации препарата сравнива­ ется со скоростью почечного клиренса. Из-за медленного выведе­ ния из тканей аминогликозиды обнаруживаются в моче в течение 10 — 20 сут после прекращения приема препарата.

Побочные эффекты. Все аминогликозиды обладают нефро-, ото- и нейротоксичностью. Ототоксичность проявляется как вестибу­ лярными, так и слуховыми расстройствами, часто необратимыми. Выраженность этих изменений возрастает при увеличении про­ должительности курса лечения.

Нефротоксичность обнаруживается у 8 —26 % больных, получав­ ших лечение аминогликозидами. Проявления нефротоксичности, однако, бывают легкими и обратимыми. Они обусловлены накопле­ нием аминогликозидов в клетках проксимальных канальцев и зави­ сят от длительности лечения, минимальной сывороточной концен­ трации препарата, возраста пациента. Факторами риска являются нарушение функции печени и септический шок. Наиболее опасное последствие нефротоксичности — замедление выведения аминогли­ козидов, которое в свою очередь усиливает ототоксичность.

Нейротоксичность является достаточно редким побочным эф­ фектом препаратов этой группы. Она проявляется блокадой нейромышечного проведения, что может привести к параличам и апноэ. Другое проявление нейротоксичности (чаще для стрепто­ мицина) — поражение зрительного нерва и развитие нейропа­ тии. Самыми токсичными препаратами являются аминогликози­ ды I поколения (особенно неомицин).

101