Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Киселёва Н.М. Детские инфекционные болезни.pdf
Скачиваний:
1058
Добавлен:
10.02.2016
Размер:
4.83 Mб
Скачать

5.1.4. Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Сульфаниламиды были первыми системными препаратами, используемыми при лечении бактериальных инфекций. С помо­ щью этих лекарственных средств удалось значительно снизить смертность при многих инфекционных заболеваниях. Однако с появлением антибиотиков значение сульфаниламидов резко сни­ зилось, поскольку по активности они значительно уступают ан­ тибиотикам, а их токсичность значительно выше. Тем не менее с появлением в середине 1970-хгг. комбинированного препарата котримоксазол а область применения сульфаниламидов вновь рас­ ширилась.

Сульфаниламиды

Механизм действия. Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием. Препараты являются производнымипара-ами-нобензолсульфамида, аналогаяя/ш-аминобензойнойкислоты (ПАБК). Они конкурентно ингибируют фермент дигидроптероатсинтетазу, нарушая в бактериальной клетке синтез дигидрофолиевой кислоты. К сульфаниламидам чувствительны только микроор­ ганизмы, которые самостоятельно синтезируют фолиевую кислоту. Клетки млекопитающих нечувствительны к сульфаниламидам, так как они не синтезируют фолиевую кислоту, а получают ее извне.

Спектр действия. Сульфаниламиды являются препаратами ши­ рокого спектра действия. Изначально они были активны в отно­ шенииStreptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemo­ philus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia spp., Actinomyces spp., Calymmatobacterium granulomatis иChlamydia trachomatis.

К сульфаниламидам были чувствительны менингококки, Escherichia coli, сальмонеллы, токсоплазмы, малярийные плаз­ модии. Однако в настоящее время многие штаммы микроорга­ низмов приобрели устойчивость к этим препаратам, поэтому в настоящее время используют другие противомикробные средства.

Фармакокинетика. Большинство сульфаниламидных препара­ тов за исключением средств местного действия (например,сулъфацил натрия) хорошо всасываются в ЖКТ. Их биодоступность составляет от 70 до 100 %. Максимальная сывороточная концент­ рация достигается в течение 2—6ч. Препараты всасываются пре­ имущественно в тонкой кишке и отчасти в желудке. Все препара­ ты в той или иной степени связываются с альбуминами плазмы. Они проникают практически во все ткани и жидкости. Некоторые сульфаниламиды обладают способностью проникать через ГЭБ, однако в настоящее время при менингитах эти препараты не при­ меняются в связи с устойчивостью штамммов возбудителей.

111

Препараты легко проникают через плаценту и накапливаются

втканях плода, на который они могут оказывать как терапевти­ ческое, так и токсическое действие. Сульфаниламиды способны проникать в грудное молоко. Метаболизируются препараты в пе­ чени с образованием неактивных, но токсичных метаболитов. Суль­ фаниламиды выводятся почками как в неизмененном виде, так и

вформе неактивного метаболита. У больных с нарушенной функ­ цией почек сульфаниламиды могут накапливаться в организме.

Побочные эффекты. Препараты вызывают аллергические реак­ ции, фотосенсибилизацию, нарушения ЖКТ, включая развитие псевдомембранозного колита. Они способны вызвать нарушение кроветворения (агранулоцитоз, гипопластическая анемия, Тром­ боцитопения, лейкопения). Предполагают, что причиной этих эффектов является прямое токсическое действие сульфанилами­ дов на костный мозг. У лиц с дефицитомглюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы возникает острая гемолитическая анемия.

При кислой реакции мочи сульфаниламиды могут кристаллизи­ роваться. В целях снижения кристаллурии необходимо поддержи­ вать диурез на достаточном уровне (у взрослых — не менее 1 200 мл

всутки). При недостаточном диурезе или закислении мочи при­

нимают меры по ее ощелачиванию (растворимость сульфанила­ мидов резко увеличивается даже при незначительном увеличении pH мочи).

Особенности применения. Новорожденным и детям первых 2 — 3 мес жизни препараты сульфаниламидного ряда противопоказа­ ны. Это связано с тем, что они,во-первых,конкурентно вытес­ няют билирубин из связи с альбумином, способствуя повыше­ нию уровня неконъюгированного билирубина, аво-вторых,у де­ тей данного возраста имеет место физиологический дефицит глю-козо-6-фосфатдегидрогеназыи прием сульфаниламидных препа­ ратов в таких случаях может вызвать развитие внутрисосудистого гемолиза. Единственным показанием для назначения сульфанил­ амидных препаратов у детей указанной возрастной группы явля­ ется врожденный токсоплазмоз, при котором польза их назначе­ ния превышает риск, т.е. сульфаниламиды применяются по жиз­ ненным показаниям.Из-заопасности развития нежелательных эф­ фектов от сульфаниламидных препаратов у плода и детей первых 2 — 3 мес жизни препараты противопоказаны женщинам на по­ здних сроках беременности и кормящим матерям.

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол является комбинированным антимикробным препаратом, состоящим их пяти частейсулъфаметоксазола и од­ ной частитриметоприма.

112

Механизм действия. В отличие от сульфаниламидов механизм действияко-тримоксазола бактерицидный. Компоненты препара­ та действуют синергично, подавляя два последовательных этапа синтеза тетрагидрофолиевой кислоты.Ко-тримоксазол,вызывая гибель микроорганизмов, не оказывает повреждающего действия на организм человека. Это объясняется тем, что,во-первых,клет­ ки млекопитающих не синтезируют фолиевую кислоту, а получа­ ют ее извне, в связи с чем сульфаниламидный компонент котримоксазола на них не действует, аво-вторых,триметоприм об­ ладает избирательным сродством к дегидрофолатредуктазе мик­ роорганизмов.

Чтобы ингибировать этот фермент у млекопитающих, концен­ трация триметоприма должна быть в 100 ООО раз выше по сравне­ нию с терапевтической дозой.

Спектр действия. Антибактериальные спектры обоих компо­ нентовко-тримоксазолаприблизительно одинаковы. Хотя синергитическое действие максимально проявляется при чувствитель­ ности микроорганизмов к обоим компонентам препарата, синер­ гизм возникает даже тогда, когда возбудитель устойчив к сульфаметоксазолу и чувствителен к триметоприму. Штаммы MRSA, ус­ тойчивые к триметоприму и сульфаметоксазолу по отдельности, могут быть чувствительны к их комбинации.

Фармакокинетика. Соотношение концентраций триметоприма и сульфаметоксазола в организме близко 1: 20. Триметоприм вса­ сывается быстрее, его максимальная сывороточная концентрация достигается через 2 ч, а максимальная сывороточная концентра­ ция сульфаметоксазола — через 4 ч. Период полувыведения со­ ставляет соответственно 11 и 10 ч. Триметоприм быстро распреде­ ляется и накапливается в тканях, его объем распределения в 9 раз больше, чем у сульфаметоксазола. Оба компонента в достаточно высоких концентрациях присутствуют в спинномозговой жидко­ сти, мокроте и желчи.Ко-тримоксазолчастично метаболизирует­ ся в печени.

В течение 24 ч 60 % триметоприма и 25 — 50 % сульфаметокса­ зола экскретируется почками в неизмененном виде и в виде мета­ болитов. При почечной недостаточности экскреция обоих препа­ ратов значительно замедляется, что может привести к накопле­ нию препаратов в организме.

Побочные эффекты. В обычных дозахко-тримоксазолредко вызывает побочные эффекты. Они аналогичны побочным эффек­ там сульфаниламидных препаратов.

Особенности применения. Несмотря на то чтоко-тримоксазолсам по себе не приводит к дефициту фолиевой кислоты, на фоне уже имеющегося ее дефицита препарат может оказать нежелатель­ ное действие на клетки макроорганизма (мегалобластоз, лейко­ пения, Тромбоцитопения).

113

Калькулятор

Сервис бесплатной оценки стоимости работы

  1. Заполните заявку. Специалисты рассчитают стоимость вашей работы
  2. Расчет стоимости придет на почту и по СМС

Нажимая на кнопку, вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности и на обработку персональных данных.

Номер вашей заявки

Прямо сейчас на почту придет автоматическое письмо-подтверждение с информацией о заявке.

Оформить еще одну заявку