Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Киселёва Н.М. Детские инфекционные болезни.pdf
Скачиваний:
1139
Добавлен:
10.02.2016
Размер:
4.83 Mб
Скачать

Глава 3

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

ПРИ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ

Иммунная система — основной фактор защиты при инфекци­ онных заболеваниях. Тем не менее ряд особенностей течения ин­ фекций определяется патологическим типом реагирования иммун­ ной системы, что сопровождается развитием иммунопатологиче­ ских состояний. Известны три основные формы патологического реагирования иммунной системы: аллергия (гиперчувствитель­ ность), иммунодефицит и аутоиммунные процессы. В практике здравоохранения чаще приходится иметь дело с вторичными им­ мунодефицитами.

ЗЛ. Аллергия

Аллергия — это собирательное название группы типовых им­ мунопатологических процессов, развивающихся в сенсибилизи­ рованном организме генетически предрасположенных лиц при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию, при вторич­ ном иммунном ответе. Итогом этого чаще является развитие гиперергического воспаления, т.е. воспаления, сопровождающегося повреждением. Антигены, провоцирующие аллергию, получили название аллергенов. В соответствии с классической классифика­ цией Р.Джелла и П. Кумбса выделяют четыре типа реакций ги­ перчувствительности.

Атопия (I тип). Атопия характеризуется связыванием IgE с Fc-рецепторами тучных клеток. При контакте с аллергеном проис­ ходит перекрестное связывание IgE; оно вызывает дегрануляцию туч­ ных клеток и высвобождение медиаторов аллергических реакций.

Цитотоксическиереакции (II тип). При гиперчувствительно­ сти II типа вырабатываются антитела к антигену поверхности соб­ ственных клеток организма (клеток-мишеней) или чужеродному антигену. Связывание таких антител на поверхности клеток-ми- шеней может вызвать цитотоксический эффект СВ56+/16+-клеток или комплементопосредованный лизис клеток-мишеней. Эти клет­ ки являются разновидностью NK-клеток, осуществляющих лизис опсонизированных клеток.

Иммунокомплексныереакции (III тип). Гиперчувствительность

III типа обусловлена отложением в тканях иммунных комплексов.

54

При этом происходит активация комплемента, и в месте отложе­ ния комплексов накапливаются полиморфно-яд ерные клетки, вы­ зывая локальное повреждение тканей и воспаление.

Цитотоксические реакции (IV тип). Гиперчувствительность

IV типа связана с тем, что сенсибилизированные антигеном Т-клет­ ки при повторной встрече с тем же антигеном выделяют цито­ кины. Цитокины сами вызывают развитие воспалительной реак­ ции. Помимо этого они привлекают и активируют клетки воспа­ ления.

Термином «гиперчувствительность немедленного типа» обозна­ чают I - I I I типы аллергии, а термином «гиперчувствительность замедленного типа» — IV тип аллергии. Следует заметить, что в современной зарубежной литературе термином «аллергия» обо­ значают только аллергические реакции I типа.

Любой аллергический процесс последовательно проходит им­ мунологическую, патохимическую и патофизиологическую ста­ дии.

Иммунологическая стадия охватывает все изменения в им­ мунной системе с момента первого поступления аллергена в орга­ низм до соединения эффекторов иммунного ответа (антител, лим­ фоцитов) с повторно поступившим или персистирующим в орга­ низме аллергеном.

Патохимическая стадия сопровождается образованием и вы­ делением биологически активных медиаторов. Они делятся на пер­ вичные (специфические для отдельных типов аллергии) и вто­ ричные (общие). Первичные медиаторы включают продукты туч­ ных клеток (гистамин, фактор активации тромбоцитов, простагландины, лейкотриены) и эозинофилов (основной катионный белок, арилсульфатаза).

Вторичные медиаторы аллергии всех типов общие. Это медиа­ торы воспаления, гемостаза, кроветворения, протеолитические системы плазмы (факторы свертывания; плазминовая, кининовая, комплементарная системы), метаболиты арахидоновой кис­ лоты, нейропептиды, активные формы кислорода и др.

Пусковым моментом при гиперчувствительности II и III типов служит активация системы комплемента, компоненты которой (СЗа, С5а и др.) и являются основными медиаторами этих реакций. Пер­ вичными медиаторами гиперчувствительности IV типа являются цитокины, выделяющиеся из специфических Т-лимфоцитов.

Патофизиологическая стадия, или стадия клинических про­ явлений, характеризуется патогенным действием медиаторов на клетки, ткани и органы организма. К общим клиническим прояв­ лениям аллергии относят воспаление, отек, повышение сосудис­ той проницаемости, реактивности бронхов.

Взаимоотношения инфекции и аллергии необходимо рассмат­ ривать с нескольких точек зрения.

55

1. Аллергические реакции составляют основу защитного, протективного иммунитета при целом ряде заболеваний. Так, гипер - чувствительность I типа лежит в основе нормального иммунного ответа на гельминтов и других паразитов. Механизмы антителоза­ висимой клеточной цитотоксичности (реакции II типа) выпол­ няют защитную функцию при вирусных инфекциях, способствуя специфическому распознаванию и уничтожению клеток организ- ма-хозяина, зараженных вирусом. В ходе нормального иммунного ответа на вирусы и бактерии образуются иммунные комплексы, содержащие IgM и IgG. При физиологическом течении инфекции они элиминируются. Цитотоксическая гиперчувствительность яв­ ляется нормальным проявлением иммунитета на внутриклеточ­ ные патогены.

Классическим примером бактериальной инфекции, при кото­ рой ведущий механизм иммунной защиты связан с ГЗТ, является туберкулез. Реакцию ГЗТ при туберкулезе выявляют с помощью кожно-аллергической пробы, которую расценивают в качестве показателя наличия протективного иммунитета, а также считают методом контроля эффективности вакцинации.

2. Механизмы аллергии лежат в основе клинических проявле­ ний ряда инфекционных заболеваний. Признаки аллергии I типа иногда проявляются при дифтерии, кори, крупозной пневмонии. В настоящее время крупозная пневмония рассматривается как гиперергическая реакция на отдельные штаммы Streptococcus pneumoniae (однако аллергенная субстанция пневмококка до сих пор не идентифицирована). Кроме S. pneumoniae способностью индуцировать выработку специфических IgE обладает ряд других бактерий: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis, а также респира-

торно-синцитиальный вирус (PC-вирус) и цитомегаловирус (ЦМВ). Последние два патогена обладают слабой способностью к индукции интерферона, в связи с чем происходит Th2-поляриза­ ция иммунного ответа с повышенной выработкой IgE. С этим ме­ ханизмом можно связать развитие бронхообструктивного синдро­ ма при респираторных инфекциях данной этиологии.

Иммунные комплексы образуются при многих видах вирусных и бактериальных инфекций (гепатиты В и С, туберкулез, лепра, бруцеллез, стрептококковая и пневмококковая инфекции, маля­ рия, трипаносомоз, гельминтозы). Сочетание хронической инфек­ ции со слабым гуморальным ответом приводит к постоянному образованию иммунных комплексов и их отложению в тканях. К такого рода болезням относятся лепра, вирусные гепатиты В и С, малярия, геморрагическая лихорадка Денге, стафилококко­ вый эндокардит. При туберкулезе, лепре, стрептококковой ин­ фекции, иерсиниозе, псевдотуберкулезе, гельминтозах иммуно­ комплексная аллергия проявляет себя в виде узловатой эритемы.

56

Иммунокомплексную природу имеют также артриты и васкулиты при бактериальных инфекциях (лайм-боррелиозе, бруцеллезе, иерсиниозе, псевдотуберкулезе). Повреждение, обусловленное непротективным иммунным ответом по типу ГЗТ, наблюдается при многих инфекционных болезнях, преимущественно бактериаль­ ных (туберкулез, лепра, сифилис, бруцеллез), а также при шис­ тосомозе. При вирусных инфекциях кожная сыпь является выра­ жением цитопатогенного действия вируса, неспецифического вос­ паления и гиперчувствительности I, III и IV типов.

3. Механизмы аллергии причастны к развитию осложнений инфекционных заболеваний в виде индукции инфекционными агентами иммунопатологических заболеваний. Практически все респираторные вирусы способны провоцировать обострения брон­ хиальной астмы, аллергического ринита. Кроме вирусов к разви­ тию обострений и прогрессированию бронхиальной астмы при­ частны Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. При этом наряду с выработкой IgE в развитии заболевания может уча­ ствовать и ГЗТ (He-IgE-опосредованная гиперчувствительность).

Вместе с тем в последнее время накапливается все больше дан­ ных о возможном протективном действии инфекционных заболе­ ваний, перенесенных в грудном и раннем детском возрасте (рес­ пираторных, кишечных и др.), на развитие атопических заболева­ ний. Это может быть связано с конкурентным воздействием мик­ робных антигенов, переключающим свойственный детям потен­ циально атопический ТЬ2-ответ на Thl-ответ взрослых. Следова­ тельно, инфекции, перенесенные детьми в первые 2 года жизни, являются парадоксальным образом эффективным профилактичес­ ким средством, препятствующим развитию аллергических забо­ леваний у детей. Данная концепция названа «гигиенической», так как основанием для нее послужили проспективные наблюдения за детьми, проживавшими в разных гигиенических условиях. В ре­ зультате была выявлена низкая частота аллергических заболева­ ний в многодетных семьях и семьях с небольшим достатком.

3.2.Вторичные иммунодефициты

Входе многих острых и хронических инфекционных заболева­ ний в иммунной системе происходят вторичные изменения им­ мунологической реактивности, лежащие в основе вторичных им­ мунодефицитов .

Вторичные иммунодефициты встречаются значительно чаще, чем первичные. Вместе с тем их не всегда учитывают лечащие врачи. Это связано с тем, что несмотря на длительность сохране­ ния в макроорганизме условий для существования вторичных иммунодефицитов, они редко глобально повреждают иммунную

57

систему. Исключение составляют такие заболевания, как коклюш, корь, СПИД. Нарушение механизмов иммунной системы ограни­ чивает реакции врожденного и адаптивного иммунитета (за счет повреждения как клеточного, так и гуморального звена иммун­ ной системы).

Инфекции вызывают иммунологическую недостаточность раз­ ной глубины, характера и длительности (от нескольких недель до года и более). Имеет значение не только вид патогена, но и его вирулентность, количество, путь проникновения. Вместе с тем модуляция иммунного ответа на инфекционный агент может про­ являться в виде усиления неспецифического иммунного ответа. При этом в динамике заболевания часто эффекты усиления и по­ давления сменяют друг друга. Большое значение в развитии вто­ ричных иммунодефицитов имеют наследственная предрасположен­ ность и преморбидный фон (голодание, охлаждение, оператив­ ное вмешательство и другие факторы, приводящие к стрессу).

Вторичные иммунодефициты являются важным звеном пато­ генеза инфекций. С ними связывают развитие вторичных неспеци­ фических инфекционных осложнений, возбудителями которых часто являются условно-патогенные микроорганизмы, простей­ шие, грибы. Нередко именно они определяют клиническое тече­ ние и исход заболевания. Вторичные инфекции проявляются в виде отита, пневмонии, менингита, сепсиса.

Появление вторичных иммунодефицитов при инфекционном процессе имеет прогностическое значение для развития инфек­ ционного заболевания. Например, развитие дефекта нейтрофилов при брюшном тифе предшествует рецидиву заболевания; анало­ гичный прогноз имеет снижение количества СБ4+-лимфоцитов при инфекционном мононуклеозе Эпштейна —Барр и эпидеми­ ческом паротите. Признание вторичного иммунодефицита в каче­ стве элемента патогенеза инфекционного процесса, с которым связывают развитие неспецифических инфекционных осложнений, ведет к концепции необходимости назначения сочетанного лече­ ния инфекционных болезней этиотропными лекарственными сред­ ствами с коррекцией сопровождающих их вторичных иммуноде­ фицитов.

Развитие вторичных иммунодефицитов связывают с различными повреждениями, распространяющимися на все этапы защиты от инфекции. Инфекционные агенты способны вызывать эффекты, повреждающие механизмы защиты. К их числу относятся:

1)снижение количества нейтрофилов;

2)нарушение функций нейтрофилов и клеток системы моно­ нуклеарных фагоцитов;

3)нарушение функции естественных киллеров (NK-клеток,

CD56+/16+);

4) замедление созревания дендритных клеток;

58

5)нарушение экспрессии антигенов системы HLA I и II клас­ сов и тем самым — представления антигена и межклеточной ко­ операции;

6)длительное избегание иммунного распознавания путем укры­ вания в клетках со слабой экспрессией молекул HLA I класса;

7)инфицирование лимфоцитов;

8)ингибирование апоптоза;

9)выработка суперантигенов;

10)вмешательство в цитокиновую регуляцию — подавление продукции или ингибирование эффектов интерферонов;

11)ингибирование синтеза и действия цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ФНОос);

12)синтез аналогов ИЛ-10 или стимуляция синтеза ИЛ-10, что приводит к угнетению продукции цитокинов Thl-клетками (т.е. действие, противоположное влиянию ИФН-у).

Вирусы гриппа, парагриппа, PC-вирус, а также вирусы кори, краснухи, простого герпеса (ВПГ), ветряной оспы/опоясываюгцего лишая (вирус герпеса человека 3-го типа (ВГЧ-3)), ЦМВ, вирус гепатита В (HBY), вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-I) могут вызвать нарушение функции нейтрофильных гра­ нулоцитов. Они способны избирательно угнетать хемотаксическую активность и способность к фагоцитозу, окислительную функцию, бактерицидность и выделение различных медиаторов воспаления. Указанные нарушения носят временный характер.

Вирусы гриппа, простого герпеса, ЦМВ, ВИЧ-I, РС-вирус, микобактерии, сальмонеллы, иерсинии, трипаносомы, шисто­ сомы, лейшмании, Toxoplasma gondii обладают свойством нару­ шать отдельные функции системы мононуклеарных фагоцитов.

Вчастности, микобактерии туберкулеза и сальмонеллы вызывают нарушение слияния фагосом с лизосомами.

Аденовирусы, ВПГ, вирус Эпштейна —Барр (ВЭБ), ВИЧ-1, ЦМВ, микобактерии, хламидии, листерии, кишечные энтеробак­ терии, Toxoplasma gondii способны вызвать нарушение экспрес­ сии молекул HLA. Вирус кори и Plasmodium falciparum вызыва­ ют замедление созревания дендритных клеток. Нарушение разви­ тия и экспансии дендритных клеток и экспрессии молекул HLA приводит к изменению презентации антигена и межклеточной ко­ операции.

Другим механизмом, с помощью которого микроорганизмы способны длительно избегать иммунного распознавания, являет­ ся их укрывание в латентном состоянии в «привилегированных местах», в частности в клетках, слабо экспрессирующих антигены I класса системы HLA. К таким клеткам относятся нейроны (в них персистируют вирусы простого герпеса, ветряной оспы, ЦМВ), В-лимфоциты (в которых персистирует ВЭБ), гемопоэтические клетки (являются удобными для персистенции ЦМВ). Иммунная

59

система организма хозяина может долго не замечать малярийные плазмодии, находящиеся в эритроцитах человека, поскольку эти клетки вообще не имеют на поверхности молекул HLA.

Наибольшим иммуносупрессивным действием обладают инфек­ ционные агенты, непосредственно поражающие иммунную си­ стему и ее главные клетки — лимфоциты. Такие инфекции под­ разделяют на специфические (поражающие иммунную систему) и инфекции множественного поражения (неспецифические), име­ ющие тропизм, в том числе к тканям иммунной системы

К первой группе относят ретровирусы (ВИЧ и Т-лимфотроп- ный вирус человека, вызывающий взрослый Т-клеточный лей­ коз, лимфому и миелопатию, известную как тропический спас­ тический парапарез) и ВЭБ, поражающий В-лимфоциты. К не­ специфическим инфекциям, поражающим клетки иммунной си­ стемы, относят корь, цитомегаловирусную и микобактериальную инфекции. При инфекционном мононуклеозе, вызванном ВЭБ, дефект иммунитета отмечают даже спустя 250 сут от момента по­ явления клинических признаков заболевания. Возбудитель кори приводит к глобальной иммуносупрессии, обусловленной сово­ купностью различных механизмов (он инфицирует лимфоциты, замедляет созревание дендритных клеток, снижает синтез ИЛ-12 и повышает синтез ИЛ-10). Резкое снижение иммунитета при этом заболевании коррелирует со снижением количества циркулирую­ щих Т-лимфоцитов и лежит в основе тяжелых суперинфекций, повышающих в 2 раза риск летального исхода. Наряду с вирусом кори, ВИЧ, Т-лимфотропным вирусом человека инфицирование лимфоцитов вызывают также ВГЧ-6, ВЭБ, ВГЧ-3.

К числу механизмов иммуносупрессии относится и ингибиро­ вание апоптоза, приводящее к персистенции вируса. Свойством ингибировать апоптоз обладают ВИЧ-I, ВЭБ, аденовирусы, ви­ рус гепатита В (HBY).

Определенный вклад в развитие вторичных иммунодефицитов при инфекциях могут вносить суперантигены микроорганизмов. Их могут вырабатывать ВЭБ, ЦМВ, стафилококки, стрептокок­ ки, грамотрицательные бактерии, микоплазмы. Суперантигены свя­ зывают молекулы HLA II класса на антигенпрезентирующих клетках с Т-клеточным рецептором, распознающим антигены. При этом в отличие от обычных антигенов, активирующих лишь специфи­ ческий клон лимфоцитов, суперантигены вызывают массовую активацию и пролиферацию Т-клеток (в пределах 10 — 20%) в отсутствие процессинга антигена с последующей их гибелью.

На первом этапе неограниченная стимуляция Т-лимфоцитов создает «иммунологический шторм», ведущий к инфекционнотоксическому шоку из-за чрезмерной секреции в токсических кон­ центрациях ФНОа, ИФН-у, ИЛ-2. Подобным образом, в частно­ сти, объясняется патогенез инфекционно-токсического шока при

60

стафилококковой, стрептококковой инфекциях. Кроме того, под действием суперантигенов возможно повышение синтеза антител одного изотипа (IgE), связанное с поликлональной активацией В-лимфоцитов. Известно, что таким действием обладает Staphylo­ coccus aureus, который рассматривают в качестве важного факто­ ра развития атопического дерматита.

Суперантиген приводит также к поликлональной активации В-лимфоцитов с выработкой антител к различным антигенам, в том числе к собственным тканям организма, что может лежать в основе развития аутоиммунных заболеваний. Фаза активации и про­ лиферации под действием суперантигенов сменяется гибелью лим­ фоцитов, происходит истощение иммунной системы. Собственно оно и приводит к иммуносупрессии.

Благодаря широкому внедрению методов молекулярной био­ логии последние годы ознаменовались открытием множествен­ ных факторов взаимодействия возбудителей инфекционных забо­ леваний с иммунной системой больного. Большое место среди этих факторов занимают цитокины. Было показано, что ряд микроор­ ганизмов активно вмешиваются в систему интерферонов, как по­ давляя их синтез, так и блокируя эффекты. Нарушения в системе интерферонов вызывают вирусы гриппа, аденовирусы, ротавиру­ сы, реовирус, вирус эпидемического паротита, ВПГ человека, ВГЧ-8, вирус папилломы человека, HBY, вирус гепатита С (HCV),

ВИЧ-1, а также Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum.

Универсальным способом уклонения ряда внутриклеточных патогенов (вирусов, бактерий, простейших) от эффективного Thlпути иммунного ответа оказались ингибирование синтеза ИЛ-12 (повышающего продукцию ИФН-у) и стимуляция продукции иммуносупрессивного цитокина ИЛ-10. Таким свойством облада­ ют вирусы кори, гриппа, риновирус, ВИЧ, Bordetella pertussis,

микобактерии, Plasmodium falciparum, Leishmania donovani.

Синтез ИЛ-12 снижают также вирусы гепатита В и Е, Е. coli, холерный вибрион, а синтез ИЛ-10 повышают PC-вирус, вирус Коксаки ВЗ, ЦМВ, ВЭБ. Более того, последний продуцирует ана­ лог ИЛ-10, степень гомологии с ИЛ-10 которого составляет 87 %.

Вторичные иммунодефициты могут развиваться как постнатально, так и внутриутробно. В первом случае они возникают чаще при вирусных инфекциях, способствуя как развитию неспецифи­ ческих бактериальных осложнений, так и персистирующему тече­ нию вирусных инфекций. Возможность развития вторичных им­ мунодефицитов при внутриутробных вирусных инфекциях обус­ ловливает повышенную восприимчивость детей, страдающих этими инфекциями, к различным инфекционным агентам и создает слож­ ности в дифференциальной диагностике с первичными иммуно­ дефицитами. Вторичный иммунодефицит может способствовать снижению напряженности поствакцинального иммунитета.

61