48

Тема лекции:

«Заболевания гипоталамо-гирофизарной системы. Классификация, патогенез, клиника, диагностика, лечение болезни Иценко-Кушинга, гипопитуитаризма, несахарного диабета, нанизма» – 2 часа

І. Актуальность темы. Обоснование темы:

Нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы лежит в основе ряда нейроэндокринных заболеваний, в том числе болезни Иценко-Кушинга (БИК), несахарного диабета (НД), пангипопитуитаризма (П), нанизма (Н). Актуальность определяется большой распространенностью различных видов ожирения, в том числе гипоталамического генеза, пубертатного диспитуитаризма, широким использованием кортикостероидов при лечении соматических заболеваний, сопровождающихся сходными с БИК заболеваниями. Необходимость освещения темы обусловлена также тенденцией к росту опухолевых заболеваний, в частности, опухолей гипофиза и надпочечников.

Патогенетической основой развития НД является абсолютный или относительный дефицит вазопрессина, обусловливающий реабсорбцию воды в канальцах нефрона, полиурию и полидипсию. Учитывая то, что полиурия и полидипсия являются симптомами ряда эндокринных и нейроэндокринных заболеваний, своевременная диагностика важна для проведения дифференцированного патогенетического лечения и реабилитации больных.

Важность темы определяется также недостаточной осведомленностью врачей сложностью и частыми ошибками в диагностике, особенно «редуцированных» форм гипоталамо-гипофизарной недостаточности (ГГН) и, в связи с этим, серьезными осложнениями и последствиями заболевания. Необходимо подчеркнуть учащение случаев (Г), особенно в связи с тяжело протекающими предродовым и послеродовым периодами. Необходимо указать на важную роль мероприятий, обеспечивающих физиологическое нормальное протекание беременности и периода родов, на целесообразность проведения диспансеризации матери на протяжении первых лет после рождения ребенка.

Гипоталамо-гипофизарные нарушения являются одной из причин отставания детей в росте и половом развитии. На процессы роста влияют СТГ, гормоны щитовидной железы, надпочечников (особенно андрогены), половых желез, инсулин и, безусловно, нейросекреция гипоталамической области головного мозга. Нарушение функции гипоталамуса и гипофиза в результате нейроинфекции, травм головного мозга, оперативного вмешательства на гипофизе, гипофизита и др. могут приводить к недостаточной продукции СТГ и значительной задержке роста. Задержка роста - частая патология в детском возрасте. Она вызывается разнообразными причинами, носящими как эндокринный, так и не эндокринный характер. Так, к отставанию физического развития и роста приводят многие соматические заболевания, особенно длительные хронические интоксикации, тяжелые и длительно текущие соматические и инфекционные заболевания, недостаточное и неполноценное питание.

К нарушениям физического развития новорожденных приводят патологически протекающая беременность, заболевания матери во время беременности, травмы, интоксикации, угроза прерывания, прием медикаментов, патологические роды, родовая черепно-мозговая травма, перенесенные ребенком менинго-энцефалиты и др. заболевания.

К задержке роста могут приводить вызванный разными причинами врожденный гипотиреоз, генетически обусловленный синдром Тернера, спондилло-эпифизарная дисплазия, ряд энзимопатий. Высокая частота случаев задержки роста, различный их генез требуют дифференцирования этих состояний и проведения целенаправленного лечения. Этим объясняется актуальность рассматриваемой темы.

ІІ. Цели лекции:

Учебные цели:

1. Иметь представление о распространенности рассматриваемых на лекции заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) α-1

2. Знать этиологию и патогенез БИК, НД, П, Н α-2

3. Знать клиническую картину БИК, болезни Симмондса, синдрома Шиена, НД, различных вариантов Н α-2

4. Знать лабораторно-инструментальные методы диагностики и диагностичес-кие тесты, позволяющие подтвердить и уточнить окончательный диагноз разбираемых патологических состояний α-2

5. Разъяснить элементы дифференциальной диагностики между БИК и синдромом Иценко-Кушинга, пубертатным диспитуитаризмом и другими формами ожирения, синдромом Симмондса и синдромом Шиена, вариантами течения НД, разными формами задержки роста α-2

6. Знать основные методы лечения гипоталамо-гипофизарных заболеваний (ГГЗ) α-2

Воспитательные цели:

1. Сформировать деонтологические представления при работе с больными, страдающими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями;

2. На материале изучаемой темы развить чувство ответственности за своевременность и правильность профессиональных действий;

3. Сформировать представление об основах психотерапевтического подхода к больным;

4. Сформировать представление о врачебной этике.

ІІІ. План и организационная структура лекции:

№ п	Основные этапы лекции и их содержание	Цели в уровнях абстракции	Тип и оснащение лекции	Распреде-ление времени
1. 2.	1. Подготовительный этап: Определение учебных целей Обеспечение позитивной мотивации			2% 3%
3.	2.Основной этап: Изложение лекционного материала План: 1. Распростаненность заболеваний ГГС 2.Этиология БИК,НД,П, Н 3.Патогенез этих заболеваний 4.Клинические проявления этих патологических состояний 5.Дифференциальная диагностика 6.Лечение ГГЗ 7.Основные методы лечения 8.Купирование острых состояний	ІІ ІІ ІІ ІІ ІІ ІІ ІІ ІІ		85%
4. 5. 6.	3.Заключительный этап: Резюме лекции Общие выводы, ответы лектора на возможные вопросы Задание для самоподготовки студентов (список литературы см. ниже)			10%

Список литературы:

1. М.И.Балаболкин. Эндокринология. - М., 1998.

2. В.В.Потемкин. Эндокринология. - М., 1999.

3. Ендокринологія. П.М.Боднар, О.М.Приступюк, О.В.Щербак та ін. / За ред. проф. П.М.Боднара. – Київ: Здоров'я. – 2002. – 512 с.

Вопросы:

а) по данной лекции:

1 Какие гормоны вырабатываются гипофизом и какие релизинг-факторы вырабатываются гипоталамусом?

2. Каково влияние гормонов гипофиза на обменные процессы?

4. Что лежит в основе нефрогенного варианта НД?

5. Каковы варианты течения гипопитуитарного криза?

6. К чему приводит недостаток выработки ФСГ и ЛГ? СТГ? ТТГ?

б) по теме следующей лекции: “Аддисонова болезнь”

1. Какой в норме уровень глюкозы в крови?

2. Какое влияние на углеводный обмен оказывает недостаток выработки глюкокортикоидов?

3. Как клинически проявляется недостаток выработки минералокортикоидов?

4. Что лежит в основе гиперпигментации у больных Аддисоновой болезнью?

IV. Текст лекции: і. Болезнь иценко-кушинга

Болезнь Иценко-Кушинга - гипоталамо-гипофизарное забо­левание, характеризующееся избыточной секрецией кортикотро­пина и последующей двусторонней гиперплазией надпочечников и их гиперфункцией (гиперкортицизмом).

Заболевание чаще встречается у женщин, преимущественно в возрасте 20-50 лет.

Синдром гиперкортицизма включает ряд заболеваний, сопро­вождающихся избыточной секрецией стероидных гормонов корой надпочечников.

Классификация гиперкортицизм (Н.И.Марова и соавт., 1992)

1. Эндогенный гиперкортицизм

1.1. Болезнь Иценко-Кушинга гипоталамо-гипофизарного генеза, опухоль гипофиза.

1.2. Синдром Иценко-Кушинга - опухоль коры надпочечни­ков - кортикостерома, кортикобластома; юношеская дисплазия коры надпочечников - заболевание первично-надпочечникового генеза.

1.3. АКТГ - эктопированный синдром - опухоли бронхов, под­желудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников, секретирующие АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин) или подобные субстанции.

2. Экзогенный гиперкортицизм.

Длительное введение синтетических кортикостероидов - ятрогенный синдром Иценко-Кушинга.

3. Функциональный гиперкортицизм.

3.1. Пубертатно-юношеский диспитуитаризм (юношеский ги­поталамиче-ский синдром).

3.2. Гипоталамический синдром.

3.3. Беременность.

3.4. Ожирение.

3.5. Сахарный диабет.

3.6. Алкоголизм.

3.7. Заболевания печени.

Из классификации гиперкортицизма видно, что болезнь Ицен­ко-Кушинга относится к группе эндогенного гиперкортицизма.

Этиология

Этиология окончательно не установлена. Предрасполагающими факторами являются черепно-мозговые травмы, сотрясения голов­ного мозга, энцефалиты, арахноидиты, роды и беременность.

В большинстве случаев при болезни Иценко-Кушинга имеется базофильная аденома гипофиза. Среди всех аденом гипофиза 90% составляют микроаденомы, 10% - макроаденомы. У некоторых больных аденома гипофиза не выявляется, а имеется лишь гипер­плазия базофильных клеток гипофиза, продуцирующих кортикотропин.

Патогенез

В основе патогенеза болезни Иценко-Кушинга лежит ослаб­ление нейромедиаторного гипоталамического контроля за секре­цией кортиколиберина (снижение дофаминергической и повыше­ние серотонинергической активности).

Рис. 1. Клинические синдромы, обусловленные гиперкортицизмом (Н.И.Марова и соавт., 1992).

В результате нарушаются суточный ритм секреции кортиколиберина и механизм обратной регуляции его продукции. Секреция кортиколиберина становится повышенной постоянно, что вызыва­ет гиперсекрецию кортикотропина передней долей гипофиза. Это приводит к развитию аденомы или гиперплазии гипофиза. Гиперсекреция кортикотропина вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и повышение секреции кортикостероидных гормонов. Таким образом, развивается гиперкортицизм, обуслов­ливающий развитие всей клинической симптоматики (рис. 1).

Клиническая картина

1. Характерные жалобы при болезни Иценко-Кушинга:

• изменение внешности;

• развитие ожирения;

• выраженная общая и мышечная слабость;

• появление красных полос растяжения на коже живота, груди, бедер;

• сухость кожи;

• выпадение волос на голове;

• избыточное оволосение на лице и теле;

• снижение либидо и потенции у мужчин;

• нарушение менструального цикла у женщин;

• боли в костях позвоночника;

• нарушение сна, головные боли;

• жажда (при развитии сахарного диабета).

2. Данные осмотра имеют большое диагностическое значение. Патогномоничны следующие проявления заболевания:

• диспластическое перераспределение подкожной жировой клет­чатки с избыточным отложением в области плечевого пояса, груди, живота, шейного отдела позвоночника («климакте­рический горбик»), лица («лунообразное» круглое лицо), при этом руки и ноги остаются относительно тонкими, ягодицы - уплощенными;

• сухость, истонченность, «мраморность» кожи, гнойничковые высыпания различной локализации;

• лицо багрово-красное, у женщин отмечается избыточный рост волос на лице («усы», «борода», «бакенбарды»), угревая и гнойничковая сыпь;

• стрии - широкие полосы растяжения красновато-фиолетового, багрового цвета в подмышечных впадинах, в области грудных желез, бедер, нижних и боковых отделов живота;

• петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на перед­ней поверхности голеней;

• выпадение волос на голове у женщин и мужчин; избыточный рост волос у женщин в области бедер, голеней;

• уменьшение выраженности вторичных половых признаков у мужчин;

• гинекомастия у мужчин;

• снижение тонуса и силы мышц, их атрофия.

Изложенная симптоматика, выявляемая при осмотре, обуслов­лена избытком глюкокортикоидных гормонов и их катаболическим эффектом, что выражается в атрофии кожи и мышц. Гипертрихоз у женщин в области лица, голеней, бедер и выпаде­ние волос на голове обусловлены избытком андрогенов надпочечникового происхождения.

3. Состояние сердечно-сосудистой системы. Избыток глюкокортикоидов, гипернатриемия способствуют развитию артериальной гипертензии, (может колебаться от 150/110 до 240/160 мм рт. ст.). После наложения манжетки тонометра появляются петехии. Артериальная гипертензия вызывает головные боли, головокружения, снижение зрения, гипертрофию левого желу­дочка. Избыток глюкокортикоидов и дефицит калия вызывают развитие стероидной кардиопатии, что проявляется ослаблени­ем I тона в области верхушки сердца, негромким систоличе­ским шумом над всеми точками аускультации. За счет артери­альной гипертензии выслушивается акцент II тона над аортой. Выраженная кардиопатия может привести к развитию различ­ных стадий недостаточности кровообращения. ЭКГ изменения характеризуются снижением амплитуды зубца Т, смещением интервала ST книзу от изолинии в ряде отведении.

4. Состояние системы органов дыхания. Больные предрасполо­жены к развитию бронхита, пневмонии в связи со снижением активности иммунной системы (вторичный иммунодефицит).

5. Состояние системы органов пищеварения. У больных часто на­блю-даются гингивит, кариес, развивается хронический гастрит с повышением секреторной функции, возможно развитие «стероидных» язв желудка и 12-перстной кишки. При тяжелой форме заболевания возможно увеличение печени и изменение ее функциональной способности.

6. Состояние мочевыделительной системы. Возможно развитие мочекаменной болезни, отхождение мелких конкрементов при мочеиспусканиях. Появление мочекаменной болезни обуслов­лено гиперкальциемией и кальциурией (в связи с нарушением баланса кальций-регулирующих гормонов в крови и остеопорозом). В связи с развитием мочекаменной болезни и вторичного иммунодефицита часто возникает хронический пиелонефрит.

7. Половая система. У женщин часто развиваются кольпит, гипоплазия матки, наступает аменорея. У мужчин наблюдается гинекомастия, изменение консистенции и уменьшение размеров яичек, предстательной железы, развивается половая слабость. Указанные изменения обусловлены гиперкортицизмом, высо­ким уровнем кортизола в крови, у женщин - увеличением со­держания андрогенов, у мужчин - повышением содержания эстрогенов и снижением продукции тестостерона.

8. Костно-суставная система. Основным характерным признаком поражения костно-суставной системы является стероидный остеопороз. В первую очередь поражается позвоночник, что про­является болями, патологическими переломами, снижением роста. Характерны также боли в других костях и суставах.

Данные лабораторных исследований

1. OAK: повышение уровня гемоглобина, эритроцитоз, лейкоци­тоз преимущественно за счет увеличения количества сегментоядерных нейтрофилов, лимфопения, эозинопения, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы, увеличение СОЭ.

2. ОАМ: реакция чаще щелочная, глюкозурия, протеинурия, лейкоцитурия, трипельфосфатурия.

3. БАК: гипокалиемия, гипернатриемия, умеренная гиперхолестеринемия, повышение уровня общего и ионизированного каль­ция, активности щелочной фосфатазы, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, повышение содержания -липопротеинов, триглицеридов, высокий протромбиновый индекс, снижение общего количества белка, гиперфосфатемия.

4. ИИ крови: уменьшение концентрации IgM и IgG, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, абсолютного числа Т-лимфоцитов, содержания сывороточного и лейкоцитарного интерферона.

5. Данные исследования уровня гормонов в крови:

• гипоталамо-гипофизарная система: повышение секреции кортико-либерина, эндорфинов, кортикотропина, меланоцитостимулирующего гормона, пролактина, снижение содержания в крови соматотропина, гонадотропинов;

• гипофизарно-надпочечниковая система: повышение уровня в крови кортикотропина, кортизола, кортикостерона утром (в 7-9 часов) и вечером (в 22-24 часа) - т.е. извращение суточного ритма секреции кортикотропина и кортизола. Содержание альдостерона может быть увеличено. Повышение суточной экскреции с мочой 17-ОКС, 17-КС, дегидроэпиандростерона;

• гипофизарно-гонадная система: снижение содержания в крови гонадотропинов, тестостерона у мужчин, эстрадиола - у жен­щин; повышение содержания тестостерона в крови у женщин;

• кальций-регулирующие гормоны - повышение содержания в крови паратгормона, снижение - кальцитонина;

• функциональные тесты.

«Большая проба» с дексаметазоном: препарат принимают по 2 мг через 6 часов в течение 2 суток, определяют суточную экскре­цию с мочой свободного кортизола и 17-ОКС и сравнивают результаты с величинами до пробы. При болезни Иценко-Кушинга экскреция свободного кортизола и 17-ОКС с мочой снижается по сравнению с исходной на 50% и более (принцип обратной связи сохранен при применении дексаметазона в су­точной дозе 8 мг; при применении суточной дозы 2 мг подав­ление не происходит). При кортикостероме (синдроме Иценко-Кушинга) подавление избыточной секреции кортизола не про­исходит даже при суточной дозе дексаметазона 8 мг, (кортикостерома обладает способностью к автономной гиперсекреции кортизола) и суточная экскреция 17-ОКС и свобод­ного кортизола не снижается.

Проба со стимуляцией коры надпочечников синактеном-депо (АКТГ) применяется в двух модификациях. Малый тест прово­дится следующим образом: в 8 часов утра вводят 250 мкг синактена внутримышечно и через 30 и 60 мин определяют содержание кортизола или 17-ОКС в крови. В норме и при болезни Иценко-Кушинга содержание в крови кортизола и 17-ОКС возрас­тает в 2 и более раз, при кортикостероме - нет. Большой тест проводят при отсутствии ответа на малый тест. В 8 часов утра вводят 1 мг синактена-депо внутримышечно и опреде­ляют содержание в крови кортизола и 17-ОКС через 1, 4, 6, 8, 24 часа. При болезни Иценко-Кушинга величины этих показате­лей увеличиваются, при кортикостероме - нет.

Данные инструментальных исследований

1. ЭКГ: признаки гипокалиемии, гипертрофии миокарда левого желудочка.

2. УЗИ надпочечников: диффузное или диффузно-узелковое уве­личение надпочечников (более 3 см по высоте).

3. УЗИ почек и органов брюшной полости: признаки хрониче­ского пиелонефрита, жирового гепатоза, липоматоза поджелу­дочной железы, конкременты в почках.

4. Компьютерная и магнитно-резонансная томография надпочеч­ников: диффузная или диффузно-узелковая гиперплазия над­почечников.

5. Радиоиммунное сканирование надпочечников: двустороннее повышение поглощения надпочечниками йод-холестерола.

6. Визуализация гипофиза с помощью краниографии, компью­терной и магнитно-резонансной томографии. На краниограмме выявляется остеопороз костей черепа и спинки турецкого седла, признаки внутричерепной гипертензии, у 19-20% больных - увеличение размеров турецкого сед­ла, что свидетельствует об аденоме гипофиза. С помощью компьютерной и магнитно-резонансной томо­графии у 60-65% больных выявляется аденома гипофиза, кото­рая в 10% случаев расположена экстраселлярно. Возможно на­личие признаков повышения внутричерепного давления.

7. Нейрофтальмологическое исследование: сужение полей зрения (при наличии аденомы гипофиза), явления застоя на глазном дне, гипертоническая ангиопатия.

8. Рентгенологическое исследование костей: остеопороз костей аксиального скелета (у 95% больных), периферических отделов (у 55% больных), асептический некроз головок бедренных кос­тей у отдельных больных. При тяжелой форме болезни - компрессионные переломы тел позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника.

9. Денситометрия костей - выявляет ранние признаки остеопороза (см. гл. «Остеопороз»).

Степени тяжести болезни Иценко-Кушинга (Н.И.Марова и соавт., 1992)

Легкая степень: наблюдается сочетание 3-4 и более харак­терных для гиперкортицизма синдромов.

Средняя степень: развиваются почти все проявления забо­левания, однако без осложнений со сто­роны сердечно-сосудистой, костной, им­мунной систем.

Тяжелая степень: выраженный синдром гиперкортицизма и наличие осложнений: декомпенсации сер­дечно-сосудистой деятельности, выражен­ного остеопороза, компрессионных пере­ломов тел позвонков, асептического нек­роза головок бедренных костей, перело­мов ребер, нагноительных процессов. При наличии стероидного психоза диагности­руется тяжелая форма болезни Иценко-Кушинга.

Дифференциальный диагноз

В таблице 1 представлена дифференциальная диагностика болез­ни Иценко-Кушинга и кортикостеромы (Н.И.Марова и соавт 1992).

Таблица 1

Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и кортикостеромы

Признаки	Болезнь Иценко- Кушинга	Синдром Иценко-Кушинга (кортикостерома)
Клинические проявления гиперкортицизма	Выражены	Выражены
Возраст больных	20-40 лет	20-50 лет
Меланодермия	Слабая, встречается редко	Отсутствует
Уровень кортикотропина в крови	До 200 пг/мл (резко увели­чен)	Резко снижен или не определя­ется
Уровень кортизола в крови	Увеличен в 2-3 раза	Увеличен в 2-3 раза
Большая дексаметазоновая проба	Положительная	Отрицательная
Проба с кортикотропином	Положительная	Отрицательная
Радиоизотопное сканирова-ние над­почечников	Повышение накопления изо-топа в обоих надпочечниках	Повышение накопления изото­па в одном надпочечнике, где имеется опухоль
УЗИ надпочечников	Двустороннее увеличение над-почечников	Объемное образование в об­ласти одного надпочечника
Компьютерная томо­графия надпочеч­ников	Деформация и увеличение надпочечников по длине более 3 см и по плотности более 16 Н	Дополнительное образование в проекции одного из надпочеч­ников плотностью более 30 Н
Компьютерная томо­графия гипофиза	В 65% случаев микроаде­нома в области турецкого седла	Патологии гипофиза не выяв­ляется

Программа обследования

1. ОА крови и мочи.

2. БАК: определение содержания калия, натрия, глюкозы, холе­стерина, триглицеридов, липопротеинов, кальция.

3. Определение суточной экскреции с мочой натрия, калия, каль­ция, 17-ОКС, 17-КС, свободного кортизола.

4. ИИ крови: содержание В- и Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов.

5. Определение содержания в крови кортикотропина, кортизола, гонадотропинов, пролактина, тестостерона, эстрадиола.

6. Проведение большого дексаметазонового теста, пробы с синактеном (АКТГ).

7. Компьютерная томография головного мозга.

8. Консультация окулиста: исследование полей зрения, остроты зрения, глазного дна.

9. УЗИ надпочечников.

10. Радиоизотопное сканирование надпочечников.

11. Компьютерная томография надпочечников.

12. Рентгенография поясничного и грудного отделов позвоноч­ника.

13. Денситометрия костей (диагностика остеопороза).

Примеры формулировки диагноза

1. Болезнь Иценко-Кушинга, легкая степень, торпидное течение.

2. Болезнь Иценко-Кушинга, тяжелая форма, прогрессирующее течение, ожирение IV степени; стероидный сахарный диабет средней степени; остеопороз позвоночника и костей таза; гипокалиемическая миопатия.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

Болезнь Иценко-Кушинга - гипоталамо-гипофизарное забо­левание, характеризующееся избыточной секрецией кортикотропина и последующей двусторонней гиперплазией надпочечников и их гиперфункцией (гиперкортицизмом).

Лечебная программа при болезни Иценко-Кушинга

1. Патогенетическое лечение.

1.1. Лучевая терапия.

1.2. Хирургическое лечение (трансфеноидальное удаление кортикотро-пиномы гипофиза, адреналэктомия, деструкция надпочечника).

1.3. Медикаментозная терапия.

1.3.1. Препараты, подавляющие секрецию кортикотропина.

1.3.2. Препараты, блокирующие биосинтез стероидов в надпочечниках.

2. Симптоматическое лечение гиперкортицизма.