9

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра общей и клинической фармакологии

с курсом анестезиологии и реаниматологии

Утверждено на заседании кафедры

Протокол №

Зав. кафедрой, д.м.н. Михайлова Е.И.

ТЕМА: «ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ СРЕДСТВА»

Учебно-методическая разработка для студентов 3 курса

лечебного факультета

Авторы: ассистент Топольцева Е.И.

ст. преподаватель Бронская Г.М.

Гомель 2012

Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:

1. Актуальность темы.

2. Цель занятия (умение и знание).

3. Базисные разделы.

4. Рекомендуемая литература.

5. Вопросы для самоподготовки.

6. Графическая структура темы занятия.

7. Самостоятельная работа студентов.

8. Ситуационные задачи и тестовый контроль

Актуальность темы

В настоящее время злокачественные заболевания имеют тенденцию к распространению. Знание противобластомных средств необходимо для подбора индивидуальной терапии при различной онкопатологии.

Цели занятия:

• Научить студентов оценивать возможности использования противобластомных средств, учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты данной группы.

Студент должен знать:

• классификацию противобластомных средств;

• особенности фармакокинетики и фармакодинамики противобластомных средств и их значение в современной медицинской практике;

Студент должен уметь:

• обосновать применение противобластомных средств;

• выписывать в форме врачебных рецептов противобластомные средства и аргументировать показания к применению выписанных лекарственных форм;

Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)

• гистология, патофизиология и биохимия опухолей;

• физические основы рентгенологических и радиологических методов исследования;

• механизмы секреции желудочного сока;

• гормональная регуляция функции щитовидной железы (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система);

• иммунодиагностика аллергических заболеваний;

Рекомендуемая литература

Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии, биохимии, гистологии для студентов медицинских ВУЗов.

Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Материалы лекций.

2. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. — М., 2008. — С.; 666-685.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. ─ М., 2005. ─ С. 748-755; 966-1026.

Дополнительная литература

1. Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия / В.П. Вдовиченко. ─ Мн., 2012. ─ С. 670-687.

2. Воронов, Г.Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты / Г.Г. Воронов, Д.А. Рождественский. – Мн.: Выш. шк., 2003. – 272 с.

3. Курбат, Н.М. Рецептурный справочник врача / Н.М. Курбат, П.Б.Станкевич. ─ Мн., 2001. ─ С.379-386; 392-400.

4. Атлас лекарственных средств // Москва 2001- 944 с.

5. WWW. med.ru

6. Справочник Видаль, 2011. Лекарственные препараты в России 942 с.

7. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс М.:Медицина, 2002. 670 с.

8. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. М.:БИНОМ; СПб. 2007 Т.1. 648с.

Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. Теории возникновения опухолей.

2. Классификация опухолей.

3. Отличия злокачественных и доброкачественных опухолей.

4. Особенности биохимических процессов в опухолевой ткани.

Вопросы по изучаемой теме

1. Общая характеристика противобластомных средств. Классификация антибластомных препаратов. Пути введения. Побочные эффекты.

2. Основные группы алкилирующих средств и их характеристика.

3. Спектр противоопухолевого действия и побочные эффекты антиметаболитов.

4. Особенности спектра действия и побочные эффекты антибиотиков с противоопухолевой активностью.

5. Спектр действия средств растительного происхождения.

6. Особенности применения гормональных и антигормональных препаратов как противоопухолевых средств.

7. Характеристика ферментов, эффективных при лечении опухолевых заболеваний.

8. Принцип противоопухолевой активности и применение цитокинов.

9. Механизм антибластомного действия и применение разных синтетических средств.

Темы УИРС:

1. Применение цитокинов в терапии опухолевого процесса.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

1. Компьютерная база данных.

2. Таблицы: «Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современным методам лекарственного лечения», «Основные показания к применению ряда препаратов растительного происхождения и антибиотиков при опухолевых заболеваниях», «Основные показания к применению ряда гормонов, антигормонов и ферментов при опухолевых заболеваниях», «Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств»

3. Задачи, тестовый контроль.

4. Задания для самостоятельной работы студентов.

Учебный материал

Противобластомные средства. Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств.

Класификация:

• Алкилирующие соединения

• Антиметаболиты

• Антибиотики с противоопухолевой активностью

• Препараты растительного происхождения

• Ферментные препараты

• Гормоны

Алкилирующие средства

1. Хлорэтиламины — мелфалан(алкеран), хлорбутин, циклофосфамид (циклофосфан)

2. Этиленимины — тиофосфамид

3. Производное метансульфоновой кислоты — бусульфан(миелосан)

4. Производные нитрозомочевины — нитрозометилмочевина

5. Триазины — дакарбазин

6. Соединения платины — цисплатин

Механизм действия: реагируют с нуклеофильными центрами белковых молекул или ДНК, нарушая синтез ДНК (в меньшей степени РНК). Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии— целостность, приводя, тем самым, к нарушению жизнедеятельности клеток и блокированию их митотического деления. Алкилирующие средства действуют на все фазы клеточного цикла. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстро пролиферирующих клеток. Хотя основной мишенью для действия алкилирующих средств считают ДНК, они угнетают также ряд важных для клеточного деления ферментов. По аналогичному принципу действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Эффективным препаратом является циклофосфамид. Это наиболее часто при­меняемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфамид не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обес­печивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее дли­тельные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молоч­ной железы, мелкоклеточном раке легкого. Мелфалан (алкеран), активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей. При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов. Цик­лофосфамид и мелфалан вводят парентерально и энтерально.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной же­лезы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойства­ми. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непере­носимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно.

Производное метансульфоновой кислоты бусульфан(миелосан) применяется при обо­стрениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь.

Из производных нитрозомочевины выраженными цитотоксическими свойства­ми обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелко­клеточном раке легких и лимфогранулематозе. К этой группе относятся также кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, опухолях толстой и прямой кишок, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флеби­ты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

Известны также цитотоксические средства из группы триазинов и гидрази­нов — дакарбазин и др. Дакарбазин особенно эффек­тивен при меланоме.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объяс­няют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внут­ривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лим­фомах.

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллер­гические реакции.

Антиметаболиты

1. Антагонисты фолиевой кислоты — метотрексат

2. Антагонисты пурина — меркаптопурин

3. Антагонисты пиримидина — фторурацил, цитарабин

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные ме­таболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и при­водит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот.

Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК.

Мер­каптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды.

Фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопу­рин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин — также у взрос­лых. Кроме того, эти препараты с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинирован­ной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молоч­ной железы.

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче об­наруживаются его метаболиты.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функ­ции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эф­фективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фтор­урацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части паци­ентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он вса­сывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Из неблагоприятных эффектов наибо­лее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошно­та, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

Антибиотики

1. Актиномицины — дактиномицин

2. Антрациклины —доксорубицин

3. Флеомицины — блеомицин

4. Производные ауреоловой кислоты — оливомицин

­Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выра­женными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот.

К их числу относится дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дакти­номицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфо­гранулематозе. Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела.

Противобластомным эффектом обладает также антибиотик оливомицин, продуцируемый Actinomyces olivoreticuli. В медицинской практике используют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухоли яичка - семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпителиоме. ретикулосаркоме, меланоме. Вводят его внутривенно. Кроме того, при изъязвлении по­верхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.

Антибиотики группы антрациклинов — доксорубицина гидрохлорид (об­разуется Streptomycespeuceticus varcaesius) и карминомицин (продуцент Actinomadura carminata sp. nov.) — привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) ис­пользуют при остеогенных саркомах, раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.

Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин продуциру­ется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По хи­мической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Рубомицина гид­рохлорид (даунорубицин, дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркомс. Вводят препарат внутривенно.

При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппети­та, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кардиотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие.

Антибиотик блеомицин (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus, и близкий к нему препарат блеомицетина гидрохлорид ока­зались активными при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокаче­ственных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные пораже­ния, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относитель­но небольшой степени.