Додаток 4 Основні параметри токсикометрії

В гострих дослідах визначають:

1. Середня смертельна доза (ЛД₅₀, LD₅₀) – кількість отрути в мг/кг маси тіла, що призводить до загибелі 50% піддослідних тварин при спостереженні за ними на протязі двох тижнів після одноразового ентерального надходження речовини або після 4-годинної аплікації речовини на 5% поверхні тіла.

2. Середня смертельна концентрація (ЛК₅₀, CL₅₀) – концентрація отрути у повітрі (мг/м³), воді (мг/л), що призводить до загибелі 50% піддослідних тварин при спостереженні за ними на протязі двох тижнів після одноразового інгаляційного затруєння білих мишей упродовж 2 год і білих щурів упродовж 4 год, або після надходження речовини з води через всю поверхню шкіри (занурення у воду) протягом 1 год. За величиною ЛД₅₀ і ЛК₅₀ ксенобіотики поділяють на 4 класи. Чим менше значення ЛД₅₀ і ЛК₅₀, тим більш токсичною є речовина.

3. Коефіцієнт міжвидових розбіжностей (КМР) – співвідношення ЛД₅₀ (ЛК₅₀) для найменш і найбільш чутливого виду тварин (ЛД₅₀, ЛК₅₀ визначають на 3-4 видах лабораторних тварин). Якщо КМР < 3, вважають, що міжвидова чутливість відсутня.

4. Середній час загибелі тварин (ЕТ₅₀₍₁₎) – час, за який гинуть тварини при дії смертельних доз ксенобіотика. Чим більше значення ЕТ₅₀₍₁₎, тим вища здатність речовини до кумуляції.

5. Індекс кумуляції – I_к = 1 – Д₂/Д₁ (I_к = 1 – С₂/С₁), де Д₂(С₂) = ЛД₅₀(ЛК₅₀), а Д₁(С₁) – доза (концентрація), що призводить до загибелі 50% тварин протягом першої доби після введення ксенобіотика.

6. Період Т півзніження ефекту або концентрації самої речовини в крові та тканинах – час, за який рівень градуйованого ефекту (концентрації речовини) знижується у 2 рази з моменту t_max.

7. Час t_max (в годинах) – це досягнення максимуму ефекта або максимальної концентрації речовини в біосередовищі.

8. Сумарний час (Т_c) зниження ефекта (концентрації) у 2 рази: Т_c = t_max + Т. Чим більше значення Т_c, тим вищий ступінь кумуляції.

9. Поріг гострої дії (Lim_ac) – порогова доза або концентрація (ПД, ПК) – мінімальна ефективна доза (концентрація), що встановлена в момент t_max за найбільш показовими тестами (біохімічними, фізіологічними тощо) за загальнотоксичною дією.

10. Зона гострої дії Z_ac = LD₅₀/Lim_ac; Z_ac = LC₅₀/ Lim_ac. Чим вужча Z_ac, тим більшою є небезпека гострого отруєння і меншою – здатність речовини до кумуляції. Чим ширша Z_ac, тим меншою є загроза гострого отруєння, але більшою є здатність речовини до кумуляції.

11. Коефіцієнт можливості інгаляційного отруєння (КМІО) – це відношення насичувальної концентрації речовини при 20^°С до LC₅₀. Чим більше значення КМІО, тим небезпечнішою є речовина.

У підгострих дослідах визначають:

1. Середній час (доба) загибелі тварин ЕТ_50(n) при щоденному введенні ½ першодобової ЛД₅₀ або 1/10 ЛД₅₀. Чим більше значення ЕТ_50(n), тим менша здатність речовини до кумуляції.

2. Коефіцієнт кумуляції К_к = ЛД_50(n)/ЛД₅₀ або К_к = Д_n/Д₂, де Д_n або ЛД_50(n) – сумарна середня смертельна доза при щоденному пероральному введенні препарату за схемою Ю.С.Кагана (1/10 ЛД₅₀ на протязі 2 місяців) або за схемою R.Lim et al. (регулярно збільшувані дози щочотири дні на протязі 24±4 дні). При щоденному введенні речовини однаковими разовими дозами К_к = Д_Р · ЕТ_50(n)/ЛД₅₀, де Д_р – доза, що вводиться щоденно.

3. Стандартизований коефіцієнт кумуляції К_к^ст = К_к · Д₂/Д₁. Чим більше значення К_к (К_к^ст), тим менший ступінь кумуляції речовини. Розрізняють слабкий (незначна кумуляція), середній (помірна кумуляція), сильний (значна кумуляція), надзвичайно сильний (надкумуляція) ступінь кумуляції (додаток 2).

4. Поріг кумулятивної дії (Lim_cum) – порогова або мінімально ефективна доза (концентрація), що встановлена за найбільш показовими тестами в 30-добовому підгострому досліді при щоденному надходженні в організм різних доз речовини.

5. Зона кумулятивної дії Z_cum = LD₅₀/ Lim_cum. Чим ширша Z_cum, тим вищий ступінь кумуляції речовини.

У хронічних дослідах (тривалість 6-12 міс.) визначають:

1. Поріг хронічної дії (Lim_ch) – мінімально ефективна доза (концентрація) за найбільш показовими тестами. Для більшості речовин Lim_ch = Lim_cum.

2. Зона хронічної дії Z_ch = Lim_ac/Lim_ch. Чим ширша Z_ch, тим вищий ступінь кумуляції речовини.

3. Зона біологічної дії Z_biol = LD₅₀/Lim_ch; Z_biol = LC₅₀/Lim_ch. Z_biol є остаточною характеристикою кумуляції, але для більшості речовин Z_biol = Z_сum.

Параметри специфічної (ембріотоксичної, гепатотоксичної, мутагенної, тератогенної, канцерогенної, алергенної тощо) дії:

1. Поріг специфічної дії (Lim_sp) – мінімально ефективна доза (концентрація) при вивченні конкретного виду специфічної дії ксенобіотика у відповідних умовах досліду.

2. Зона специфічної дії (Z_sp) = Lim_ch(integ)/Lim_sp (Lim_integ – це Lim_ch, Lim_cum, Lim_ac, встановлені за інтегральними тестами). Чим ширша Z_sp, тим більш небезпечною є речовина за проявом специфічної дії.

Окрім перелічених параметрів, визначають також максимальну неефективну або недіючу доза. МНД (МНК) – це максимальна неефективна доза (концентрація) хімічної речовини, яка не викликає ніяких змін в організмі експериментальних тварин в конкретних умовах досліду (гострих, підгострих, хронічних за загальнотоксичною або специфічною дією).