3.6. Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт.

Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт (хвороба Хамена-Річа, ідіопатичний прогресуючий фіброз легень, криптогенний фіброзуючий альвеоліт, синдром Скедінга) – це інтерстиційне захворювання легень, що характеризується прогресу­ючим пневмофіброзом, наростаючою дихальною недостатністю, стрімким формуванням легеневого серця. Він є класичним прикладом інтерстиційних захворю­вань легень невідомої етіології.

На дане захворювання страждають частіше особи середнього віку. Поширеність у чоловіків і жінок приблизно однакова.

Етіологія кінцево не вивчена. Існують думки щодо ролі вірусних, бактеріальних, токсичних, радіаційних та інших чинників, які за умов генетичної схильності ( порушення імунного мобілю) стають пусковими факторами порушення процесів фіброзоутворення (гіперпродукція колагену, дисбаланс компонентів сполучної тканини, посилений фібриногенез тощо). Захворювання розглядають, як своєрідний колагеноз, при якому патологічний процес обмежується легенями.

Патогенез. Ураження легень при ідіопатичному фіброзуючому альвеоліті є результатом хронічного запального процесу, ініційованого імунними комплексами. Вони виробляються на невідомі агенти, подібні за своєю антигенною структурою до легеневої тканини. Імунні комлекси взаємодіють з Fс-рецепторами альвеолярних макрофагів. З цитоплазми останніх звільняється велика кількість різних медіаторів, що сприяють поширенню запального процесу, пошкодженню паренхіми легень і стимуляції проліферації фібробластів. Серед медіаторів особлива роль належить хемотаксичним факторам, зокрема лейкотрієну В₄, під впливом якого в зону запалення активно мігрують нейтрофіли, моноцити, рідше еозинофіли. Поряд з цим активовані макрофаги виділяють оксиданти, серед них перекис водню, які викликають пошкодження клітинних мембран елементів легеневої тканини. З цитоплазми нейтрофілів звільняється колагеназа І типу, що дезорганізує основну речовину сполучної тканини стінки альвеол, і мієлопероксидаза, що каталізує перетворення перекису водню в надзвичайно цитотоксичний гіпогалоїдний радикал. Серед медіаторних субстанцій, які секретуються альвеолярними макрофагами, слід відзначити фібронектин і ростовий фактор альвеолярних макрофагів, що ініціюють проліферацію фібробластів. В результаті цього значно зростає кількість фібро­бластів в альвеолярній стінці і активується фіброгенез. В частині альвеол відбувається порушення цілісності їх базальних мембран, і як наслідок, розпочинається внутрішньоальвеолярний фіброз.

Ущільнення міжальвеолярних мембран, облітерація альвеол і капілярів фіброзною тканиною, розвиток васкуліту викликають зниження розтяжності стінок альвеол, погіршення альвеолярної вентиляції з подальшим розвитком рестриктивної дихальної недостатності. Редукція капілярного русла призводить до збільшення швидкості кровоплину в функціонуючих капілярах і, як наслідок, до вкорочення часу контакту еритроцита з альвеолярним повітрям. Гіпоксемія поглиблюється через рефлекторне звуження судин малого кола кровообігу (рефлекс Ейлера-Лільестранда), що зумовлює розвиток вторинної легеневої гіпертензії та хронічного легеневого серця.

Патоморфологія. Патоморфологічні зміни при ідіопатичному фіброзуючому альвеоліті мають фазовий перебіг: інтерстиційного набряку, альвеоліту та фіброзу. Розрізняють муральну та десквамативну форми захворювання (остання відповідає інтерстиційній десквамативній пневмонії – хворобі Лібова). При десквамативній формі виявляють масивне злущення альвеолоцитів І типу в просвіт альвеол та мінімальні зміни міжальвеолярних перетинок, в той же час муральній формі (в неї часто трансформується десквамативна форма) властиві фіброз міжальвеолярних мембран, клітинна інфільтрація інтерстицію поліморфноядерними лейкоцитами і макрофагами з наступним формуванням “стільникоподібної легені”.

Клініка. Домінуючими скаргами при даному захворюванні є прогресуюча задишка, сухий, малопродуктивний кашель (посилюється при форсованому вдосі), лихоманка, схуднення, загальна втома. Рідше хворих на ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт турбують кровохаркання, ниючий біль під нижніми кутами лопаток, що посилюється при глибокому диханні, біль в суглобах. У 18% пацієнтів діагностують синдром Рейно, остеоартропатії.

При об’єктивному обстеженні виявляють “теплий” ціаноз, деформацію пальців китиць рук у вигляді “бубнових паличок”, вкорочення перкуторного звуку над ділянкою ураження. Проте патогномонічним симптомом є наявність при аускультації легень в кінці глибокого вдиху ніжної крепітації, що нагадує “шелест целофану” чи “скрип від тертя корка, якого витягують з пляшки” на фоні ослабленого везикулярного дихання (симптом “склерофонії”). При прогресуванні захворювання приєднуються ознаки легеневої гіпертензії та хронічного легеневого серця. Рідше ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт ускладнюється розвитком пневмотораксу, появою ексудації в плевральній порожнині, емболією легеневої артерії.

Діагностика. Зміни гемограми не є специфічними у випадку ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту і коливаються від нормальних значень до вагомих зрушень (лейкоцитоз із зсувом вліво, зростання ШОЕ, анемія). Нерідко спостерігається диспротеїнемія за рахунок збільшення фракцій α₂ і γ-глобулінів.

При рентгенологічному обстеженні виявляють двобічний фіброз нижніх легеневих полів, сітчасту деформацію легеневого малюнка. Корені легень ущіль­нені, деформовані перетинковими лініями Керлі. Здебільшого зменшується рухомість діафрагми при високому стоянні її склепінь, потовщується пристінкова, міжчасткова та діафрагмальна плевра, часково, а згодом і повністю облітеруються реберно-діафрагмальні синуси. При десквамативній формі знижується прозорість легеневих полів по типу “матового скла”, з’являються нечітко окреслені вогнищеві тіні невеликих чи середніх розмірів, що подекуди зливаються між собою. З розвитком облітеруючого бронхіоліту в кортикальному шарі легень по периферії легеневих полів утворюються кистоподібні порожнини (діаметром до 2-3 см), деякі з рівнем рідини (картина “стільникоподібної легені”). При прогресуванні процесу деформація легеневого малюнка стає ще більш грубою, поширюється в централь­ному і апікальному напрямках.

При дослідженні функції зовнішнього дихання реєструють вентиляційні розлади, що відповідають рестриктивному типу дихальної недостатності (зниження легеневих об’ємів, насамперед ЖЄЛ). Напроти, обструктивні процеси не характерні (індекс Тифно > 75%), хоча за умов приєднання облітеруючого бронхіоліту зменшуються значення миттєвої об’ємної швидкості – МОШ₅₀ і МОШ₇₅, що вказує на обструкцію дрібних бронхів.

Порушення газообміну в легенях характеризуються зниженням їх дифузної здатності, зумовленої зменшенням числа функціонуючих альвеол і редукцією капілярного русла, та зменшенням насичення гемоглобіну киснем при фізичному навантаженні. При аналізі газового складу артеріальної крові виявляють гіпоксемію в спокої, респіраторний алкалоз, однак при максимальному навантаженні і неадекватній оксигенації можливе наростання ра СО₂ з розвитком ацидозу.

При дослідженні еластичних властивостей легеневої тканини виявляють феномен “жорсткої” легені, тобто максимально можливе збільшення легеневих об’ємів в даній ситуації досягається за рахунок зростання транспульмонального тиску.

Проведення перфузійного (з використанням макроагрегатів альбуміну, мічених ⁹⁹Тс) і вентиляційного (¹³³ Хе) сканування легень дає можливість виявити “плямистий” характер ураження, що відображає втягнення в патологічний процес альвеол і дрібних бронхів. Радіоізотопне дослідження з ⁶⁷Gа демонструє дифузний характер поглинання радіофармпрепарату легеневою паренхімою.

У цитограмі рідини бронхоальвеолярного лаважу переважають альвеолярні макрофаги і в меньшій мірі, нейтрофіли (при відсутності ознак запалення дихальних шляхів), підвищення рівня IgG та ЦІК, активної колагенази. Дуже рідко домінуючими клітинними елементами виявляються еозинофіли чи лімфоцити.

Дослідження гемодинаміки малого кола кровообігу майже у половини хворих на ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт дозволяє виявити легеневу гіпертензію різного ступеня.

Для кінцевої верифікації діагнозу, до призначення базових медикаментозних засобів, проводять біопсію легень. Трансбронхіальна біопсія дозволяє отримати невеликі зразки легеневої тканини, отож є інформативною тільки у випадку дифузних уражень легень. Методом вибору слугує відкрита біопсія легень (потребує трансторакального доступу), адже великий зразок одержаної легеневої тканини дозволяє ретельніше оцінити співвідношення активного запалення і фіброзних змін.

Диференційна діагностика. Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт диферен­ціюють з екзогенним алергійним альвеолітом – захворюванням, що є реакцією респіраторного відділу легень на ті чи інші алергени. Алергійний альвеоліт є імунологічно індукованим запаленням легеневої паренхіми, при якому в процес залучаються стінки альвеол і верхні дихальні шляхи внаслідок неодноразового вдихання різноманітного органічного пилу та інших речовин. При останньому, на відміну від ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту, простежується чіткий зв’язок з конкретним етіологічним чинником (див. табл. 40), переважання бронхо­обструк­тивного синдрому (що не є характерним для ідіопатичного фіброзуючого альвео­літу). Наявність Т-лімфоцитозу при дослідженні лаважної рідини (при ідіопатич­ному фіброзуючому альвеоліті – нейтрофільоз), високої фагоцитарної активності моноцитів крові та альвеолярних макрофагів, преципітинів у сироватці крові до очікуваних алергенів та особливостей гістологічної картини біоптатів легень (лімфоцитарна інфільтрація міжальвеолярних перетинок і альвеол) дозволяють підтвердити діагноз екзогенного алергійного альвеоліту.

Деколи виникають труднощі в диференційній діагностиці з токсичним фіброзуючим альвеолітом. Вирішальним в цьому плані є ретельно зібраний анамнез щодо виявлення контакту з хімічними речовинами, які здійснюють прямий токсичний вплив на ендотелій легеневих судин (метотрексат, меркаптопурин, азатіоприн, циклофосфан, мієлосан, фурадонін, гангліоблокатори, анорексичні засоби).

Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт слід теж диференціювати з інтерсти­ційними захворюваннями легень відомої етіології, а саме дисемінаціями пухлинної природи (бронхоальвеолярний рак, карциноматоз легень, раковий лімфангоїт), асоційованими з ДСЗСТ (ревматоїдний артрит, системна склеродермія, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, гістіоцитоз Х тощо), системними васкулітами (синдром Гудпасчера, гранульоматоз Вегенера, синдром Чарджа-Штрауса тощо), захворюваннями печінки, кишечника (хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт), нирок, серця, реакцією “трансплантат супроти господаря”, з амілоїдозом, альвеолярним протеїнозом, лімфaнгіолейоміоматозом, нейрофіброматозом тощо.

Прогноз. Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт характеризується розмаїтим, проте, неухильно прогресуючим перебігом.

Розрізняють наступні форми перебігу захворювання:

• гостру – летальність до 0,5-2 років з часу появи перших симптомів;

• хронічну, при якій середня тривалість життя складає 5-6 років;

• рецидивуючу (від попередньої вирізняється періодичними загостреннями), при якій середня тривалість життя складає від 2 до 5 років.

Приблизно у 10% хворим з часом розвивається бронхогенна карцинома.

Порівняно сприятливими прогностичними передумовами є молодий вік пацієнта, нещодавній початок захворювання, порівняно невелика задишка, наявність легеневих інфільтратів, переважання в гістологічному препараті клітинної проліферації над фіброзними змінами, швидкий ефект глюкокортикостероїдної терапії.

Лікування. Препаратами вибору в лікуванні ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту є глюкокортикостероїди та імунодепресанти.

На ранніх стадіях захворювання призначають преднізолон з розрахунку 1 мг/кг/добу, що складає в середньому 40-60 мг всередину 1 раз денно. Оцінку ефективності лікування проводять на 5-8 тиждень терапії. За умови позитивного ефекту лікування триває впродовж 3-6 місяців з наступною відміною препарату або зменшенням його дози до мінімальної ефективної. У пізніх стадіях застосування глюкокортикостероїдів, особливо у великих дозах, не показано, адже вони, стимулюючи інгібітори колагенази, сприяють посиленню дозрівання колагену шляхом пришвидшення переходу його розчинної фази у нерозчинну. У цій фазі надають перевагу імунодепресантам (азатіоприн, циклофосфамід) та Д-пеніциламіну (купринілу).

Азатіоприн призначають по 2,5-3 мг/кг/добу впродовж 1-2 місяців, а згодом по 1,5-2мг/кг/добу до 1-2 років.

Циклофосфамід застосовують в якості монотерапії або в поєднанні з малими дозами глюкокортикостероїдів у дозі 100-200 мг 1 раз на добу всередину. Дозу підбирають в залежності від кількості лейкоцитів в гемограмі ( не менше 3 х 10⁹/л).

Д-пеніциламін пригнічує мідевмісну амінооксидазу, що викликає руйнування внутрішніх зв’язків колагену і гальмує надмірну колагенопродукцію (латерогенна дія).

Препарат призначають за схемою:

1 тиждень – 300 мг/добу;

2 тиждень – 600 мг/добу;

3 тиждень – 1200 мг/добу.

Відтак дозу зменшують в аналогічному порядку, досягаючи 150 мг на добу. Цю підтримуючу дозу пацієнт отримує упродовж 1-2 років.

У молодих хворих в термінальній стадії захворювання засобом вибору є трансплантація однієї легені.