7.2. Гемобластози.

Гемобластози – новоутвори, що розвиваються з клітин кровотворної тканини. Умовно вони поділяються на дві групи:

1. Лейкемії (лейкози) – з первинним ураженням пухлинним процесом кістко­вого мозку.

2. Позакістковомозкові пухлини (переважно в лімфатичних вузлах) з наступним ураженням кровотворних органів, включаючи кістковий мозок (лімфоми).

В розвинутих країнах гемобластози складають близько 1% від усіх причин смертності населення. На їх долю припадає від 6 до 10% всіх випадків смерті від злоякісних новоутворів, а серед пацієнтів у віці до 30 років – 50%. У більшості країн співвідношення захворюваності лейкеміями і лімфомами складає 1:1. Серед гемобластозів 1-ше місце займають гострі лейкемії (29,1%).

Етіологія та патогенез. У виникненні гемобластозів велике значення має вплив іонізуючого випромінювання (радіаційна теорія). Наслідки атомного бомбардування в Японії показали, що частота виникнення лейкемій прямо пропорційна дозі опромінення. Виражену бластомогенну активність мають ряд хімічних сполук та медикаментів: бензол, леткі органічні розчинники, левоміцетин, бутадіон, циклофосфан, мієлосан, лейкеран та інші, а також ряд метаболітів триптофану і тирозину, (при порушенні обміну цих амінокислот) – хімічна та ендогенна теорії.

В експерименті на тваринах отримані стверджуючі дані про значну роль вірусів у виникненні деяких форм гемобластозів у людини: Т-клітинної лейкемії та грибовидного мікозу дорослих (ретровірус НТLV – “вірус Т-клітинної лейкемії – лімфоми людини”), лімфоми Беркітта (вірус герпеса Епштейна-Бара). Дію вірусів може підсилювати спадковий чи набутий імунодефіцит, генетичні та гормональні чиннники, існують дані про можливий взаємозв’язок антигенів гістосумісності (HLA) з деякими формами гемобластозів.

Суттєве значення має вплив генетичних чинників (про це свідчать дані щодо виникнення лейкемій у однояйцевих близнюків). Доведено зростання ризику захворюваності при вроджених хромосомних аномаліях (синдроми Фанконі, Клайнфелтера, Дауна, Блума тощо). У 90-95% хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію виявляють аномальну філадельфійську (Рh’) хромосому.

Пухлинна прогресія при гемобластозах характеризується клоновим походженням і підвищеною хромосомною мінливістю, що в свою чергу визначає мінливість властивостей пухлини. При прогресуванні захворювання спостерігається пригнічення нормальних паростків кровотворення. Подальше поширення гемобластозного клона здійснюється шляхом метастазування.

Класифікація. Класифікація лейкемій базується на морфоцитохімічних особливостях субстратних клітин. При гострих лейкеміях субстратом пухлини є бластні клітини, при хронічних – відбувається проліферація дозріваючих та зрілих форм. Найбільше поширення в клінічній практиці отримала франко-американо-британська (FAB) класифікація (табл 62).

Лімфоїдні гемобластози – злоякісні лімфоми – збірна гетерогенна група онкологічних захворювань, субстратом яких є елементи В і Т- клітинних ліній на різних етапах диференціації. Термін “злоякісна лімфома” в даний час є загальноприйнятим для визначення поодиноких і дифузних пухлин із лімфатичною тканиною.

Згідно з переглянутою Європейсько-Американською класифікацією лімфоїд­них новоутворів (Revised European-American Lymphome (REAL) Classification, 1994) злоякісні лімфоми поділені на три групи.

І.Пухлини з В-клітин.

1.1. Пухлини із В-клітин попередниць:

Гостра В-лімфобластна лейкемія або лімфома із В-попередниць.

1.2. Пухлини з периферійних В-клітин:

1.2.1. В-клітинна хронічна лімфолейкемія:

• пролімфоцитарна В-ХЛЛ,

• лімфома із малих лімфоцитів,

• лімфоми з клітин центрів фолікулів (фолікулярна),

• лімфома екстранодальна, асоційована з лімфоїдною тканиною слизових оболонок.

1.2.2. Волосато-клітинна лейкемія.

1.2.3. Плазмоцитома (плазмоклітинна мієлома).

1.2.4. Лімфома Беркіта.

1.2.5. Беркітоподібна лімфома (високого ступеня злоякісності).

ІІ. Пухлини з Т-клітин:

1. Пухлини з Т-клітин попередниць:

Гостра Т-лімфобласна лейкемія.

Лімфома з Т-попередників.

1. Пухлини з периферійних Т- та ЕК-клітин

• Т-клітинна хронічна лімфолейкемія,

• Пролімфоцитарна Т-хронічна лімфоїдна лейкемія,

• Грибовидний мікоз,

• Синдром Сезарі,

• Т-клітинна лімфома підшкірної клітковини,

• Ангіоімунобласна Т-клітинна лімфома,

• Т-клітинна лімфома кишківника.

2. Лімфогрануломатоз (хвороба Ходжкіна):

Патологічні варіанти:

• Лімфоїдне переважання

• Нодулярний склероз

• Змішано-клітинний

• Лімфоїдне виснаження

Збірний термін “злоякісна лімфома” використовується в даний час не тільки для визначення локалізованих пухлинних утворів, але і системних уражень кровотворної та лімфоїдної тканини. До злоякісних лімфом за REAL-класифікацією віднесений і лімфогрануломатоз (хвороба Ходжкіна), для відмежування якого всі інші лімфоми визначаються терміном “ неходжкінська злоякісна лімфома.

Необхідно також вказати на обов’язковість градації неходжкінської лімфоми за ступенями злоякісності (табл. 63).

За поширеністю прийнято виділяти 4 стадії злоякісних лімфом (класифікація, прийнята в Costwold, 1989):

Стадія І: Ураження однієї групи лімфатичних вузлів або лімфоїдної структури (наприклад селезінки, тимуса, Вальдеєрового горлового кільця) або ураження одного позалімфоїдного органа (ІЕ);

Стадія ІІ: Ураження двох чи більше груп лімфатичних вузлів по один бік діафрагми (середостіння є однією зоною, лімфатичні вузли воріт обох легень – іншими). Число уражених зон вказується індексом (наприклад ІІ₃)

Стадія ІІІ: Ураження лімфовузлів чи структур лімфатичної системи по обидва боки діафрагми, яке може супроводжуватися ураженням селезінки (IIIS), або контактим ураженням лише одного позалімфоїдного органа (ІІІЕ), або і тим й іншим (ІІІSE)

ІІІ₁ : з ураженням лімфатичних вузлів селезінки, черевного стовбура, воріт легень, портальних, або без нього;

ІІІ₂ : з ураженням парааортальних, здухвинних, мезентеріальних лімфатичних вузлів.

Стадія IV: дифузне чи дисемінованого характера ураження позалімфоїдного органа (органів), крім тих, що визначаються як “Е”, разом з ураженням лімфатичних вузлів або без нього.

При будь-якій стадії неходжкінських лімфом використовуютсья наступні позначення:

А – без симптомів;

В – гарячка (температура понад 38⁰С, нічне профузне потіння, втрата маси тіла понад 10%, яка немає задовільного пояснення протягом 6-ти останніх місяців;

Х – поширений процес:

Е – ураження одного позалімфоїдного органа – контактне або проксимально від відомого ураження лімфатичних вузлів;

СS – клінічна стадія

PS – патологічна стадія

CR – нова категорія ефективності лікування – непідтверджена повна ремісія, введена у зв’язку з труднощами в інтерпретації радіологічних ознак процесу, які залишаються після лікування.

Гострі лейкемії.

В основі клінічних проявів гострих лейкемій лежать анемічний, гіперпластичний, геморагічний, імунодефіцитний, виразково-некротичний синдроми.

Класифікаціягострих лейкемій традиційно основана на морфологічних та цитохімічних характеристиках. Однак останні досягнення в імунології, молекулярній біології, цитогенетиці значною мірою підвищили наше розуміння біологічних маркерів, які допомагають відрізнити нормальнігемопоетичні клітини від їх лейкозних аналогів. Такі технології надзвичайно просунули наші уявлення про диференціювання лейкоцитів і клітинне походження гострих лейкемій. Окрім того, ці технології більш точно класифікували злоякісний клон у більшості випадків як мієлоїдний, В-, Т-лімфоїдний, або біфенотиповий.

Досягнення у цитогенетиці збільшили наше розуміння про зв’язок певних хромосомних аномалій їз специфічними морфологічними підтипами гострих лейкемій і дали підтвердження того, що генетичні зміни відіграють основну роль у трансформації нормальних клітин на злоякісні. Ідентифікована ціла низка хромосомних змін, які мають важливе прогностичне значення щодо реакції на хіміотерапію, так і на загальне виживання.

Традиційна класифікація гострих лейкемій пов’язана з морфологічним описом клітин, що домінували у популяції кісткового мозку і зіставлялися з нормальними аналогами. Назва форм гострої лейкемії походить від назв нормальних попередників пухлинних клітин мієлобластів, лімфобластів, еритробластів та ін. У 1976 р. гематологи Франції, США, Великобританії розробили класифікацію гострих лейкемій (FAB), основану на морфологічних ознаках клітин, а пізніше, у 1980 р. було внесено деякі уточнення та нові діагностичні методики.

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ). FAB-класифікаційна система описує 3 підтипи ГЛЛ (L1, L2, L3), які визначаються за індивідуальними цитологічними ознаками, такими як розмір клітин, характер ядерного хроматину, форма ядра, ядерець та інтенсивність базофілії цитоплазми.

Підтип L1 становить понад 80 % усіх випадків ГЛЛ у дітей і близько 30 % у дорослих. Складається з малих лімфоцитів. Ядерця часто не візуалізуються. Цитоплазма дуже мала і звичайно помірно базофільна.

Більшість випадків ГЛЛ у дорослих спричиняє підтип L2. Ці клітини більші, ніж L1, і часто гетерогенні за розміром. Форма ядра також неправильна, ядерця чіткіше виражені, ніж ядерця підтипу L1. Кількість цитоплазми та її базофілія варіюють.

L3 підтип ГЛЛ зустрічається у 3-4 % дітей та дорослих. Цей підтип за морфологічними ознаками ідентичний пухлинним клітинам злоякісної лімфоми Беркіта. Клітини досить великих розмірів, мономорфні, з ніжною структурою хроматину і правильною формою ядра. Ядерця чітко виражені. Цитоплазма помірно широка, базофільна. Розмір клітин вважають має значення тільки тоді, коли понад 50 % бластів є великими. Цитохімічна оцінка бластних клітин при ГЛЛ має характерні ознаки (табл. 64). Реакція на мієлопероксидазу та ліпіди (із суданом чорним В) негативна. PAS-реакція в лімфобластах підтипів L1 і L2 позитивна.

Гостра мієлобластна лейкемія (ГМЛ). Бластні клітини хворих на ГМЛ більших розмірів, ніж лімфобласти, та відрізняються більшою гетерогенністю щодо розміру та форми. Цитоплазма при ГМЛ велика, містить цитоплазматичні гранули: азурофільні, аномальні лізосомальні гранули, палички Ауера. Діагноз ГМЛ встановлюється, коли понад 30 % усіх ядровмісних клітин кісткового мозку є бластними клітинами. Згідно зFAB-класифікацією визначають 8 варіантів ГМЛ, які включають 3 типи М1, М2, М3 з переважно гранулоцитарним диференціюванням, 2 типи (М4, М5), що мають моноцитарних попередників, і тип М6 з високим вмістом еритробластів. М7 - мегакаріобластний варіант, який дуже рідко зустрічається.

Окрім того, FAB-група описала форму ГМЛ з мінімальною мієлоїдною диференціацією - М0, яка не може бути визначена тільки на морфологічній та цитохімічній основі, а потребує імуногістохімічного фарбування. Ці клітини не фарбуються на мієлопероксидазу, але експресують мієлоїдні антигени на поверхні бластних клітин.

Імунобіологія гострої лейкемії. Близько 80 % захворювань на ГЛЛ виникає з клітин В-ряду. У більшості випадків клітини експресують антигени ГЛЛ “загального типу” або CALLA, визначений як CD10. Такі клітини експресують також інші В-клітинні диференційовані антигени CD19 і CD20. У них також відбувається реаранжування важких і/ або/ легких ланцюгів імуноглобулінів (Ig).

CD10-несучі клітини поділяють на основі навності IgG. У більшості випадків клітини не експресують IgG і в таких випадках діагноз виглядає так: “Гостра лейкемія з ранніх В-клітин-попередників”. У 20 % хворих експресують IgG Експресія поверхневих Ig (sIg) спостерігається тільки у 2-5 % випадків гострої лімфобластної лейкемії.

Від 15 до 20 % гостра лімфобластна лейкемія виникає з Т-клітин, які експресують Т-клітинні антигени CD5 і CD7.

Подальше субкласифікування Т-гострої лімфобластної лейкемії на типи з ранніх, проміжних або зрілих тимоцитів основане на експресії різних Т-клітинних диференційованих антигенів. Дуже невелика частка гострих лімфобластних лейкемій не має ознак В- /або Т-клітин. В такому разі у діагнозі вказують “нуль-клітинна гостра лімфобластна лейкемія.

Гостра мієлобластна лейкемія досі в імунологічному відношенні не ідентифікована.

Згідно класифікації, запропонованою Європейською групою з урахуванням імунофенотипування, гострі лейкемії поділяють на 4 групи: гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлобластна лейкемія, біфенотипічні гострі лейкемії та недиференційовані гострі лейкемії :

1. Гострі лімфобластні лейкемії:

В-лінійні;

Т- лінійні

З експресією одного або двох мієлоїдних маркерів

2. Гострі мієлоїдні лейкемії: мієломоноцитарна, еритроїдна, мегакаріоцитарна, низькодиференційована мієлоїдна та з експресією одного або двох лімфоїдних маркерів.

3. Біфенотипічні гострі лейкемії.

4. Недиференційовані гострі лейкемії.

Цитогенетика гострої лейкемії.При гострій лейкемії відбуваються цитогенетичні аномалії. Цитогенетичний аналіз дав багато важливого для субкласи­фікування гострих лейкемій. Ретельний аналіз дозволив ідентифікувати низку генів, яківідіграють іентегральну роль у лейкемієгенезі. І хоча тепер ще досить маловідомо про функції цих онкогенів, є думка, що вони приймають участь у контролі клітинної проліферації і диференціюванні. Структурні зміни хромосом можуть призвести до активації онкогенів і порушення клітинного регулювання і, відповідно, до злоякісної трансформації.

Клінічні особливостіперебігу гострих мієлоїдних лейкемій.

Середній вік хворих приблизно становить 60 років. Чоловіки й жінки хворіють однаково часто. Приблизно в 1/3 хворих спостерігається виражений геморагічний синдром. У 25 % хворих приєднуються інфекційні ускладнення. Для 50 % хворих на монобластну лейкемію характерні лімфаденопатія, гіпертрофія ясен і інфільтрація бластами шкіри (leukemia cutis). Сплено- і гепатомегалія виявляються менш ніж у 25 % хворих.

При гострій мієлобластній лейкемії інфільтрація бластами не обмежується кістковим мозком, а може спостерігатися в будь-яких органах і спричиняти метаболічні ускладнення, обумовлені лейкозним процесом. Можуть розвиватися солідні пухлини, так звані гранулоцитарні саркоми. Найчастіше поражуються шкіра, кістки, особливо грудина, ребра, орбіта, але гранулоцитарні саркоми можуть локалізуватися і в будь-яких інших органах.

Порушення дихання у хворих на гостру мієлобластну лейкемію часто пов’язане з інфекцією. У хворих з високою кількістю циркулюючих бластних клітин в гемоциркуляції (>100 000/ml) можуть розвиватися виражене диспное і гіпоксемія, які пояснюються лейкостазом у капілярах легень. Різні дисфункції серця обумовлені анемією. Геморагії на сітківці ока часто розвиваються внаслідок тромбоцитопенії.

Залучення у пухлинний процес ЦНС при гострій мієлобластній лейкемії майже не спостерігаються.

Кількість лейкоцитів підвищена в 1/3 хворих, але останнім часом лейкоцитоз понад 100 000 в 1 мл спостерігається менше ніж у 10 % хворих, що можна пояснити ранньою діагностикою гострих лейкемії. У периферійній крові може бути вивлена деяка кількість бластів. Абсолютна кількість гранулоцитів практично завжди зни­жена і у 50 % хворих складає менше ніж 1500 в 1 мл. Частою є помірна анемія, кількість тромбоцитів менше ніж 100 000 в 1 мл, у багатьох хворих - менше ніж 20 000 в 1 мл. Характерним є деяке підвищення рівня сечової кислоти у сироватці крові, може бути підвищеним рівень ЛДГ.

Клінічні особливості перебігу гострої лімфобластної лейкемії. Гостра лімфо­бластна лейкемія складає у дорослих приблизно 20 %. Клінічні ознаки (слабкість, втрата маси тіла, лихоманка, нічні потіння) зазвичай з’являються за декілька тижнів до встановлення діагнозу, але можуть бути і не дуже вираженими. Біль у кістках і суглобах спостерігається частіше у дітей. Інфекції і геморагічний синдром спостерігається у третини хворих. Збільшення лімфатичних вузлів, спленомегалія та гепатомегалія зустрічаються частіше, ніж при гострій мієлобластній лейкемії.

Рентгенографія грудної клітки виявляє розширення середостіння у 15 % хворих. Залучення у лейкозний процес ЦНС спостерігається у 5-10 % хворих. Найчастіше в процес залучаються VI і VII пари черепно-мозкових нервів. Головний біль, нудота, блювання спостерігаються внаслідок інфільтрації твердої мозкової оболонки бластами. При цьому порушується відтік рідини з підвищенням внутрішньочерепного тиску.

Кількість лейкоцитів знижена у третини хворих, нормальна або помірно підвищена в половини хворих на гостру лімфобластну лейкемію, і лише в 16 % може бути значний лейкоцитоз (>100 000 в 1 мл) в момент встановлення діагноза.

Ступінь нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії варіює. Типовою є помірна анемія з рівнем Hb менше ніж 80 г/л. Часто (майже у 50 % хворих) спостерігається тромбоцитопенія менше ніж 50 000 в 1 мл. ШОЕ при гострій лейкемії нерідко значно збільшена, але може бути й нормальною.

Класифікаціягострої лейкемії за стадіями.

• Початкова - до цього часу визначити конкретно її не вдається.

• Розгорнутий період захворювання характеризується значним пригніченням нормального кровотворення, високим бластозом у кісткового мозку.

• Повна ремісія - це стан, за якого в пунктаті кісткового мозку знаходять не більше 5 % бластних клітин і загальна кількість лімфоїдних клітин складає менше ніж 40 %. Екстрамедулярні лейкемічні проліферати відсутні.

• Одужанням від гострої лейкозу вважається повна ремісія протягом 5 років (безрецидивне 5-річне виживання).

• Рецидив гострої лейкемії може бути кістковомозковим або місцевим.

• Термінальна стадія - поняття умовне, відображає сучасні терапевтичні можливості і інкурабельний стан пухлинної прогресії.

Лікування гострої лімфобластної лейкемії. Лікування складається з індукції ремісії, консолідації (закріплення) ремісії та підтримуючої терапії. Крім того, проводиться профілактика нейролейкемії впродовж усього часу індукції ремісії, консолідації та періоду ремісії.

Для індукції ремісії використовують схеми поліхіміотерапії, що складені за гістогенезом пухлинної клітини та фази клітинного циклу.

Основними препаратами є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубіцин, циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин, тіогуанін у різних комбінаціях.

Зараз оптимальною стандартизованою терапією вважається програма (4-6-тижнева схема), що містить 3 препарати: вінкристин, преднізолон і один із протипухлинних антибіотиків (рубоміцин, даунорубіцин, адріабластин). Ефективність цієї програми підтверджується насамперед найвищими показниками повних ремісій та виживання хворих.

Останнім часом отримала значного поширення так звана протокольна терапія ГЛЛ. Частіше застосовують Hoelzer-Protocol (1992). Окрім цього, застосовують інші схеми - ВАМП, ЦВАМП, ЦОАП, ПОМП, СЦАМП, ЦЛАП. Їх треба розглядати як програми 1-го покоління, що мають в основному історичний інтерес, оскільки вони розроблялися та використовувалися в 60-70-х роках. З певним обмеженням тепер їх використовують у разі рефрактерності до стандартизованих програм, у хворих похилого віку, а також за навності тяжких захворювань, які обтяжують перебіг гострої лейкемії.

Профілактика нейролейкемії проводиться за загальними правилами. Наступного дня після діагностичної стернальної пункції проводять діагностичну спинномозкову пункцію з уведенням метотрексату 12 мг/м² (але не більше, ніж 15 мг). У подальшому ендолюмбальне уведення метотрексату проводять що 2 тижні в період індукції та курсу консолідації.

Продовжують профілактику нейролейкемії з 1-го тижня ремісії за цитологічно нормального складу спинномозкової рідини (цитоз менше ніж 10 в 1 мкл) і відсутності бластних клітин.

Опромінювання голови у сумарній дозі 24 Гр проводять протягом 2,5-3 тижнів по 1,5 Гр на сеанс, із двох латеральних полів. Інтралюмбально, починаючи з 3-го дня опромінювання, вводять МТХ по 12,5 мг/м² , 5 уведень (по 2 на тиждень).

Лікування нелімфобластної (мієлоєдної) лейкемії. Для індукції ремісії використовують такі схеми поліхіміотерапії, як “7+3”, “5+2”, “TAD-9”, HAM тощо, складовими частинами яких є цитозар, рубоміцин (карміноміцин), даунорубіцин, тіогуанін, амсакрин, мітоксантрон, високі дози циклофосфаміду та цитозару.

Для досягнення повної ремісії необхідно провести від 2 до 4-5 курсів поліхіміотерапії. Консолідація проводиться, як правило, за тими ж схемами. Кількість консолідуючих курсів може бути 2-3. Кількість днів між курсами індукції та консолідації ремісії визначається часом відновлення гранулоцитів, тромбоцитів (до 1,0 10⁹/л гранулоцитів і 100 10⁹/л тромбоцитів).

Підтримуюча терапія призначається через 7-10 днів після закінчення курсу консолідації. Лікування під час ремісії проводять щомісячно, призначаючи поліхіміотерапію курсами.

Схеми поліхіміотерапії з високими дозами цитозара: по 3 г/м² що 12 год, протягом 4-6 діб у вигляді монотерапії або у поєднанні з L-аспарагіназою 6000- ОД/м², антрациклінами чи амсакріном при резистентних формах та рецидивах захворювання.

При резистентних формах можна застосовувати також мітоксантрон (препарат антрахінонового ряду) в дозі 10-12 мг/м² на добу, протягом 5 діб у поєднанні з цитозаром. Етопозид, теніпозид, особливо в комбінації з цитарабіном, рубоміцином, ломустином, амсакрином та високими дозами метотрексату, дають позитивний ефект при рецидивних та рефрактерних формах гострої мієлобластної лейкемії.

На жаль, усі описані програми для лікування гострої мієлобластної лейкемії, особливо застосування високих доз цитостатиків, спричиняють багато ускладнень, а ремісії, індуковані ними, залишаються короткими (більше ніж рік лише у 10 % хворих). Альтернативним та перспективним варіантом вважається аллогенна або аутологічна трансплантація кісткового мозку та периферичних стовбурових клітин. Велике значення для успішного лікування гострої лейкемії, особливо гострої мієлобластної лейкемії, має симптоматична (супроводжувальна) терапія або така, що спрямована на профілактику, лікування інфекційних ускладнень, інтоксикаційного та геморагічного синдромів.

Для профілактики інфекційних ускладнень, а також під час агранулоцитозу після інтенсивного лікування проводиться антибактеріальна терапія в асептичних умовах (у боксі на одне місце) за допомогою антибіотиків широкого спектра дії. У разі загрози розвитку інвазивного мікозу, особливо, спричиненого грибами роду Candida, необхідно підключити міконазол. За наявності системної грибкової інфекції показане лікування амфотерицином В. Проводиться профілактика та лікування вірусних інфекцій. При Herpes simplex, Herpes Zoster показаний ацикловір або його аналоги. При цитомегаловірусних інфекціях (ЦМВ-пневмонія, ЦМВ-гепатит) показані ганцикловір, цимевен або фоскарнет у комбінації з гіперімунним глобуліном (анти-ЦМВ) або зовіракс. Для профілактики гострого синдрому клітинного лізису призначають алопуринол у дозі 10 мг/кг/добу протягом 3-8 днів, гідратацію 3 000-5 000 мл/м² протягом 24 год.(5 % розчин глюкози з ізотонічним розчином натрію хлориду).

З метою олужнення сечі застосовують гідрокарбонат натрію, під контролем pH сечі. Ідеальним pH сечі є 7,0.

Заміщення дефіциту еритроцитів проводять у тому разі, якщо Hb є менше 70 г/л, але не при гіперлейкоцитозі; заміщення дефіциту тромбоцитів проводять якщо їх рівень становить менше ніж 70 000 мм³. При зниженні дози фібриногена крові нижче 2 000 мг/л застосовується свіжозаморожена плазма - до 30 мл/кг/добу в 3 прийоми.

Хронічна лімфоїдна лейкемія.

Хронічна лімфоїдна лейкемія – зрілоклітинна пухлина імунокомпетентної системи, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно-зрілих лімфоцитів з тенденцією до накопичення їх в кістковому мозку, периферійній крові та лімфоїдних органах.

В 95% морфологічних субстратом пухлини є зрілі В-лімфоцити. Лейкемічні клітини походять із одного пепередника і являють собою моноклонову проліферацію.

Хронічна лімфоїдна лейкемія є найпоширенішим видом лейкемії, становить 30% всіх випадків. Переважна більшість хворих старше 50 років, хворіють переважно чоловіки. Поширеність захворювання становить 3,9 та 2,0 на 100000 чоловіків та жінок відповідно.

Етіологія хронічної лімфоїдної лейкемії невідома. В половини хворих спостерігаються цитогенетичні аномалії 12 та 14 хромосом. Β-клітинний фенотип поверхневих антигенів характеризуються наявністю СД19+, СД20+, СД21+, СД23+, СД24+, більшість клітин містять рецептори до Fс-фрагменту імуноглобулінів та для еритроцитів мишей, характерна для В-лімфоцитів низька експресія поверхневих рецепторів до IgM та IgD. Клітини більшості хворих хронічною лімфоїдною лейкемією з Т-клітинним фенотипом є СД5 – позитивними, не утворюють розеток з еритроцитами мишей. Хронічна лімфоїдна лейкемія характеризується розвитком дефектів клітинного імунітету, пригніченням неспецифічної резистентності організму, частими аутоімунними ускладненнями (імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія).

Класифікація. Хронічну лімфоїдну лейкемію класифікують за стадіями за системами Рей та Біне, використовуючи зміни в аналізі периферійної крові та клінічні вияви (табл. 65).

Клініка. В 25% хворих захворювання протікає безсимптомно і вияляється випадково при оглядах або лабораторних дослідженнях – знаходять абослютний лімфоцитоз, збільшення лімфатичних вузлів. При розвитку клінічних проявів хворі можуть скаржитись на загальне нездужання, швидку втомлюваність часті рецидивуючі інфекційні та гемолітичні ускладнення. Збільшення лімфатичних вузлів розвивається у 80% хворих. При пальпації вони рухомі, не болючі, за консистенцією схожі на тісто, часто досягають великих розмірів. З прогресуванням хвороби спостерігається схуднення, анемія, геморагічні ускладнення (петехії, екхімози); клітинна інфільтрація легень, серця, нирок і збільшення лімфатичних вузлів травного тракту, черевної порожнини, середостіння. В більшості хворих виявляють збільшену селезінку, в деяких розвивається значна гепатоспленомегалія. При Т-клітинній хронічній лімфоїдній лейкемії можуть спостерігатись різноманітні неспецифічні висипання на шкірі (оперізуючий лишай, еритема та ін.), пухлиноподібні розростання. Цей варіант хвороби характеризується значною спленомегалією, інколи – гепатомегалією, ураженням шкіри, рідко збільшуються периферійні, частіше – вісцеральні лімфатичні вузли. Захворювання швидко прогресує, можливий розвиток бластного кризу. Т-клітинні варіанти хронічної лімфоїдної лейкемії в більшості випадків характеризується фенотипом СД 4+, СД 8-, рідше СД4+, СД 8+ і дуже рідко СД 4-, СД 8+.

Діагностика хронічної лімфоїдної лейкемії базується на виявленні у хворого лейкоцитозу, абсолютного лімфоцитозу в переферичній крові та кістковомозковому пунктаті, збільшенні лімфатичних вузлів. При приготуванні мазка периферійної

крові лімфоцити хворих хронічною лімфоїдною лейкемією мають тенденцію до руйнування, при цьому набувають специфічного вигляду – це так звані тіні зруйнованих клітин Боткіна-Гумпрехта. Виявлення цього феномену є патогномонічним для хронічної лімфоїдної лейкемії. Підвищена чутливість хворих до інфекційних захворювань зумовлена розвитком у них гіпогамаглобулінемії, функціональних дефектів лімфоцитів.

Часто зустрічається гранулоцитопенія, анемія і тромбоцитопенія, які спричиняють порушення нормального кровотворення в кістковому мозку інфільтратами лімфоцитів. При спленомегалії в селезінці відбувається секвестрація нормальних клітин крові. Небезпечним ускладненням є розвиток аутоімунної гемолітичної анемії або аутоімунної тромбоцитопенії.

В пунктаті кісткового мозку більшість лімфоцитів повинна складати більше 30% всіх ядерних клітин кісткового мозку.

Диференційну діагностику хронічної лімфоїдної лейкемії слід проводити насамперед із захворюваннями, які супроводжуються лімфоаденопатією та лімфоцитозом – інфекційним мононуклеозом, туберкульозом, інфекційним лімфо­ци­тозом. Всі ці захворювання мають свою характерну симптоматику, не спостерігається значного лейкоцитозу, відсутні зміни в кістковому мозку.

Для волосатоклітинної лейкемії, на відміну від хронічної лімфоїдної лейкемії характерна виражена дифузна реакція на кислу фосфатазу в лімфоцитах, яка не пригнічується тартратом натрію. В гемограмі зустрічаються лімфоцити з ворсинчатими виростами цитоплазми (“волосаті”). Важко диференціювати хронічну лімфоїдну лейкемію з неходжкінськими злоякісними зрілоклітинними лімфомами в стадії лейкемізації. В постановці діагнозу допомагає біопсія та гістологічне дослідження лімфатичних вузлів, імунне фенотипування.

Прогноз хронічної лімфоїдної лейкемії визначається особливостями клінічного перебігу та динамікою лабораторних показників.

Лікування. Специфічне лікування призначають при розвитку у хворих частих інфекційних ускладнень, значній лімфоаденопатії, спленомегалії, тромбоцитопенії. Хворі, у яких діагностовано хронічну лімфоїдну лейкемію з бідною або відсутньою клінічною симптоматикою можуть спостерігатись амбулаторно без проведення їм курсів хіміотерапії декілька років, оскільки було встановлено, що лікування у фазу безсимптомного протікання не дає покращення виживання в порівнянні з лікуванням на більш пізніх етапах, при появі виражених клінічних проявів. Проте гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенія вимагають негайного специфічного лікування, незалежно від наявності інших симптомів.

Монохіміотерапія показана при вираженому лейкоцитозі, в той час, як при значному збільшенні лімфатичних вузлів ефективніша поліхіміотерапія. Для монотерапії хронічної лімфоїдної лейкемії використовують лейкеран (хлорбутин) по 10-15 мг на добу (на курс 300-400-700 мг), лейкеран в поєднанні з преднізолоном, циклофосфан (ендоксан) в в добовій дозі 200-400-600 мг всередину, довенно або ж дом’язово.

При лікуванні хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію застосовують також аналоги пуринових нуклеотидів: флударабін в дозі 25 мг/добу упродовж 5 днів кожного місяця. Застосування даного препарату викликає повну або часткову ремісію у 70-90% таких хворих. Апоптоз пухлинних клітин вимагає застосування препарату 2-хлордио­ксиаденозину (кладрибіну) в дозі 0,1 мг/кг/добу упродовж 7 днів щомісяця, довенно.

При відсутності терапевтичного ефекту від монотерапії та при значному збільшенні лімфовузлів, селезінки застосовують комбіновані схеми LVPP (вінбластин, лейкеран, прокарбазин, преднізолон), CVPP (замість хлорбутину призначають циклофосфан), М2 (вінкрістін, мелфалан, циклофосфан, BCNU, преднізолон), СОР (циклофосфан, онковін (вінкрістін), преднізолон), СОР з рубоміцином або карміноміцином. У хворих, рефрактерних до хіміотерапії застосовують променеву терапію. При розвитку імунних ускладнень – гемолітичної анемії, тромбоцитопенії показана спленектомія.

Прогноз. Тривалість життя хворих залежить від особливості протікання хронічної лімфоїдної лейкемії, в середньому складає 5-6 років, в окремих випадках – 10-20 років. В 3% випадків спостерігається трансформація хронічної лімфоїдної лейкемії в агресивну В-клітинну лімфому, в 1% - в гостру лімфоїдну лейкемію.