7.3. Геморагічні захворювання.

В групу геморагічних захворювань об’єднані синдроми, основним проявом яких є підвищена кровоточивість, зумовлена розладами в системі гемостазу. Тільки первинними геморагічними проявами у світі страждає близько 5 млн людей.

Короткі відомості про структурні підрозділи і функціонування системи гемостазу. Фізіологічна роль системи гемостазу полягає в забезпеченні двох різнонаправлених функцій: підтриманні рідкого стану крові, що є основою нормального кровопостачання органів і тканин, і в зупинці кровотечі при порушенні цілісності стінки (підтримання об’єму циркулюючої крові). Гемостаз і всі механізми, які регулюють його структуру і функцію визначають як систему регуляції агрегатного стану крові (РАСК). В цій системі прийнято виділяти наступні ланки.

Судинно-тромбоцитарний, мікроциркуляторний – первинний гемостаз. Структурними компонентами цієї ланки є ендотелій, який вистилає внутрішню поверхню кровоносних судин і кров’яні пластинки – тромбоцити. На протязі однієї-трьох секунд після травми мікросудини (діаметром до 100 мкм) тромбоцити “прилипають” (адгезія) до оголених субендотеліальних структур (колаген, базальна мембрана), набухають і з’єднуються один з одним (агрегація), формуючи первинні тромбоцитарні тромби (“білі” тромби). В регуляції тромбоцитарного гемостазу значну роль відіграють простагландини. Простагландини (PGG₂, PGH2) утворюються з арахідонової кислоти під впливом циклооксигеназ. В судинній стінці під дією простациклін-синтетази з них утворюється основний інгібітор агрегації - простациклін (простагландин І₂, PGI₂). PGI2, простагландин Е1 (PGE1) і простагландин D2 (PGD2) внаслідок інтеракції зі своїм рецептором на поверхні тромбоцита запускають ряд біохімічних реакцій, в результаті чого з аденозинтрифосфату (АТФ) утворюється циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Підвищеня концентрації цАМФ в тромбоцитах зумовлює гальмування всіх функцій активованих тромбоцитів. Зниження синтезу простацикліну в судинній стінці зумовлює підвищену схильність тромбоцитів до агрегації, що сприяє тромбоутворенню. При пошкодженні судинної стінки також включається коагуляційний (плазмовий) вторинний гемостаз. В 1964 році R. Mc Farlane і незалежно від нього Davie i Ratnoff була запропонована так звана теорія каскаду, (або водоспаду) активації зсідання крові, яка є основою сучасних поглядів на цей процес (рис.7.3.1).

Виділяють два шляхи активації зсідання крові: внутрішній (intrinsic system) та зовнішній (extrinsic system). Внутрішній механізм активації зсідання починається з контактної активації фактора ХІІ. При контакті з від’ємно зарядженою чужерідною поверхнею (in vivo – пошкоджений судинний ендотелій, колаген, сульфоновані гліколіпіди клітинних оболонок, активована поверхня тромбоцитів, криштали сечової кислоти; in vitro – скло, метал, каолін та ін.) неактивний фактор ХІІ підається конформації і через відділення одного пептидного зв’язку запускає каскад внутрішнього механізму зсідання крові, активуючи фактор ХІ, а також прекалікреїн. Пізніше від фактора ХІІа відділяється фрагмент Hf (Hageman factor fragment) або “βХІІа”. Останній має низьку здатність до активації зсідання, і, в основному, активує фібриноліз та кініногенез. Для активації зсідання при контакті з негативно зарядженою поверхнею необхідний фактор ХІІ, ХІ, прекалікреїн і високомоле­кулярний кініноген, хоча основна роль належить ХІІ фактору. Він активує зсідання крові, фібриноліз та кініногенез, у зв’язку з чим фаткор ХІІ характеризують як універсальний активатор. Активація фактора ХІІ може також здійснюватись шляхом ферментного розщеплення під дією різних протеаз, зокрема плазміну, калікреїну. Активний фактор ХІІ переводить неактивний фактор ХІІ в активну форму - ХІа, а фактор ХІа, в совю чергу, переводить неактивний фактор ІХ в активний – ІХа. Активований фактор ІХа зв’язується з фактором VІІІ, фосфоліпідами тромбоцитів і кальцієм, які активують фактора Х. Активований Ха індукує перехід протромбіну в тромбін. Активація зсідання є упорядкованим процесом, що відбувається на поверхні тромбоцитів, завдяки розпізнаванню рецепторів вільними або зв’язаними з клітинними оболонками лігандами. Крім тромбоцитів, поверхнею для утворення активаційних комплексів можуть слугувати також мембрани гранулоцитів та моноцитів макрофагів (табл. 67). Зовнішній шлях зсідання здійснюється також на поверхні клітин, але започатковується він звільненим з пошкоджених клітин чи

тканин тканинним фактором. Тромбін відщеплює від молекули фібриногену два пептиди А і два пептиди Б, в результати чого утворюються мономери фібрину, останні з’єднуються своїми вільними зв’язками спочатку парами, утворюючи димери, а потім з’єднуються в полімери – волокна фібрину. Крім дії на фібриноген, тромбін активує фібринстабілізуючий фактор, підвищує активаційну готовність факторів V та VIII, активує агрегацію тромбоцитів, стимулює утворення простациклінів в ендотеліальних клітинах.

Антикоагулянтна ланка. Локальна активація системи гемостазу не супроводжується тотальним згортанням крові завдяки обмежувальним механізмам, які представлені системою фізіологічних антикоагулянтів. Фізіологічні антикоагулянти прийнято поділяти на первинні – які із самого початку виконують цю функцію, і вторинні, які утворюються із факторів згортання крові і інших білків в результаті їх протеолізу в процесі коагуляції, фібринолізу чи активації інших ферментних систем (табл. 68). Функціонування антикоагулянтної ланки схематично представлено на рис.

До протизгортальних механізмів поряд з фізіологічними антикоагулянтами відноситься також система фібринолізу, яка зумовлює розчинення згустка крові та розчищення кровообігу від кінцевих продуктів зсідання. Термін “фібриногеноліз” вживають для характеристики протеолітичної деградації фібриногену. Головний компонент цієї системи – фермент плазмін (фібринолізин), який є в плазмі у вигляді проферменту – плазміногену в кількості біля 0,21 г/л. В організмі активація фібринолізу може здійснюватися і внутрішнім шляхом, як і зсідання крові. У зовнішній активації фібринолізу основну роль грає синтезований клітинами ендотелію білковий активатор тканинного типу. Його інтенсивний викид відбувається при всіх видах тромбоутворення, а також при стисненні судин манжеткою (“манжеткова проба”), при фізичному навантаженні, під впливом вазоактивних речовин (адреналіну, норадреналіну, нікотинової кислоти). Активатори фібринолізу містяться також в різноманітних тканинах, секретах та екскретах (сечі, молоці, жовчі, слині). Більшість з них ідентична до судинного ендотеліального активатора.

Активний плазмін викликає послідовне розщеплення фібриногену. Спочатку відщеплюються низькомолекулярні фрагменти, в плазмі залишається крупномолекулярний фрагмент Х, який потім розщеплюється на фрагменти Y і D, а Y – на D і Е. Фрагменти Y і Х позначаються як “ранні”, а D і Е – як “пізні” чи “кінцеві” продукти деградації фібрина/фібриногена. Підвищений вміст ПДФ свідчить про активацію фібринолізу. Як правило, активація фібринолітичної системи є вторинною і пов’язана або з дисемінованим внутрішньосудинним зсіданням крові (ДВЗ), або з масивними тромбоемболіями, або з інтенсивною локальною гемокоагуляцією в органах чи ангіомах. ПДФ біологічно активні, інгібують агрегацію тромбоцитів і самозбірку мономерів фібрину, тобто діють як антикоагулянти і антиагреганти.

Найбільш інформативними маркерами тромбінемії є Д-димери, тобто продукти деградації “прошитого” фактором XIIIa фібрину. Їх рівень відображає інтенсивність фібриноутворення і лізису фібрину під дією плазміну. Оцінка рівнів Д-димерів може проводитися тестами латексної аглютинації (напівкількісно) і методами імуноферментного аналізу.

Фібриноліз інгібується антиплазмінами, з яких найбільш активним є швидкодіючий антиплазмін, ₂-глобулін, який міститься плазмі і здатий нейтралізувати біля 2/3 всього плазміну. Виявлений також інгібітор активатора плазміногену I (ІАП-1). Є й інші інгібітори плазміна (₁-антитрипсин, ₂-макроглобулін, С₁-інгібітор). Зв’язує плазміноген і, таким чином послаблює фібриноліз, також багатий на гістидин глікопротеїн (БГГ), який відіграє важливу роль в інгібуванні гепарину і антитромбіну-III (рис. 7.3.2). Антитромбін-ІІІ синтезується в печінці, клітинах ендотелію судин і, можливо, в мегакаріоцитах. Він інактивує майже всі фактори зсідання, окрім фактора VII, забезпечує 75% антикоагулянтної активності крові. Вважається, що основним інгібітором активованих факторів зсідання є антитромбін-ІІІ, а гепарин відіграє роль його кофактора. При відсутності антитромбіну-ІІІ антикоагулянтна дія гепарину не проявляється.

Із згортальною та фібринолітичною взаємодіє також калікреїн-кінінова система, функція якої полягає в регуляції судинного тонусу в залежності від параметрів агрегатного стану крові, переважно в зонах мікроциркуляції. Ключова роль в активації всіх трьох систем відводиться фактору XIIa – поліфункціоальній протеазі, яка запускає 1 – внутрішній шлях згортання крові, 2- калікреїн-кінінову систему, перетворюючи прекалікреїн в калікреїн, та фібринолітичну систему, перетворюючи проактиватор плазміногену в його активатор.

Представлена інформація щодо основних підрозділів гемостазу і їх функціонування свідчить про тісний зв’язок і збалансованість взаємодії в нормі клітинних компонентів та основних протеолітичних систем плазми: як і підтримують кров в рідкому стані і забезпечують зупинку кровотечі. Зупинка кровотечі відбувається внаслідок взаємодії трьох ланок гемостазу: судинної, тромбоцитарної і плазмово-коагуляційної. Будь яке ізольоване чим поєднане порушення в одній чи декількох ланках може призвести до розвитку геморагії. Враховуючи генез всі геморагічні захворювання поділяють на три групи:

1. Коагулопатії (кровоточивість зумовлена розладами в системі зсідання крові або фібринолізу).

2. Тромбоцитопенії і тромбоцитопатії (причиною кровотеч є дефіцит або патологія тромбоцитів).

3. Вазопатії (геморагічні прояви, зв’язані з патологічними змінами будови і функції дрібних судин – артеріол, капілярів, венул).

Окрім того, розрізняють спадкові та набуті геморагічні захворювання.

Клінічні прояви більшості з них є однотипними, що утруднює діагностику. В зв’язку з цим, велике значення має детально зібраний анамнез. Про наявність у хворого вродженого геморагічного захворювання свідчитиме підвищена кровоточивість з дитинства, певна повторюваність кровотеч упродовж життя хворого, обтяжений родинний анамнез.

Набуті геморагії проявляються в більш пізньому віці, виникнення їх пов’язані з травмами, захворюваннями системи крові, печінки, нирок, ревматизмом, інфекційно-токсичними впливами. Вони можуть бути також наслідком тривалого прийому деяких медикаментозних засобів (аспірину).

В диференційній діагностиці геморагічних захворювань важливим є визначення типу кровоточивості на основі анамнезу та даних клінічного обстеження. Виділяють наступні п’ять типів кровоточивості (Баркаган З. С., 1988).

Для гематомного типу характерні масивні, глибокі, напружені та болючі крововиливи у великі суглоби, м’язи, підшкірну та позаочеревинну клітковину, під апоневрози та фасції, в серозні оболонки, тощо, що нерідко призводить до виникнення деформуючих артрозів, м’язових атрофій, здавлення нервових стовбурів та магістральних судин, розвиток клініки гострого живота. Для даного синдрому характерна поява гематоми у місцях ін’єкцій, носовій та спонтанній профузній кровотечі, внаслідок порізів, травм, операцій, екстракцій зубів.

Петехіально-екхімозний (синячковий або мікроциркуляторний) тип. Для нього характерно виникнення на шкірі хворих дрібноточкових петехій, синців (кровонапливів) різної величини та форми, спонтанна кровоточивість із слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен); рясні та тривалі місячні. Виражені післяопераційні кровотечі виникають, як правило рідко, тільки при важкій тромбоцитопенії, мають схильність до рецидивування. Небезпечними в цьому плані є оперативні втручання на ЛОР-органах. Геморагії неболючі, ненапружені, не здавлюють навколишні тканини. Гематоми при цьому відсутні, м’язи й суглоби – інтактні. Петехії та екхімози не зникають при натисканні, легко виникають при стисканні тісним одягом (“відбиткові”), манжеткою при вимірюванні артеріального тиску (“манжетні”), спостерігаються при тромбоцитопеніях та при тромбоцитопатіях.

Для змішаного (мікроциркуляторно-гематомного) типу геморагій характерним є виникненя нечисленних гематом, переважно в заочеревинній, підшкірній клітковині, в підслизовій оболонці кишечника. Крововиливи в суглоби виникають рідко, переважно при вроджених формах, не призводять до розвитку деформуючих артрозів і атрофії м’язів. Цей тип кровоточивості характерний для ДВЗ-синдрому, передозування антикоагулянтів, активаторів фібринолізу. Із спадкових станів такий тип геморагій характерний для хвороби Віллебранда і синдрому Віллебранда-Юргенса, при яких поєднануються дисфункції тромбоцитів із значним зниженням активності антигемофільного глобуліна.

Васкулітно-пурпурний тип кровоточивості спостерігається при геморагічних мікротромбоваскулітах (хвороба Шенлейн-Геноха). Характеризується появою геморагій у вигляді висипу з елементами еритеми. Геморагічні висипання на шкірі зазвичай симетричні, оточені обідком пігментації, дещо припідняті над рівнем шкіри, ущільнені, можуть набувати зливного характеру та супроводжуватись некротизацією епідермісу з утворенням кірочок. Зникають повільно, при цьому спостерігається залишкова пігментація, якої не буває при інших типах кровоточивості.

При ангіоматозному типі не спостерігається спонтанних та посттравматичних крововиливів в шкіру, підшкірну клітковину, проте наявні тривалі вперті кровотечі, переважно з тих місць, де є телеангіектазії чи ангіоми. Найчастіше – це носові кровотечі, рідше гематурія, легеневі та шлунково-кишкові геморагії.

Діагноз геморагічного захворювання може бути поставлений після проведення лабораторного обстеження хворого. В таблиці подано основні скринінгові тести і патологічні стани, при яких вони можуть бути порушені.

В клінічній практиці застосовують ряд методів для дослідження судинно-тромбоцитарного і коагуляційного гемостазу. Для вивчення резистентності капілярів найчастіше використовують манжетну пробу Кончаловського-Румпеля-Лееде. В нормі після 5-хвилинного стискання плеча манжеткою (тиск 90-100 мм рт. ст.) на долонній поверхні передпліччя на площі діаметром 5 см не повинно утворюватися більше 10 петехій, а розмір їх не повинен перевищувати 1 мм. Позитивна проба спостерігається при тромбоцитопеніях, деяких тромбоцитопатіях, ДВЗ-синдромі та передозуванні антикоагулянтів прямої і непрямої дії, а також може свідчити про неповноцінність судин у хворих з гіпертонічною хворобою, інфекційними захворюваннями, цингою, ендокринними порушеннями. Щоб визначити час кровотечі застосовують методи Дуке, Айві або Борхгревінка-Ваалера. Проба Дуке: після проколу мочки вуха на глибину 3,5-4 мм час кровотечі в нормі становить 3-5 хв. Проба Борхгревінка-Ваалера: на фоні штучно створеного венозного стазу (40 мм рт.ст.) на долонній поверхні передпліччя роблять надрізи довжиною 8-10 мм і глибиною 1 мм, в нормі час кровотечі - до 10 хв. Проба Айві: (в умовах венозного стазу наносять ланцетом проколи, глибиною 3 мм) норма часу кровотечі становить 8 хв. Здовження часу кровотечі характерне для всіх форм тромбоцитопеній, для деяких тромбоцитопатій, при передозуванні антикоагулянтів. Кількість тромбоцитів рахують у мазку крові на певну кількість еритроцитів з наступним перерахунком на 1 л крові. Гіпертромбоцитоз спостерігається на початкових стадіях мієлопроліферативних процесів, після спленектомії, кровотечі, операціях, деяких злоякісних пухлинних і запальних процесах, після важкого фізичного навантаження. Кількість тромбоцитів зменшується при тромбоцитопеніях, ДВЗ-синдромі, деяких вірусних і бактеріальних інфекціях, захворюваннях печінки, уремії, серцевій недостатності, гіпер- і гіпотиреозі, при “синіх” вроджених вадах серця. Важливе діагностичне значення має вивчення розміру та форми тромбоцитів в мазку крові (в нормі вони округлої або ж овальної форми, діаметром 1,5-3 мкм). Гігантські форми тромбоцитів характерні для тромбоцитопатій Бернара-Сульє і Мея-Хеггліна. Мікроформи тромбоцитів спостерігаються при гіпопластичних станах, пухлинах, синдромі Віскотта-Олдріча. Важливим є також дослідження адгезивності тромбоцитів, їх агрегаційної та секреторної функції, специфічних компонентів мембрани, контрактильної здатності тромбоцитів, метаболітів тромбоксану А₂.

В клінічній практиці існує ряд базисних методик, що характеризують коагуляційний гемостаз. Найчастіше застосовується визначення часу зсідання крові. Найбільш відповідає фізіологічним умовам і найзручнішим для експрес-діагностики є уніфікований метод визначення часу зсідання крові за Лі-Уайтом (норма 5-10 хв). Він характеризує загальну коагуляційну активність крові. Прискорення часу зсідання крові буває в післяпологовому та післяопераційному періодах, при опіках, численних переломах, як захисна реакція при кровотечах, обумовлених порушенням цілісності судин, а також у фазі гіперкоагуляції ДВЗ-синдрому. Подовження часу зсідання крові відмічається при дефіциті одного або декількох прокоагулянтів – спадкові та набуті коагулопатії, наявності в крові інгібіторів прокоагулянтів, передозуванні гепарину. Повна відсутність зсідання крові спостерігається при вродженій афібриногенемії, у фазі гіпокоагуляції гострих форм ДВЗ-синдрому. При цій же патології спостерігається здовження силіконового часу зсідання крові (в нормі 16-20 хв). Для з’ясування загальної коагуляційної активності найбільш чутливим є тест на визначення каолінового часу зсідання крові (норма – 1 хв 10 с – 2 хв), який здовжується при надмірній кількості в крові антикоагулянтів або дефіциті факторів внутрішнього механізму зсідання крові. Малоінформативним в цьому плані є метод визначення часу рекальцифікації плазми (норма 80-140 с), при легких формах формах коагулопатій не виявляє відхилень від норми.

Високої чутливості цього методу до виявлення дефіциту плазмових факторів зсідання крові (факторів, що беруть участь у внутрішньому механізмі) досягають додаванням кефаліну – парціальний тромбопластиновий час (норма 60-70 с) або додаванням кефаліну і коаліну – активований парціальний тромбопластиновий час (норма 44-55 с). Цей стандартизований тест високочутливий до дефіциту прокоагулянтів, що беруть участь у внутрішньому механізмі зсідання крові. Продовження активованого парціального тромбопластинового часу спостерігається при дефіциті факторів V, VIII, IX, X, XI, XII зсідання крові і при надлишку антикоагулянтів.

До специфічних тестів, що характеризують внутрішній механізм зсідання крові належить тест генерації тромбопластину (Біггс-Дугласа) та аутокоагуляційний тест, якиі використовують для диференціальної діагностики коагулопатій. Для характеристики зовнішнього механізму утворення протромбіназної активності і факторів протромбінового комплексу в широкій клінічній практиці застосовують визначення протромбінового часу плазми (найчастіше це метод Квіка – норма 12-15с, залежно від активності тромбопластину). Для оцінки кінцевого етапу зсідання крові звичайно користуються визначенням тромбінового часу (нормальні показники становлять 15-18с, вмісту фібриногену і фактора ХІІІ. Визначення толерантності плазми до гепарину (гепариновий час характеризує загальну коагуляційну активність крові, взаємовідносини між прокоагулянтами і антикоагулянтиами (11-16 хв). Важливе діагностичне значення має визначення в плазмі продуктів деградації фібрину (фібриногену) – ПДФ, їх рівень підвищений при ДВЗ-синдромі, масивних тромбозах, інфаркті міокарда, емболії легеневої артерії, при лікуванні фібринолітиками.

Тромбоцитопенії.

Тромбоцитопенії є одними з найчастіших форм геморагічного діатезу. Під цим терміном визначають стани при яких кількість тромбоцитів нижче 15010⁹/л.

Класифікація. З практичної точки зору виділяють: первинну тромбоцитопе­нічну пурпуру (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура) та вторинні, симптоматичні тромбоцитопенії.

Виділяють також набуті та спадкові форми тромбоцитопеній. В залежності від патогенезу тромбоцитопенії поділяють на:

• тромбоцитопенії, зумовлені порушенням продукції тромбоцитів;

• тромбоцитопенії, обумовлені підвищеним руйнуванням пластинок;

• тромбоцитопенії, зв’язані з порушенням розподілу пластинок.

Отже, тромбоцитопенії можуть бути спадкові або ж набуті. Необхідно звернути увагу на можливий зв’язок виникнення геморагічного діатезу з перенесеними інфекційними захворюваннями, прийомом медикаментів, профілактичними щепленнями, наявністю у хворого туберкульозу, колагенозу, лейкемії, захворювань печінки.

Клініка. Основними клінічними симптомами при тромбоцитопеніях є виникнення петехій, невеликих синяків та кровотечі зі слизових оболонок. Особливістю шкірних геморагій при тромбоцитопеніях є їх виникнення переважно без будь-якої причини, дрібноточковий характер, утворення невеликих синяків. Колір геморагій змінюється в залежності від їх давності, від пурпурно-червоного до зеленуватого та жовтого, частіше екхімози локалізуються на передній поверхні тулуба, верхніх та нижніх кінцівках, і, особливо, в місцях, де можливе тертя та стискання одягом (на шиї біля комірця, в місцях стискання гумкою). Характерне утворення крововиливів в місцях ін’єкцій. Тромбоцитопенія характеризується кровоточивістю зі слизових оболонок, ясен, носовими кровотечами, у жінок – рясними та тривалими менструаціями. При різкій тромбоцитопенії можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або в сітківку ока, у мозок або мозкові оболонки. Часто кровотечі спостерігаються після екстракції зубів.

Діагностика. Основним лабораторним показником даного захворювання є значне зниження кількості тромбоцитів (нижче 100*10⁹/л). Кровоточивість проявляється в основному при зменшенні кількості тромбоцитів нижче 30*10⁹/л. Характерні морфологічні зміни тромбоцитів: пойкілоцитоз, перевага дрібних або

великих розмірів пластинок. Час кровотечі подовжується: час кровотечі за Дуке подовжується до 15 хв і більше, спостерігаєтсья позитивний симптом “джгута”, час зсідання крові є нормальним, здовжується гепариновий час. Тест генерації тромбопластину Біггс-Дугласа порушений. Для диференційної діагностики різних форм тромбоцитопеній суттєве значення має дослідження кісткового мозку.

До спадкових порушень тромбоцитопоезу належить анемія Фанконі, при якій геморагічний синдром маніфестується між 5 та 8 роком життя, він характеризується панцитопенією, вродженими вадами розвитку, особливо скелету та нирок.

Диференційний діагноз слід проводити з аномалією Май-Гегліна, яка характеризується тріадою симптомів: тромбоцитопенією, гігантськими формами тромбоцитів та базофільними вертеноподібними включенням в лейкоцитах (тільця Доле). Це захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. Геморагічний діатез при цьому виражений слабо, спостерігається схильність до виникнення гематом, а у жінок менорагій. Кількість тромбоцитів зазвичай знижена і коливається в межах 40-80х10⁹/л. Час кровотечі може бути нормальним або незначно здовженим. Агрегація тромбоцитів з усіма агоністами в нормі. Лікування полягає в трансфузії концентрату тромбоцитів у випадку значних кровотеч.

Синдром Віскотт-Олдрича – це спадкове, імунодефіцитне захворювання, яке успадковується за рецисивним, зв’язаним з Х-хромосомою типом. Хворіють тільки хлопчики. Клінічні симптоми виявляються в перші місяці життя дитини і характеризуютсья тріадою: тромбоцитопенічний синдром, екзематозні висипання на шкірі та схильність до повторних інфекцій. Тип кровоточивості – мікроциркуляторний. При обстеженні виявляється спленомегалія, можливе незначне збільшення лімфатичних вузлів. Прогноз несприятливий. Більшість дітей помирає у віці до 5 років від рецидивуючих гнійних інфекцій, або крововиливів в життєво важливі органи. При цьому паралельно із значним зниженням кількості тромбоцитів виявляється їх морфологічні (мікроформи) і різні функціональні та біохімічні дефекти тромбоцитів. Кількість мегакаріоцитів в кістковому мозку нормальна, спостерігається значне зниженя сироваткового IgM, IgG, при значному підвищенні рівня IgE. Лікування симптоматичне. У частини хворих ефективна трансплантація кісткового мозку.

До набутих тромбоцитопеній, зумовлених зниженою продукцією тромбоцитів належать тромбоцитопенії, зумовлені гіпо- та аплазією мегакаріоцитарного апарату при апластичних анеміях, дією мієлосупресивних медикаментів та іонізуючого випромінювання, впливом хімічних речовин та медикаментів, які гальмують утворення тромбоцитів (тіазидові сечогінні, хронічний алкоголізм), а також тромбоцитопенії зумовлені вірусними інфекціями та витісненням кісткового мозку проліферативними процесами при гемобластозах. Помірна тромбоцитопенія спостерігається при В₁₂-дефіцитній, та фолієводефіцитній анеміях, хронічній нирковій недостатності.

Серед тромбоцитопеній, зумовлених підвищеним руйнуванням пластинок виділяють спадкові та набуті форми, а в кожній з них імунні та неімунні тромбоцитопенії (Я. І. Виговська, 1999) (табл. 69).

За характером конфлікту імунні тромбоцитопенії поділяють на 4 групи:

1. Ізоімунні (алоімунні) – неонатальна тромбоцитопенія. Розвивається при індивідуальній несумісності плоду і матері за тромбоцитарними антигенами. Проявляється геморагічним синдромом мікроциркуляторного типу через декілька годин після народження дитини (спостерігається у 0,08% новонароджених).

2. Трансімунна (неонатальна) тромбоцитопенія розвивається у 50-70% новонароджених, які народились від матерів, що страждають на аутоімунну

тромбоцитопенію і обумовлена проникненням материнських аутоантитіл через плаценту. Симптоми кровоточивості бувають легкими і зникають самостійно.

3. Гетероімунні тромбоцитопенії – виникають при зміні антигенної структури тромбоцитів під дією вірусів чи медикаментів і імунокомплексного руйнування клітин.

4. Аутоімунні тромбоцитопенії - результат передчасного руйнування клітин, на поверхні яких фіксовані аутоантитіла IgG, шляхом їх фагоцитозу макрофагами в селезінці і/чи печінці.

Аутоімунні тромбоцитопенії поділяються на ідіопатичні, коли причину аутоагресії не вдається встановити, і вторинні, які є наслідком аутоімунних захворювань, як системних (СЧВ, аутоімунний гепатит).

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура. Вперше аутоімунну тромбоцито­пенічну пурпуру описав у 1735 році P. Werlhof в 10-річної дівчинки. В даний час під загальною назвою “ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура” об’єднують автоімунні форми тромбоцитопенії, причину аутоагресії при яких встановити не вдається і які проявляються у вигляді геморагічного діатезу з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Виділяють гостру та хронічні форми ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури.

Етіологія та патогенез. Гострою аутоімунною тромбоцитопенічною пурпурою хворіють переважно діти 2-9 років. Захворювання характеризується раптовим початком та швидким видужанням (до 6 місяців). Виникненню клінічних проявів нерідко передує вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів або травного тракту, у 10% випадків виникнення захворювання пов’язують з вірусом вітряної віспи, Ебштейн-Барр - вірусом, профілактичними щепленнями, імунотерапією БЦЖ. Руйнування тромбоцитів зумовлене імунологічною відповіддю організма, а не безпосередньою дією вірусу. Для вияснення механізму елімінації тромбоцитів при даній патології запропоновано декілька гіпотез (Я. І. Виговська, 1999):

1. Тромбоцити мають рецептор до Fc-фрагмента імуноглобулінів, до якого можуть приєднуватись імунні комплекси, що утворились в процесі захворювання.

2. Специфічні антивірусні чи антибактеріальні антитіла можуть навхрест реагувати з поверхневими структурами тромбоцитів.

3. Адсорбція антигену інфекційного збудника на поверхні тромбоцитів з наступним утворенням специфічних до оболонки тромбоцитів антитіл.

Хронічні форми аутоімунних тромбоцитопеній (тривалістю більше 6-ти місяців), причину аутоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою. Етіологія невідома. Захворювання нерідко розпочинається в період статевого дозрівання, частіше хворіють жінки. Клінічні прояви виявляються поступово, характерний хронічно-рецидивуючий або затяжний перебіг хвороби. Патогенетичні механізми зумовлені посиленим і прискореним руйнуванням тромбоцитів аутоантитілами проти власних тромбоцитів. Вільні антитромбоцитарні антитіла, які знаходяться у сироватці крові, визначаються лише у 20-30% хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру. Вони належать, переважно, до класу Ig G, рідко до Ig M. Антитіла класу Ig G проникають через плаценту і можуть зумовити тромбоцитопенію у частини новонароджених, матері яких хворіють аутоімунною тромбоцитопенією. Навантажені антитілами тромбоцитb фагоцитуються макрофагами, які мають рецептори до фрагменту Fc-імуноглобулінів. Основним місцем руйнування тромбоцитів є селезінка, рідше - печінка, інколи тільки печінка (при дуже високому рівні антитіл на тромбоцитах). Обговорюється важливість значення в індукції аутореактивних клонів В-клітин субпопуляцій CD4⁺-клітин, які виробляють γ-інтерферон (A. Cookie, 1995).

Клініка. Клінічна картина характеризується появою на шкірі хворих ознак кровоточивості мікроциркуляторного типу у вигляді дрібноточкових петехій, невеликих синців, геморагічних висипань на слизовій оболонці ротової порожнини. Характерна кровоточивість слизових оболонок носа, ясен. Екхімози на шкірі частіше локалізуються на передній поверхні тулуба, верхніх і нижніх кінцівок. Характрне утворення крововиливів великих розмірів в місцях ін’єкцій. У жінок ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура проявляється рясними та тривалими менструаціями. Рідко можуть спостерігатись крововиливи в склеру або сітківку ока, кровотечі з травного тракту, у жінок – крововиливи в яйники (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. При важких формах захворювання можуть виникати ниркові кровотечі. Небезпечним ускладненням тромбоцитопенії є крововилив у мозок та субарахноїдальні крововиливи, кровотечі після тонзилектомії. Характерним є позитивна манжетна проба Кончаловського-румпеля-Лееде, виникнення геморагій у місцях стиснення шкіри комірцем сорочки, гумкою і тощо. Лімфатичні вузли, печінка та селезінка при ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі не збільшені.

Діагностика. В діагностиці ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури важливу роль відіграє відсутність зв’язку виникнення кровоточивості з будь-яким попереднім чи фоновим захворюванням. Основною лабораторною ознакою є зниження кількості тромбоцитів (менше 100х10⁹/л), але кровоточивість розвивається, звичайно, лише при числі тромбоцитів менше 30х10⁹/л. Вихід в периферійну кров молодих форм тромбоцитів проявляється переважанням у мазку тромбоцитів великих розмірів, малозернистих “голубих” тромбоцитів, пойкілоцитоз пластинок. Час життя тромбоцитів - скорочений інколи до кількох годин (замість 7-10 днів у нормі), продовжується час кровотечі (більше 15 хв. за Дуке, замість 3-5 хв у нормі). У багатьох випадках визначається збільшення імуноглобуліну G на тромбоцитах. Час зсідання крові не порушений, гепариновий час плазми подовжений. Порушений тест генерації тромбопластину (Бігс-Дугласа). Після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія з нейтрофільним лейкоцитозом, а при частих повторних кровотечах – хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми. Наслідком руйнування тромбоцитів і підвищеним у зв’язку з цим тромбоцитопоезом в кістковому мозку є гіперплазія тромбоцитарного апарату, збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів. При відсутность навколо останніх відшнуровування тромбоцитів. При гістологічному дослідженні видаленої селезінки виявляється збільшена кількість лімфатичних вузликів, реактивних центрів у білій пульпі і множинні плазматичні клітини на периферії дрібних судин у крайовій зоні, що свідчить про активний синтез імуноглобулінів. В макрофагах виявляють тромбоцити на різних стадіях руйнування.

В диференційному діагнозі ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури з тромбоцитопеніями при таких захворюваннях, як апластична анемія, гостра та хронічна форми лейкемії, метастазами раку у кістковий мозок. Інформативною є стернальна пункція та трепанобіопсія, а також характерна клініко-гематологічна картина перечислених захворювань.

Імунні тромбоцитопенії диференціюють з вторинними аутоімунними тромбоцитопеніями, які розвинулись на фоні системних захворювань сполучної тканини (системний червоний вовчак, системна склеродермія), аутоімунних органоспецифічних захворювань (аутоімунний тіреоїдит Хашімото, дифузний токсичний зоб).

Деякі медикаменти такі як хінін, хінідин, сульфаніламідні препарати, саліцилати, барбітурати, стрептоміцин, препарати миш’яку, золота можуть бути причиною виникнення імунної тромбоцитопенії. Окрім того, багато інших лікарських засобів здатні викликати тромбоцитопатію та тромбоцитопенію. Це, зокрема: бета-адреноблокатори, новокаїн, антигістамінні середники, аміназин, антибіотики, еуфілін, цитостатики, гепарин, етанол тощо. В постановці діагнозу допоможе вірно зібраний анамнез.

Лікування. При вираженому геморагічному синдромі для лікування хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру використовують глюкокортикостероїдні гормони (середня початкова доза 60 мг/добу). Ефективність глюкокортикостероїдів в дозі 1,5-2 мг/кг маси тіла на добу упродовж 4 тижнів складає від 10 до 30% при хронічній формі захворювання. У хворих з гострою формою ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури кількість тромбоцитів неухильно зростає і досягається повна ремісія. При недостатній ефективності глюкокортикостероїдів призначають делагіл (1 таблетка на день) упродовж 2 місяців під контролем кількості лейкоцитів і офтальмологічної картини. Використовують також імуномодулятори (тималін, Т-активін, спленін).

При неефективності консервативної терапії в терміни від 4 до 6 місяців від початку лікування – рекомендують спленектомію (у 80% - висока ефективність, а у 60% - тривала ремісія). Спленектомія протипоказана: при першому епізоді ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (можливий ефект від глюкокортикостероїдів), у дітей (для гострих форм характерна спонтанна ремісія), у вагітних жінок (ризик розвитку сепсису та інших ускладнень). При вагітності частота загострень знижується, пологи рекомендується вести під захистом стероїдних гормонів, особливо, якщо жінка раніше ними лікувалась. Смертність після спленектомії – менше 1%.

Третій напрямок терапії при ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі – високі дози (400 мг/кг) імуноглобулінів для внутрішньовенного введення на упродовж 5 днів. Лікувальна дія цих препаратів полягає в тому, що вони інактивують антитіла, зв’язують і виводять бактеріальні, вірусні та інші антигени.

Видаленню циркулюючих імунних комплексів, аутоантитіл сприяють також еферентні методи лікування – плазмаферез.

Особливої уваги заслуговують питання трансфузійної терапії хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру. Необхідно враховувати, що алогенна трансфузія крові несприятливо впливає на імунітет реципієнта, крім того, в консервованій донорській крові через 1-2 доби гинуть тромбоцити і лейкоцити, а на 3-4 добу на 50% знижується газотранспортна функція еритроцитів. Ін’єкції тромбоцитарної маси не показані для більшості хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, так як можливе посилення імунізації і тромбоцитолізу. Тільки при зниженні рівня гемоглобіну нижче 60 г/л (гематокрит 18-25%), чи при масивній гострій крововтраті, рекомендується переливання відмитих еритроцитів (не більше 3 діб консервації) і корекція ОЦК з допомгою кристалоїдних і колоїдних розчинів.

При критичних станах (гострий геморагічний синдром при зниженні тромбоцитів нижче 2010⁹/л) проводиться трансфузія тромбоконцентрата, заготовленого від донора, сумісного з пацієнтом за системою АВ0 на на фракціонаторі крові. З гемостатичною метою призначають також свіжозаморожену плазму, епсилон-амінокапронову кислоту, інгібітори протеаз, дицинон. При носових кровотечах проводять нещільну тампонаду носа з використанням гемостатичної губки і андроксона.

Профілактика. Всі хворі на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру повинні знаходитись під диспансерним спостереженням лікаря-гематолога. При працевлаштуванні необхідно враховувати, що пацієнтам протипоказана праця і перебування в умовах охолодження (на вулиці) і перегрівання (в гарячих цехах), важке фізичне навантаження, заняття спортом, теплові процедури. Строго виключають з використання речовини (алкоголь, уксус) і медикаменти (нестероїдні протизапальні засоби, вітамін В₆, карбеніцилін, аміназин, антикоагулянти, фібринолітики), що порушують агрегаційну функцію тромбоцитів. Корисним є включення в раціон земляних горіхів – арахісу, прийом всередину настоїв з листків кропиви, подорожника, тисячолисника.

Перебіг, прогноз. У 80-90% хворих зазвичай 4-16 через тижнів настає спонтанне виліковування, в окремих випадках захворювання може тривати до 12 місяців. Перебіг ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури хронічно рецидивуючий – періоди кровоточивості чергуються з періодами затихання геморагічного синдрому. Спонтанні ремісії спостерігаються у 10% хворих дітей, серед дорослих – надзвичайно рідко. Смертність при важких формах ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, резистентних до терапії, досягає 2-5%.

Гемофілії.

Гемофілія є спадковим захворюванням, зумовленим дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, які беруть участь в активації зсідання крові за внутрішнім механізмом. У 50-х роках нашого століття було виділено дві форми гемофілій: гемофілію А, зумовлену дефіцитом фактора VIII зсідання крові (антигемофільного глобуліна А) та гемофілію В, зумовлену дефіцитом фактора ІХ (плазмового компоненту тромбопластина). До гемофілій також відносять дефіцит фактора ХІ зсідання крові (плазмового попередника тромбопластина), виділяючи її як гемофілію С або хворобу Розенталя (табл. 70).

Найчастіше зустрічається гемофілія А (87-94%). Дефіцит фактора ІХ зустрічається значно рідше (6-13%), гемофілія С – вкрай рідко (1-2%).

Гемофілія А – спадкова коагулопатія, зумовлена дефіцитом або молекулярною аномалією фактора VIII зсідання крові.

Патогенез. Антигемофільний глобулін А циркулює в крові у вигляді великого білкового комплекса. Захворювання успадковується за рецесивним, зчепленим з Х-хромосомою типом, зазвичай хворіють чоловіки. Жінки, успадковуючи Х-хромосому від батька-гемофіліка і одну Х-хромосому від здорової матері є кондукторами гемофілії. Таким чином, всі сини від батька-гемофіліка народжуються здоровими, а всі доньки – є переносниками гемофілії. Сини жінок-кондукторів гемофілії можуть успадковувати від матері здорову Х-хромосому, в цих випадках вони народжуються здоровими і не передають захворювання нащадкам. У жінок-кондукторів гемофілії, як правило, геморагічних проявів немає, хоча рівень VIII фактора у них знижений. У рідких випадках можуть зустрічатися аутосомно-домінантні форми гемофілії, в тому числі і у жінок – “жіноча гемофілія”. Така ситуація може виникнути тоді, коли батько хворіє на гемофілію, а мати є її кондуктором.

Клініка. Клінічно гемофілія А характеризується рясними та тривалими кровотечами при порізах, травмах, крововиливами в суглоби, виникненням міжм’язевих та внутрім’язевих гематом. В залежності від рівня VIII фактору виділяють важку (менше 1% нормального рівня), середньої важкості (1-5%), та легку (рівень VIII фактору становить 5-15%) форму захворювання. Рівень фактора VIII в плазмі хворого-гемофіліка залишається стабільним упродовж всього життя. Гемофілія виявляється, як правило, в дитячому віці – підвищена кровоточивість при перерізанні пуповини, прикушуванні язика, травматизації слизових оболонок гострими предметами, виникнення гематом при падінні дитини, а пізніше – гемартрозів. При легких формах гемофілії захворювання виявляється здебільшого в юнацькому або в зрілому віці. Періоди підвищеної кровоточивості чергуються з проміжками відносної клінічної ремісії. Одним з характрних провів гемофілії є крововиливи у великі суглоби кінцівок, найчастіше – колінні, рідше ліктьові, гомілково-ступневі, плечові, кульшові. Виникнення гемартрозу може бути пов’язане з травмою, доволі часто незначною (незручний рух, перенапруження). Гострий гемартроз супроводжується різкими артралгіями, збільшенням суглобу в об’ємі. Шкіра над ураженим суглобом гіперемована, напружена, гаряча. Рухи та пальпація суглобу болючі. Нерідко спостерігається балотування надколінника. При правильному і своєчасному лікуванні перший гострий гемартроз може повністю розсмоктатися, не залишаючи суттєвих змін. В результаті рецидивуючих гострих гемартрозів розвивається хронічний геморагічно-деструктивний остеоартроз: суглоб деформується, збільшується в об’ємі, рухи в ньому обмежені, настає атрофія та слабість м’язів кінцівки.

Для гемофілії характерним є також гематомний тип кровоточивості. Гематоми можуть виникати в будь-якій ділянці тіла, переважно після травми, їх локалізація обумовлює клінічні прояви. Шкіра над гематомою напружена, пальпація болюча. При великих гематомах може спостерігатись флюктуація. Пізніше кров проникає в підшкірну клітковину, починається імбібіція шкіри кров’ю і утворюються великі синьо-фіолетові синці, які з часом стають зелено-жовтими. Великі гематоми супроводжуються загальною реакцією організму: підвищенням температури тіла, дрижаками, розвивається анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ. Стиснення гематомою судин може зумовити некротизування тканин, руйнування значних ділянок кісток і утворення так званих гемофілічних псевдопухлин. Небезпечними є гематоми підщелепної ділянки, шиї, оскільки вони можуть стискати дихальні шляхи. Ретробульбарна гематома внаслідок незначної травми ока може призвести до атрофії очного яблука та втрати зору. Виникнення ретроперитонеальної гематоми, субсерозної гематоми кишечника може симулювати клініку гострого живота.

Для гемофілії характерні тривалі ниркові кровотечі, які виникають у 14-30% хворих, спостерігаються макрогематурія, дизурія. Активна трансфузійна терапія може призводити до закупорки сечовидільних шляхів згустками крові, і як наслідок, виникнення анурії, азотемії, ниркової коліки. Рідко спостерігаються шлунково-кишкові кровотечі та крововиливи у головний або спинний мозок та їх оболонки. Характерними є також тривалі рецидивуючі кровотечіпісля травм та операцій, екстракції зубів.

Діагноз. Діагноз гемофілії встановлюється на основі детального анамнезу, характерних клінічних проявів та лабораторного дослідження. До діагностичних критеріїв гемофілії слід віднести сімейний анамнез, гематомний тип кровоточивості; гемофілічні артропатії та виникнення вторинного ревматоїдного синдрому (симетричне ураження як великих так і дрібних суглобів, в тому числі і тих, які не уражалися крововиливами), гематурії в поєднанні з нападами ниркової коліки; подовження часу зсідання крові за Лі-Уайтом при нормальних показниках часу кровотечі, кількості тромбоцитів, протромбінового часу. Вирішальним є встановлення дефіциту фактора зсідання крові і його кількісне визначення по нормалізації часу зсідання після змішування плазми хворого з одногрупною плазмою здорової людини, ознаки гематоми, виявлені при фізикальному, ультразвуковому дослідженні, комп’ютерній томографії.

Лікування. Основним принципом патогенетичного лікування кровоточивості при гемофіліях є введення в організм хворого достатньої кількості дефіцитного фактора. Доза препарату залежить від ступеня дефіциту фактора, важкості травми. Гемостатичний ефект може наставати лише після введення препаратів крові, які містять достатню кількість очищених препаратів фактора VIII. При кровотечах у хворих на гемофілію в Україна використовують свіжозаморожену плазму і кріопреципітат. Свіжозаморожена плазма - плазма, заморожена в перші години після забору крові, що зберігається при температурі –20⁰С вона містить в собі крім фактора VIII практично всі прокоагулянти. Вводять таку плазму в дозі 10-15 мл/кг маси упродовж 30-60 хв (добова доза 30-50 мл/кг маси тіла) з врахуванням групи крові хворого та донора. В нашій країна найчастіше застосовують кріопреципітат – білковий препарат плазми крові людини, що вміщує в достатній кількості фактор VIII, фактор Віллебранда, ХІІІ, фібриногена, інші прокоагулянти. В кріопреципітаті мало альбуміну у зв’язку з чим його можна вводити у великих кількостях, не боячись перевантаження кровообігу та набряку легень. Кріопреципітат застосовують із врахуваннях сумісності за системою АВ0. Існують сучасні високоочищені концентрати VIII фактора – “Hyate:C”, фракція “Кона-1”, Koate-HP, Hemofil M тощо. Хворим на гемофілію не показане введення кровозамінників, оскільки з розведенням крові знижується концентрація фактора VIII, а також перевантаження кровообігу. У зв’язку із зниженням агрегаційної функції тромбоцитів введення реополіглюкіну протипоказане. Важливе значення має лікувальна тактика при виникненні гемартрозу. У випадку масивного крововиливу в суглоб проводять аспірацію крові з нього з наступним введенням 40-60 мг гідрокортизону, проводять іммобілізацію суглоба. Поряд з цим застосовують введення антигемофільних препаратів. Через 5 днів знімають лонгету та починають легкий масаж, комплекс лікувальних вправ, поступово збільшуючи об’єм рухів у суглобі. Через 2 тижні призначають йонофорез із трипсином.

При великих внутрішньом’язевих та міжм’язевих гематомах необхідно проводити корекційну терапію. Кріопреципітат вводять з розрахунку 35-40 Од/кг маси на добу протягом 7-10 днів.

Дом’язові введення хворим на гемофілію протипоказані. При незначних кровотечах з рани місцево застосовують гемостатичну губку з тромбіном. Екстракцію зубів проводять в умовах гематологічного стаціонару під захистом антигемофільних препаратів. Оперативні втручання у хворих на гемофілію слід проводити виключно за вагомими показами.

Протипоказаний прийом ацетилсаліцилової кислоти, індометацину та всіх препаратів, які гальмують агрегацію тромбоцитів. При гарячці, запальних процесах можна застосовувати парацетамол, при болях – кодеїн.

Гемофілія А, ускладнена наявністю інгібітора фактора VIII. У зв’язку з множинними інфузіями антигемофільних препаратів крові у хворих на гемофілію може з’являтися антикоагулянт – інгібітор фактора VIII (15-30% хворих на гемофілію А і 3-16% хворих на гемофілію В). Інгібіторна форма гемофілії виникає, в основному при важких формах гемофілії. Антитіла до фактора VIII відносять до імуноглобулінів класу G. Клінічно такі форми гемофілії А не відрізняються від гемофілії А без інгібітора. Лікування інгібіторних форм гемофілій є складним: необхідно вводити дуже великі дози препаратів фактора VIII, оскільки частина введеного фактора використовується на зв’язування інгібітора. Перспективним виявилось застосування плазмаферезу. За час однієї процедури виділяють від 20 до 40 мл плазми на кг маси тіла хворого, процедуру повторюють через 6 годин, а потім проводять кожний день. Звичайно 4-5 процедур плазмаферезу забезпечують зниження титру інгібітора.

Гемофілія В – спадкова коагулопатія, зумовлена дефіцитом або молекулярними аномаліями фактора ІХ зсідання крові (антигемофільного глобуліну В, фактора Крістмаса, плазменного компонента тромбопластина). Успадковується захворювання за рецисивним, зчепленим з Х-хромосомою типом. Клінічні симптоми захворювання, перебіг, ускладнення у хворих на гемофілію В є такі ж, як і при гемофілії А. Виділяють також важку форму захворювання з рівнем фактора ХІ менше 1% норми, середньої важкості (1-5% норми), легку форму (рівень фактора ІХ вище 5%), та приховану форму (25-50% норми).

Діагноз гемофілії В базується на кількісному визначенні фактора ІХ. Основні принципи лікування даного захворювання такі ж як і при гемофілії А. Відрізняються методика трансфузійної терапії і використовувані трансфузійні середники. Фактор ІХ є стабільніший, ніж фактор VIII, активність його не зменшується протягом перших 5-7 днів консервації крові, він добре зберігається в замороженій і сухій плазмі. Оптимальним трансфузійним середником при кровотечах у хворих на гемофілію В є очищені концентрати фактора ІХ - Konyne-80 (Bayer), Mononine (Armour) тощо. Препарат розчиняється безпосередньо перед введенням і вводиться із швидкістю 2 мл/хв.

Субституційну (заступну) терапію у хворих на гемофілію В слід проводити під контролем коагулограми, з визначення каолін-кефалінового часу, рівня фактора ІХ, етанолового та протамін-сульфатного тестів.

Гемофілія С (хвороба Розенталя) – коагулопатія, зумовлена дефіцитом фактора ХІ зсідання крові (попередника плазмового тромбопластину), який бере участь в активації внутрішнього шляху зсідання крові. Вважають, що дефіцит ХІ фактора успадковується за аутосомно-домінантним типом з неповною експресією патологічного гена. Є також дані щодо неповного рецисивно-аутосомного типу успадкування. Хворіють чоловіки та жінки, хоча більшість випадків, описаних в літературі стосуються жінок.

Клінічно у більшості хворих захворювання протікає латентно або в легкій формі без спонтанних кровотеч. Кровотечі спостерігаються лише при травмах та оперативних втручаннях (тонзилектомія, екстракція зубів, гінекологічні операції тощо.) Пологи рідко ускладнюються кровотечею. При важкі формі спостерігають носові кровотечі, гематоми, синці, рідко гемартрози. Діагностика дефіциту фактора ХІ є складною, у зв’язку з чим близько третини випадків захворювання не діагностуються. Показники загальних коагуляційних тестів, звичайно, в межах норми. В постановці діагнозу допомагає проведення тесту генерації тромбопластину та стандартизованого парціального тромбопластинового тесту. Необхідність трансфузійної терапії виникає головним чином при травмах та оперативних втручаннях. В цих випадках вводять концентрований препарат фактора ХІ, або свіжозаморожену плазму в дозі 10-15 мл/кг маси.

Диференційний діагноз. Гемофілії А і В диференціюють з хворобою Віллебранда для якої характерний змішаний тип кровоточивості: на шкірі з’являються петехії і екхімози, гематоми не відрізняються обширністю і напруженістю, крововиливи в суглоби виникають тільки при важкому перебігу хвороби, рідко спостерігаються гематурія, шлунково – кишкові кровотечі, при нормальній кількості тромбоцитів, зниження активності фактора Віллебранда в сироватці крові хворих.

Профілактика. Якщо гемофілією хворий батько, при народженні хлопчика передачі хвороби не відбувається. Дочки хворого є кондукторами гемофілії і мають в майбутньому 50% ймовірності передати захворювання хлопчикам, а носійство гена гемофілії - дівчаткам. Хворі на гемофілію повинні стояти на диспансерному обліку у гематолога і мати при собі документ, де вказано вид гемофілії, група крові, лікування, які проводилось раніше. При будь–якій травмі, больових відчуттях необхідна термінова долікарська допомога: спокій, іммобілізація кінцівки у фізіологічному положенні, обігрівання її.

Будь-які дом’язові ін’єкції хворим на гемофілію протипоказані, бо ж вони можуть стати причиною великих гематом. Рання інтенсивна терапія антигеморагічними препаратами - основний метод лікування і профілактики числених ускладнень гемофілії.

Важливий правильний вибір професії, школярі звільняються від занять фізичною культурою. Батьки повинні бути інформовані про особливості догляду за дитиною, хворою на гемофілію.

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ).

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ) належить до найчастіших форм набутих коагулопатій. В його основі лежить масивне зсідання крові, яке викликає блокаду мікроциркуляції агрегатами клітин і множинними мікрозгустками, які блокують кровоплин в органах і тканинах. Це призводить до розвитку в них глибоких дистрофічних змін, тромбозів, геморагій, ацидозу, тощо.

Етіологія. ДВЗ-синдром завжди є вторинним захворюванням, виразність клінічних проявів залежить від важкості основного захворювання (дозозалежний ефект). Хвороби, при яких може виникати дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові наведені у табл. 71 (Я.І.Виговська, 1999).

Патогенез. В основі патогенезу синдрому дисемінованого внутрішньо­судинного зсідання крові лежить переважання активуючих згортальну систему впливів (прокроагулянтна активнівсть) над регулюючими (гальмівними) впливами антикоагулянтної системи. Виникнення ДВЗ-синдрому може започатковуватися наступними механізмами:

• попадання в циркулюючу кров тромбопластинових субстанцій, що зумовлює активацію механізму зсідання крові (травматичний шок, синдром розчавлювання, передчасне відшарування плаценти, травматичне оперативне втручанння, мертвий плід тощо);

• активація фактора ХІІ на уражених поверхнях і, як наслідок, активація внутрішнього шляху зсідання крові (пошкодження ендотелію ендотоксином, дія комплексів антиген-антитіло, аноксія, ацидоз тощо).

• активація протромбіну і фактора Х протеолітичними ензимами (отрута гадюк, гострий панкреатит, амніотична рідина).

• комбінація вказаних механізмів (шок, сепсис, гостра промієлоцитарна лейкемія тощо).

Класифікація. Виділяють фазу гіперкоагуляції, гіпокоагуляції та фазу наслідків синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові. Такий розподіл є схематичним, оскільки вказані процеси можуть інтерферувати. В залежності від перебігу процесу розрізняють гостру форму (триває години, рідко дні), підгостру (дні, тижні, деколи – місяці) і хронічну форми (місяці, роки) ДВЗ-синдрому.

Клініка. Клінічні прояви синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові різноманітні і залежать від основного захворювання. Гостра форма синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові спостерігається при різних видах шоку, акушерській патології, септицемії, гемолітичних синдромах, гострих органних некрозах, оперативних втручаннях після травм. Характеризується раптовим виникнення колапсу в основі якого лежить блокада мікроциркуляції в життєвоважливих органах, різке падіння артеріального та венозного тисків. Виникає ціаноз, задишка, розвивається “шокова легеня”, легеневе серце, гостра ниркова недостатність, гепаторенальний синдром. Можливі судоми, явища енцефалопатії, кома. Геморагічний синдром характеризується дрібноточковими крововиливами, крововиливами в місцях пальпації, з’являються кровотечі зі слизових оболонок носа, ясен, метрорагії, кровотечі з операційних ран. У важких випадках можуть спостерігатися профузні кровотечі – легеневі, ниркові, шлунково-кишкові та інші. Розвивається гостра постгеморагічна анемія, гіповолемія, що призводить до геморагічного шоку. При підгострій та хронічній формах ДВЗ-синдрому на перший план виступають симптоми основного захворювання. Підгострий перебіг характерний для інфекційних захворювань та злоякісних пухлин. Спостерігається змішаний (мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості, виникають тромбози, тромбофлебіти). Хронічні форми ДВЗ-синдрому можуть перебігати латентно.

Діагностика. Дослідження системи зсідання крові при підозрі на ДВЗ-синдром слід проводити в динаміці, результати залежатимуть від форми, стадії, важкості перебігу синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, ступеня порушення коагуляційного гемостазу. Специфічних клінічних симптомів ДВЗ-синдрому не існує, тому при встановленні діагнозу слід користуватися ситуаційною так званою експрес-оцінкою “ДВЗ небезпеки”:

• найбільш частими проявами синдрому є кровоточивість у вигляді множинних геморагій різної локалізації;

• ранні геморагії займають великі ділянки і локалізовані у місцях пошкодження тканин (в зоні операційного поля, в місцях ін’єкція та ін.), пізніше – проявляються кровотечами зі слизових і глибокими гематомами;

• поєднання тромбозів і кровоточивості;

• виникнення гострої недостатності двох і більше органів (гостра дихальна, ниркова, печінкова, наднирникова) - поліорганна недостатність. Затяжний шок з геморагіями.

При лабораторному дослідженні виявляють спонтанну агрегацію тромбоцитів, тромбоцитопенію (менше 150х10⁹/л, феномен механічного пошкодження еритроцитів, подовження часу згортання крові за Лі-Уайтом, в плазмі і сироватці крові підвищений вміст продуктів деградації фібрину, спостерігається зниження рівня антитромбіну ІІІ (менше 70%), кількості протромбіну, фібриногену. Для діагностики ДВЗ-синрому найбільш інформативним є ортофенантроліновий тест який дозволяє кількісно встановити ступінь тромбінемії, проводити контроль за динамікою та ефективністю терапевтичних заводів.

В ургентних випадках, використовують пробу Лі-Уайта: 2 мл крові з інтактної вени набирають в пробірку і поміщають на водяну баню при температурі +37⁰С (не можна брати кров, яка витікає з пологових шляхів). У нормі через 5-9 хвилин утворюється щільний згусток. При гіпофібриногенемії згусток формується своєчасно, але він малий, пухкий, швидко ретрагує, а при посиленому фібринолізі швидко розчиняється. При повній блокаді фібриногену кров взагалі не зсідається. Прямим підтвердженням діагнозу є незсідання крові після додавання тромбіну. Лабораторним підтвердженням хронічної форми ДВЗ-синдрому є виявлення в крові продуктів деградації фібрину, фібрин-мономерів та скорочення періоду піврозпаду фібриногену (в цих хворих він дорівнює 1-2 дні при нормі 4 дні).

Диференційний діагноз синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові проводиться зі спадковою афібриногенемією, гіпофібриногенемією, зумовленою важким ураження паренхіми печінки, а також первинним фібринолізом. Для діагностики двох перших форм головним є анамнез та дані лабораторного дослідження. Необхідно пам’ятати, що захворювання печінки часто ускладнюється ДВЗ-синдрмом. Інтенсивність геморагічних проявів залежить від порушень функцій гепатоцитів (підвищені рівні білірубіну, трансаміназ, крім протромбіну – знижений вміст в плазмі альбуміну). При клінічному дослідженні визначається гепато- і спленомегалія, при цирозі – синдром портальної гіпертензії, ортофенатроліновий тест від’ємний. При спадковій гіпоафібриногенемії та спадковому гіперфібринолізі кількість тромбоцитів не знижена.

Лікування. Основний принцип терапії синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові – усунення посиленого і безконтрольного зсідання крові. Для реалізації цього необхідно посилити антикоагулянту активність (вплив на плазменну ланку гемостазу), посилити антиагрегантну активність (вплив на тромбоцитарну ланку гемостазу), усунути надлишковий вміст активаторів зсідання, видалити патологічні продукти, які утворилися при зсіданні крові. Посилення антикоагулянтної активності можна досягнути введенням гепарину, проте при відсутності антитробіну ІІІ в крові гепарин перестає здійснювати антикоагулянтну дію. Тому введення гепарину повинно супроводжуватись насиченням крові антитромбіном ІІІ, який у великій дозі міститься в свіжозамороженій плазмі.

Ефективність лікування ДВЗ-синдрому залежить від своєчасності початку етіотропної терапії патологічного процесу, що його викликав, протишокових заходів, дезінтоксикації, боротьби з дисфункцією органів-мішеней і гіпоксією. Рекомендується включення в комплексну терапію ДВЗ-синдрому наступних етапів.

1. Проведення інтенсивної довенної антибіотикотерапії (напівсинтетичні пеніциліни, ристоміцин, цефалоспорини) при перших ознаках інфекційно-септичного процесу або симптомів ендотоксичного шоку. Профілактична “стерилізація” кишківника (прийом еритроміцина всередину).

2. Раннє довенне введення свіжозамороженої донорської плазми як джерела не тільки АТІІІ але і інших компонентів системи зсідання крові, протеїну С – фізіологічного антикоагулянта, який захищає організм від патогенної дії кишечної палички і бактеріального ендотоксину. Свіжозаморожена плазма (в середньому 6-12 мг/кг) в поєднанні з гепарином (15000-20000 ОД/добу), ефективно діє на ключові механізми розвитку ДВЗ-синдрому, сприяє швидкому гальмуванню внуртішньосудинного зсідання крові. За таких умов швидкість утворення комплекса “антитромбін ІІІ - тромбін” збільшується майже в 1000 раз, що приводить до швидкої (майже блискавичної) інактивації тромбіна (фактора ІІа). Одночасно нейтралізуються фактори: Xa, XIIa, IXa, XIa.

3. Трансфузійну терапію слід починати з препаратів, що нормалізують реологічні зрушення, викликані внутрішньосудинною активацією і агрегацією тромбоцитів та інших клітин крові (трентал, діпірідамол, реополіглюкін, фраксипарин клексан). Дезагрегантною активністю володіють часник, цибуля та інші рослини.

4. У ІІ і ІІІ стадіях ДВЗ-синдрому, при вираженій гіпокоагуляції і геморагіях для інгібування надлишкової активації фібринолізу доцільно використання крім свіжозамороженої плазми, великих доз трасилолу або його аналогів в поєднанні з мінімальними дозами гепарину (2500 ОД на добу довенно на протязі гострого періоду (4-5 год.). Введення гепарину слід проводити під контролем показників гемостаза.

5. При крововтраті до 1000 мл, рівні гемоглобіна не менше 60 г/л, відсутності загрози повторної кровотечі від заступних трансфузій еритромаси слід відмовитися.

6. При недостатній ефективності заходів, що проводяться, для видалення мікрозгустків, клітинних агрегатів, продуктів протеолізу, активованих лейкоцитів тощо рекомендується проведення плазмаферезу (при інфекційно-септичних, гемолітичних, травматичних, опікових ДВЗ-синдромах).

7. При домінуванні масивних тромботичних проявів і важких порушень функції органів ішемічного характеру (“тромбоемболічна” форма ДВЗ-синдрому) заступна терапія свіжозамороженою плазмою поєднується з переривистим введенням тромболітичних препаратів. Струменево довенно вводиться 400-600 мл свіжозамороженої плазми з 5000-10000 ОД гепарину після чого проводиться інфузія стрептокінази в дозі 500000 ОД. В подальшому перед кожним введенням тромболітичного препарату вводиться кріоплазма і гепарин (під контролем лабораторних тестів).

8. Абсолютно протипоказане при всіх видах ДВЗ-синдрому довенне введення фібриногена і препаратів сухої плазми, які посилюють блокаду мікроциркуляції, підвищують в’язкість крові. Не рекомендується також застосування інгібіторів фібринолізу (амінокапронова кислота).

Профілактика. Неспецифічна профілактика ДВЗ-синдрому полягає в своєчасному і кваліфікованому лікуванні захворювань, при яких може розвинутись цей синдром, відмові від масивних гемотрансфузій, консервованої крові, мінімальній травматизації тканин при оперативних втручаннях.