Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
молекулярно-генетические методы.doc
Скачиваний:
609
Добавлен:
28.12.2013
Размер:
3.44 Mб
Скачать

Биохимические методы

Широко применяются в лабораторной диагностике наследственных болезней. Биохимические методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма. Биохимическими методами можно обнаружить накопленные патологические метаболиты в крови, моче, поте и др.

Например, широко используется количественный тест с хлоридом железа для определения фенилкетонурии.

В настоящее время разработано много тестов для выявления генных мутаций.

Таким образом, биохимические и молекулярно-генетические методы применяются для диагностики генных болезней.

Генные болезни

Генные болезни – большая группа клинически разнородных заболеваний, причиной которых являются мутации на генном уровне.

Закономерности наследования генных болезней соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве (менделирующие признаки). Наследование некоторых патологических генов может несколько отличаться от менделеевских закономерностей в связи с наличием таких эффектов как летальность и стерильность.

У человека к развитию генных болезней могут приводить все известные типы генных мутаций: замены оснований, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга, увеличение числа тринуклеотидных повторов. Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано около 200 вызывающих болезнь мутаций.

Генные мутации могут приводить к отсутствию синтеза белка, к избыточному синтезу белка, количественно недостаточному синтезу или синтезу аномального белка.

Классификация генных мутаций.

В основу классификации генных болезней могут быть положены три принципа: генетический, клинический и патогенетический.

Клинический принцип классификации основан на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы и органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс. Различают генные болезни нервной системы, глазные, кожные, болезни опорно-двигательной системы, желудочно-кишечного тракта и др.

Патогенетическая классификация выявляет основное звено звено патогененза. Выделяют болезни с нарушением обмена веществ (болезни углеводного и аминокислотного обмена, обмена витаминов, липидов и др.), с развитием аномалий морфогенеза или комбинации того и другого.

Генетическая классификация подразделяет генные болезни на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные и митохондриальные.

В данном пособии генные болезни классифицированы согласно с генетическим принципом классификации.

К клиническим особенностям генных болезней относятся многообразие проявлений, варьирующий возраст начала болезни, хроническое течение. В большинстве случаев генные болезни характеризуются тяжелым течением, что приводит к инвалидности и сокращению продолжительности жизни.

Генные болезни

Название

Тип наследования, локус мутации, тип мутации

Частота встречаемости

Клинические проявления

Нейрофиброматоз

Аутосомно-доминантный, 17q11.2,

Транслокация, делеция, вставка, точковая мутация в гене нейрофиброматоза.

1:3500-4000

Пигментные пятна, многочисленные нейрофибромы, располагающиеся по ходу нервных стволов, глиома зрительного нерва.

Миотоническая дистрофия

Аутосомно-доминантный,

19q13.3, экспансия (увеличение числа) тринуклеотидных повторов CTG в 3'-нетранслируемой области гена протеинкиназы мышечной дисрофии

1:7500-10000

Миотония, мышечная слабость, катаракты, аритмии сердца, облысение со лба, умственная отсталость, нарушения речи и глотания. В патологический процесс сначала вовлекаются лицевые мышцы, потом шейные, плечевые, бедренные.

Семейная гипер-хористеринемия

Аутосомно-доминантный, разные типы мутаций гена рецептора ЛПНП (липопротеина низкой плотности)

1:500

1:250000 (гомозиготная форма)

Гиперхолистеринемия, сужение корня аорты, стеноз коронарных артерий, ишемическая болезнь сердца в молодом возрасте.

Синдром Морфана

Аутосомно-доминантный, мутация в гене фибриллина (15q21)

1:10000-1:15000

Болезнь соединительной ткани. Арахнодактилия, высокий рост, деформация позвоночника, стоп, отсутствие подкожной жировой клетчатки. Вывих хрусталика, отслойка сетчатки, патологии сердечно-сосудистой системы.

Фенилкетонурия

Аутосомно-рецессивный, Мутации гена фермента фенилаланингидроксилазы (12q22-24)

1:10000

Болезнь аминокислотного обмена (недостаточность фермента фенилаланин-гидроксилазы). Повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные припадки, «мышиный» запах, умственная отсталость.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Аутосомно-рецессивный, миссенс, нонсенс мутации, делеции, сдвиг рамки считывания в гене муковисцедоза (7q31 – 32)

1:2500

(Европа)

Нарушение транспорта ионов Cl- и Na+ через клеточные мембраны. Гиперсекреция густой слизи в поджелудочной железе, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ приводит к закупорки бронхов, протоков поджелудочной железы, канальцах семенников с последующим присоединением инфекции. Продолжительность жизни составляет в среднем 30 лет.

Миодистрофия Дюшена-Беккера

Х-сцепленный рецессивный, мутация в гене белка дистрофина

Миодистрофия Дюшена – 3:10000 мальчиков,

Миодистрофия Беккера – 1:20000 мальчиков

Прогрессирующие дегенеративные изменения в поперечно-полосатой и сердечной мускулатуре. Процесс атрофии мышц имеет восходящее направление.

Дальтонизм

Х-сцепленный рецессивный

Неспособность различать красный и (или) зеленый цвета

Гемофилия

Х-сцепленный рецессивный (Xq28)

1:5000

мальчиков

Нарушение свертываемости крови (дефицит антигемофильного глобулина А)

Гипоплазия зубной эмали

Х-сцепленный доминантный

?

Раннее разрушение зубов