Биохимические методы
Широко применяются в лабораторной диагностике наследственных болезней. Биохимические методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма. Биохимическими методами можно обнаружить накопленные патологические метаболиты в крови, моче, поте и др.
Например, широко используется количественный тест с хлоридом железа для определения фенилкетонурии.
В настоящее время разработано много тестов для выявления генных мутаций.
Таким образом, биохимические и молекулярно-генетические методы применяются для диагностики генных болезней.
Генные болезни
Генные болезни – большая группа клинически разнородных заболеваний, причиной которых являются мутации на генном уровне.
Закономерности наследования генных болезней соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве (менделирующие признаки). Наследование некоторых патологических генов может несколько отличаться от менделеевских закономерностей в связи с наличием таких эффектов как летальность и стерильность.
У человека к развитию генных болезней могут приводить все известные типы генных мутаций: замены оснований, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга, увеличение числа тринуклеотидных повторов. Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано около 200 вызывающих болезнь мутаций.
Генные мутации могут приводить к отсутствию синтеза белка, к избыточному синтезу белка, количественно недостаточному синтезу или синтезу аномального белка.
Классификация генных мутаций.
В основу классификации генных болезней могут быть положены три принципа: генетический, клинический и патогенетический.
Клинический принцип классификации основан на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы и органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс. Различают генные болезни нервной системы, глазные, кожные, болезни опорно-двигательной системы, желудочно-кишечного тракта и др.
Патогенетическая классификация выявляет основное звено звено патогененза. Выделяют болезни с нарушением обмена веществ (болезни углеводного и аминокислотного обмена, обмена витаминов, липидов и др.), с развитием аномалий морфогенеза или комбинации того и другого.
Генетическая классификация подразделяет генные болезни на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные и митохондриальные.
В данном пособии генные болезни классифицированы согласно с генетическим принципом классификации.
К клиническим особенностям генных болезней относятся многообразие проявлений, варьирующий возраст начала болезни, хроническое течение. В большинстве случаев генные болезни характеризуются тяжелым течением, что приводит к инвалидности и сокращению продолжительности жизни.
Генные болезни
Название |
Тип наследования, локус мутации, тип мутации |
Частота встречаемости |
Клинические проявления |
Нейрофиброматоз |
Аутосомно-доминантный, 17q11.2, Транслокация, делеция, вставка, точковая мутация в гене нейрофиброматоза. |
1:3500-4000 |
Пигментные пятна, многочисленные нейрофибромы, располагающиеся по ходу нервных стволов, глиома зрительного нерва. |
Миотоническая дистрофия |
Аутосомно-доминантный, 19q13.3, экспансия (увеличение числа) тринуклеотидных повторов CTG в 3'-нетранслируемой области гена протеинкиназы мышечной дисрофии |
1:7500-10000 |
Миотония, мышечная слабость, катаракты, аритмии сердца, облысение со лба, умственная отсталость, нарушения речи и глотания. В патологический процесс сначала вовлекаются лицевые мышцы, потом шейные, плечевые, бедренные. |
Семейная гипер-хористеринемия |
Аутосомно-доминантный, разные типы мутаций гена рецептора ЛПНП (липопротеина низкой плотности) |
1:500 1:250000 (гомозиготная форма) |
Гиперхолистеринемия, сужение корня аорты, стеноз коронарных артерий, ишемическая болезнь сердца в молодом возрасте. |
Синдром Морфана |
Аутосомно-доминантный, мутация в гене фибриллина (15q21) |
1:10000-1:15000 |
Болезнь соединительной ткани. Арахнодактилия, высокий рост, деформация позвоночника, стоп, отсутствие подкожной жировой клетчатки. Вывих хрусталика, отслойка сетчатки, патологии сердечно-сосудистой системы. |
Фенилкетонурия |
Аутосомно-рецессивный, Мутации гена фермента фенилаланингидроксилазы (12q22-24) |
1:10000 |
Болезнь аминокислотного обмена (недостаточность фермента фенилаланин-гидроксилазы). Повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные припадки, «мышиный» запах, умственная отсталость. |
Муковисцидоз (кистозный фиброз) |
Аутосомно-рецессивный, миссенс, нонсенс мутации, делеции, сдвиг рамки считывания в гене муковисцедоза (7q31 – 32) |
1:2500 (Европа) |
Нарушение транспорта ионов Cl- и Na+ через клеточные мембраны. Гиперсекреция густой слизи в поджелудочной железе, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ приводит к закупорки бронхов, протоков поджелудочной железы, канальцах семенников с последующим присоединением инфекции. Продолжительность жизни составляет в среднем 30 лет. |
Миодистрофия Дюшена-Беккера |
Х-сцепленный рецессивный, мутация в гене белка дистрофина |
Миодистрофия Дюшена – 3:10000 мальчиков, Миодистрофия Беккера – 1:20000 мальчиков |
Прогрессирующие дегенеративные изменения в поперечно-полосатой и сердечной мускулатуре. Процесс атрофии мышц имеет восходящее направление. |
Дальтонизм |
Х-сцепленный рецессивный |
|
Неспособность различать красный и (или) зеленый цвета |
Гемофилия |
Х-сцепленный рецессивный (Xq28) |
1:5000 мальчиков |
Нарушение свертываемости крови (дефицит антигемофильного глобулина А) |
Гипоплазия зубной эмали |
Х-сцепленный доминантный |
? |
Раннее разрушение зубов |