Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

С.А. Ляликов, Н.М. Тихон

Клиническая иммунология и аллергология

Учебное пособие

УДК 616-097+616-056.3(075.8) ББК 53.1я73

Л972

Авторы: зав. кафедрой клинической лабораторной диагностики и иммунологии УО «ГрГМУ», доктор мед. наук, профессор С.А. Ляликов; ассистент кафедры педиатрии №1 УО «ГрГМУ», кандидат мед. наук Н.М. Тихон.

Рецензенты:

Клиническая иммунология и аллергология: учебное

Л972 пособие

В учебном пособии представлено описание ключевых понятий, иммунологи,

неспецифических факторов резистентности, механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Освещены вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики и принципов терапии первичных иммунодефицитов, системных аутоиммунных и аллергических заболеваний. Пособие составлено в соответствии с действующими типовыми программами по иммунологии и аллергологии для студентов лечебного и педиатрического факультетов.

Учебное пособие предназначено для студентов медицинских университетов,

врачей интернов, клинических ординаторов и врачей различных специальностей

2

Оглавление

Оглавление.......................................................................................................................	3
Список сокращений..........................................................................................................	6
Введение...........................................................................................................................	8
Глава 1Основные понятия иммунологии....................................................................	12
Строение иммунной системы..............................................................................................	12
Главный комплексгистосовместимости..............................................................................	15
Дополнительная информация.............................................................................................	24
Глава 2Защита слизистых оболочек и кожи..............................................................	26
Неспецифические факторы защиты слизистых оболочек и кожи.......................................	26
Лимфоидная ткань,ассоциированная со слизистыми........................................................	34
Пути поступления антигена в слизистые оболочки и кожу.................................................	42
Миграция и взаимодействие иммунных клетокMALT........................................................	43
Глава 3Врожденный иммунитет................................................................................	58
Врожденный иммунный ответ при внеклеточных инфекциях............................................	58
Генерализация механизмов врожденного иммунитета.....................................................	83
Роль врожденного иммунитета в защите от вирусной инфекции......................................	91
Дополнительная информация.............................................................................................	96
Глава 4. Адаптивный иммунитет.............................................................................	101
Формирование BCR и селекция В-лимфоцитов.................................................................	101
Формирование TCR и селекция Т-лимфоцитов.................................................................	108
Адаптивный ответ при внеклеточных инфекциях.............................................................	112
Адаптивный иммунный ответ при вирусной инфекции....................................................	139
Дополнительная информация...........................................................................................	142
Формирование иммунной системы в процессе онтогенеза.............................................	147

3

Особенности противотуберкулезного иммунитета...........................................................	153
Глава 5Первичные иммунодефициты.......................................................................	162
ИД спреимущественным дефектом антителообразования.............................................	163
Комбинированные иммунодефициты...............................................................................	174
ИД,связанные сдругими значительными дефектами......................................................	178
Общий вариабельный иммунодефицит............................................................................	183
Первичные иммунодефициты издругих рубрик...............................................................	186
Дефекты системы фагоцитоза............................................................................................	187
Дефекты в системе комплемента......................................................................................	193
Физиологические иммунодефициты.................................................................................	197
Глава 6Этиология,иммунопатогенез,принципы диагностики и лечения
аутоиммунных заболеваний......................................................................................	205
Механизмы формирования аутолерантности...................................................................	205
Этиология аутоиммунных заболеваний............................................................................	208
Патогенезаутоиммунных заболеваний.............................................................................	214
Общая характеристика аутоиммунной патологии.............................................................	219
Принципы диагностики аутоиммунных заболеваний.......................................................	221
Принципы лечения аутоиммунной патологии..................................................................	234
Дополнительная информация...........................................................................................	237
Глава 7 Частная аутоиммунная патология............................................................	238
Ревматоидный артрит........................................................................................................	238
Системная красная волчанка.............................................................................................	251
Системная склеродермия ..................................................................................................	255
Дерматомиозит/полимиозит.............................................................................................	257
Дополнительная информация...........................................................................................	260
Глава 8 Противопаразитарный иммунитет..........................................................	262
Индукция толерантности в слизистой кишечника.............................................................	262

4

Противопаразитарный иммунный ответ...........................................................................	265
Глава 9Этиология и иммунопатогенез аллергических заболеваний.....................	274
Аллергены...........................................................................................................................	274
Этиология аллергических заболеваний.............................................................................	279
Патогенезаллергических заболеваний.............................................................................	285
Дополнительная информация...........................................................................................	287
Глава 10Аллергические заболевания.........................................................................	288
Бронхиальная астма...........................................................................................................	288
Аллергический ринит.........................................................................................................	318
Атопический дерматит.......................................................................................................	325
Крапивница.........................................................................................................................	336
Ангионевротический отек..................................................................................................	343
Анафилаксия.......................................................................................................................	347
Рекомендуемая литература......................................................................................	354
Учебные пособия................................................................................................................	354
Internet-ресурсы.................................................................................................................	354

5

Списоксокращений

АЗ –	аутоиммунные заболевания.
АКТГ –	адренокортикотропный гормон.
АНО –	ангионевротический отек.
АПК –	антигенпрезентирующая клетка.
АР –	аллергический ринит
АтД –	атопический дерматит.
БОФ –	белки острой фазы воспаления.
ВПС –	врожденный порок сердца.
ГЗТ –	гиперчувствительность замедленного типа.
ГКС –	глюкокортикостероиды.
ДК –	дендритные клетки.
ЖКТ –	желудочно-кишечный тракт.
ИД –	иммунодефицит.
ИЛ –	интерлейкин.
ИФ –	интерферон.
ИЭЛ –	интраэпителиальные лимфоциты.
ЛПС –	липополисахариды.
ЛУ –	лимфатический узел.
МКБ –	международная классификация болезней.
МСЛ –	маннозо-связывающий лектин.
МТ –	микобактерия туберкулеза.
МФ –	макрофаг.
НПВС –	нестероидные противовоспалительные средства.
НЯК –	неспецифический язвенный колит.
ОФВ1 –	объем форсированного выдоха в 1-ю секунду.
ПСВ –	пиковая скорость выдоха.
РА –	ревматоидный артрит.
	6

РФ – ревматоидный фактор.

СК – система комплемента.

СКВ системная красная волчанка.

СРБ – С-реактивный белок.

ССВО – синдром системного воспалительного ответа.

СФ – синовиальные фибробласты.

ТКИД – тяжелый комбинированный иммунодефицит.

ФНО-α фактор некроза опухолей альфа.

ЭПР – эндоплазматический ретикулюм. BCR – В-клеточный рецептор.

C1inh – сывороточный ингибитор С1-эстеразы.

GALT – Gut Associated Lymphoid Tissue – лимфоидная ткань,

ассоциированная с кишечником.

HLA – Human Leukocyte Antigens (МНС у человека). Ig – иммуноглобулин.

LT-α – лимфотоксин-α (ранее носил название ФНОβ).

MALT – Mucosa Associated Lymphoid Tissue – Лимфоидная ткань,

ассоциированная со слизистыми

MНС – Major Histocompatibility Complex (главный комплекс гистосовместимости).

NK – Natural killer – натуральный (естественный) киллер.

PAMP – Pathogen-Associated Molecular Patterns -молекулярный паттерн,

ассоциированный с патогенностью.

PRR – Pattern Recognition Receptor – паттерн распознающий рецептор. TCR – Т-клеточный рецептор.

TGF-β – Transforming grows factor – трансформирующий фактор роста

TLR – Toll-like receptor.

Treg – регуляторные Т-лимфоциты.

7

Введение

Иммунология – одна из наиболее стремительно развивающихся наук. К

настоящему времени накоплен колоссальный объем информации об иммунных процессах, обеспечивающих защиту организма от инфекций и опухолевого роста, участвующих в формировании толерантности, а также о причинах и механизмах возникновения нарушений этих процессов. Десятки тысяч страниц, ежегодно в мире издаются по каждому из этих направлений.

Поэтому сложно описать «всю иммунологию» в рамках учебного пособия:

ограничение по его объему лимитирует глубину изложения материала.

Главная цель этой книги – без излишней детализации, показать насколько логично и целесообразно связаны процессы, обеспечивающие нашу защиту и каким образом ошибки, возникающие при реализации защитных механизмов,

приводят к развитию аутоиммунных и аллергических заболеваний,

иммунодефицитных состояний и опухолевому росту.

Описанию ключевых понятий, являющихся фундаментом иммунологи,

таких как антиген, кластеры дифференцировки, главный комплекс гистосовместимости, распознавание антигена посвящена 1-я глава данной книги.

Во 2-й главе описаны неспецифические факторы резистентности, а

также строение защитной системы слизистой оболочки и кожи и особенности ее функционирования в отсутствии инвазии патогенами.

Основная задача иммунной системы – защита от внешних агрессоров,

особенно способных вызывать нарушения гомеостаза и паразитировать в организме хозяина. В решении этой задачи принимают участие такие факторы врожденного иммунитета как система комплемента, белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клетки эпителия,

эндотелиоциты, фагоциты, минорные популяции Т- и В-лимфоцитов,

экспрессирующие паттерн распознающие рецепторы и молекулы адгезии.

8

Механизмы врожденного иммунитета, а также ошибки, которые могут возникать при реализации этих механизмов, изложены в 3-й главе.

Для того чтобы эта защита была эффективной, эффекторные клетки и молекулы должны уметь распознавать агрессора. В связи с этим сразу возникает проблема: мало того, что существует огромное количество макро-,

микроорганизмов и вирусов, способных выступать в качестве инфекционных агентов, они еще постоянно изменяют свои антигенные свойства.

Следовательно репертуар рецепторов, служащих для связывания чужеродных антигенов должен быть необычайно широк, а кроме того он должен постоянно обновляться. В ходе эволюции эта проблема была решена.

На определенной стадии созревания лимфоцитов в генах, кодирующих антигенсвязывающую часть Т- и В-клеточных рецепторов, происходит перестройка, приводящая к изменению последовательности нуклеотидов: в «случайном» месте вырезается и удаляется участок гена. Благодаря этому механизму количество вариантов вновь сформированных генов и соответственно вариантов рецепторов составляет 1013-1018. Теоретически это количество соответствует числу возможных вариантов антигенов.

Таким образом, эксплуатируя случайность, иммунная система может формировать Т- и В-клеточные рецепторы с широчайшим спектром специфичности, способные взаимодействовать с любыми антигенами. В

сочетании с консервативными механизмами врожденного иммунитета это,

теоретически, позволяет вырабатывать адекватные ответы практически на любые инфекционные агенты. В 4-й главе содержится описание всех основных этапов, которые проходят Т- и В- лимфоциты от момента формирования специфического рецептора до превращения в эффекторные клетки и клетки памяти.

Назначение и важность отдельных компонентов (клеток и молекул)

иммунной системы хорошо иллюстрируется на примере первичных иммунодефицитов, когда в результате генетического дефекта выключается то или иное звено в цепи событий иммунного ответа. Этиопатогенезу, клинике,

9

диагностике и принципам терапии первичных иммунодефицитов посвящена

5-я глава пособия. Учитывая современную демографическую ситуацию:

общее старение населения и низкую рождаемость, нам представляются актуальными данные, приведенные в разделе этой главы, носящем название

«физиологические иммунодефициты».

Возможность вырабатывать иммунный ответ против практически любых антигенов является огромным благом, но у медали есть оборотная сторона:

эта возможность служит почвой для развития аутоиммунных реакций,

поскольку в число «практически любых антигенов» входят и аутоантигены.

Иными словами универсальность адаптивного (реализуемого Т- и В-

лимфоцитами) иммунного ответа фактически является первопричиной всех аутоиммунных заболеваний. Причем в основе патогенеза этих заболеваний лежат те же процессы, что и при защите от инфекций, просто в качестве инфекционного агента выступает «собственный» антиген, который иммунной системой воспринимается как «чужой». Подробнее эти процессы изложены в 6-й главе.

Естественно, понадобилась система мер для предотвращения аутоиммунизации и природа создала механизмы формирования аутотолерантности – подавления иммунного ответа на «своё». К сожалению,

эти механизмы иногда дают сбои, что может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, описания некоторых из них приведены в 7-й

главе.

Для защиты от кишечных паразитов в процессе эволюции сложился очень оригинальный механизм, описанный в 8-й главе: дегрануляция тучных клеток сенсибилизированных IgE, выработанным против паразитарных антигенов (ферментов пищеварительной системы паразита), приводит к обильному слизеотделению и спазму гладкой мускулатуры в кишечнике.

Слизь окутывает паразита, затрудняя его питание и фиксацию в просвете кишечника, а кишечные спазмы изгоняют наружу. Однако некоторые антигены обладают схожестью с паразитарными и способны вызывать

10