лекции павловского / Лекции по биоорганической химии (2011 г

Реакции бимолекулярного элиминирования Е2

Если условия неблагоприятны для протекания реакции по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения, то можно ожидать, что основность нуклеофила, как донора пары электронов, определит направление реакции между субстратом и атакующей нуклеофильной частицей. В случаях, когда стерические препятствия затрудняют атаку нуклеофильной частицей атома углерода, нуклеофильная частица действует как основание и атакует С-Н кислотный центр в молекуле субстрата. Конечным итогом этой атаки на атом водорода будет -элиминирование.

Общая схема механизма реакций Е2:

	R1					R1		R1
Y-				Y-
	+ CH3 C	Z			H CH2	C Z		HY + H C C + Z-
								2
	R2					R2		R2

Реакции Е2 протекают через образование переходного состояния, в котором участвуют две частицы, при этом синхронно происходит образование -связи Y-H и -связи С=С и разрыв -связей Н С и С Z. Скорость реакции зависит как от концентрации субстрата, так и от концентрации реагента. В качестве примера рассмотрим взаимодействие изопропилбромида и этоксида (этилата)натрия:

SN2

CH3

CH

OC2H5 + NaBr

20%

CH3

CH2

O Na

+ CH

CH

CH

CH

3

3

3

Br

CH

CH

CH

+ NaBr +

C H OH

80%

3

2

E2

2

5

71

В молекуле субстрата вторичный атом углерода, связанный с двумя метильными группами, труднодоступен для нуклеофильной атаки этоксид-ионом, вследствие чего в результате реакции только 20% 2- бромпропана превращаются в 2-этоксипропан, являющийся продуктом реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения. Более доступным для атаки этоксид-ионом является атом водорода в - положении к уходящей группе (СН-кислотный центр):

H

H

C

H

CH3

H5C2O

C

Br

C2H5O CH + Br-

SN2

CH3

H

C

H

CH3

H

H5C2O

H

+ H CH2

CH Br

E2

CH3

CH3

CH CH2

H C

O-

CH

CH

Br

H

2

5

2

+

Br- +

C2H5OH

Этоксид-ион, атакуя атом водорода, выступает уже в качестве основания, так как предоставляет свою пару электронов для образования связи не атому углерода, а атому водорода. По мере образования связи О-Н синхронно происходит гетеролитический разрыв связи С-Н, высвобождающаяся пара электронов идет на образование - связи между атомами углерода, что приводит к гетеролитическому разрыву связи С-Br и отщеплению иона брома.

Направление элиминирования. Правило Зайцева

При взаимодействии галогеналканов, содержащих различные типы-водородных атомов, может образовываться несколько продуктов элиминирования. О преимущественном образовании одного из них говорит правило Зайцева: если в соединении все -водородные атомы

72

не могут стать одинаково доступными, то образующийся в результате элиминирования алкен содержит при двойной связи наибольшее число заместителей.

C2H5ONa

CH3

CH2

CH

CH3

_

NaBr

CH3

CH

CH

CH3 + CH3

CH2

CH

CH2

Br

81%

19%

C2H5OH

Реакции мономолекулярного элиминирования Е1

Реакциям мономолекулярного нуклеофильного замещения SN1 часто сопутствуют реакции мономолекулярного элиминирования Е1, что обусловлено наличием общей лимитирующей стадии – образование карбкатиона:

+ Nu-

CH3

CH

CH3

SN1

CH3

CH

CH3

CH3

CH

CH3

_ Z-

Nu

Z

_ H+

CH3

CH

CH2

E1

Алкилгалогениды, протонированные спирты и другие субстраты могут ионизироваться, образуя карбкатионы, которые затем, соединясь с нуклеофилом, завершают последовательность стадий SN1. Выход продукта в этих реакциях зачастую оказывается невысоким, основными побочными продуктами являются алкены.

Рассмотрим механизм элиминирования Е1 на примере катализируемой кислотами дегидратации спиртов:

CH3

CH2

CH

CH3

H2SO4

H C

CH

CH

CH

+ CH

CH

CH

CH

_ H O

3

3

3

2

2

OH

2

73

На первом этапе происходит протонирование атома кислорода гидроксильной группы, приводящее к превращению её в хорошо уходящую группу. Отщепление воды от оксониевого катиона приводит к образованию карбкатиона, который стабилизируется путем отщепления протона от возникающих СН-кислотных центров. В итоге реакции получится смесь двух алкенов, в которой будет преобладать более стабильный алкен, содержащий при двойной связи большее число заместителей.

H+

CH3

CH2

CH

CH3

CH

CH

CH

CH

3

2

3

_ H O

CH3

CH2

CH

CH3

OH

OH2

2

CH3

CH CH

CH2

H

_ H+

H3C

CH

CH

CH3

+ CH3

CH2

CH

CH2

H

Таким образом, дегидратация спиртов протекает согласно правилу Зайцева, которое можно сформулировать и в таком виде: при дегидрогалогенировании несимметричных галогеналканов и дегидратации несимметричных спиртов атом водорода преимущественно отщепляется от менее гидрогенизированного атома углерода.

74

ЛЕКЦИЯ № 6

Реакции нуклеофильного присоединения (АN) к карбонильным соединениям. Окисление и восстановление органических

соединений

Карбонильные соединения являются производными углеводородов, в молекулах которых два атома водорода, находившиеся при одном атоме углерода, замещены атомом кислорода. Получающаяся таким путем группа С=О называется карбонильной группой, или оксогруппой. Если карбонильная группа связана с одним водородным атомом и углеводородным радикалом (или с двумя атомами водорода), то такие соединения называют альдегидами, а группу – альдегидной, если карбонильная группа связана с двумя углеводородными радикалами, соединения называют кетонами, а группу

– кетогруппой. Таким образом, альдегиды и кетоны представляют собой один класс органических веществ – оксосоединения.

R C O	R C O	'''	''+	'+		O	основный центр
		CH+3	CH2	CH	C		электрофильный центр
H	R1					H
				H			С-Н кислотный центр

альдегидная кетогруппа группа

Атомные орбитали углерода карбонильной группы находятся в состоянии sp2-гибридизации. Три гибридные орбитали, расположенные в одной плоскости под углом 120 друг по отношению к другу, участвуют в образовании трех -связей. Негибридная р-орбиталь атома углерода, расположенная перпендикулярно плоскости, в которой лежат -связи, участвует в образовании -связи с атомом кислорода. Двойная связь

75

углерод-кислород полярная, электронная плотность смещена к более электроотрицательному атому кислорода, на котором возникает частичный отрицательный заряд, а на атоме углерода карбонильной группы – частичный положительный заряд:

С O	C O

электронное и пространственное строение оксогруппы

Из этого следует, что характерной для карбонильной группы реакцией должна быть нуклеофильная атака по атому углерода. В молекулах карбонильных соединений, кроме электрофильного центра – атома углерода оксогруппы – есть и другие реакционные центры. Атом кислорода за счет неподеленной пары электронов выступает в реакциях как основный центр, реагируя с кислотами. Альдегиды и кетоны являются слабыми основаниями, концентрация протонированной формы карбонильного соединения достигает величин 0,1-1% только в 60–80% серной кислоте.

	R C	O	H	+	O H	O H
		+			R C	R C
		H			H	H
					оксониевый катион	карбкатион

В результате присоединения протона за счет образования -связи О-Н возрастает электрофильность атома углерода оксогруппы и облегчается присоединение нуклеофильной частицы.

Карбонильные соединения, имеющие атомы водорода в - положении к оксогруппе, являются слабыми С-Н кислотами и способны под действием сильных оснований образовывать карбанион и енол:

76

		O				O	O	+ HB		OH
			B			R CH C	R CH C			R CH C
R CH	C	+		_
		H			HB	H	H			H
H						карбанион	енолят-анион			енол

Содержание енола в равновесной смеси составляет 10-2–10-6 %, однако этого количества достаточно, чтобы протекали реакции с участием енольной формы. В водных растворах в присутствии сильных оснований (рН 12) концентрация аниона может достигать порядка 10-1- 10-5% от неионизированного соединения. В спиртовых растворах алкоголятов концентрация образующегося аниона выше и составляет примерно 1-10%.

Поскольку положительный заряд на атоме углерода карбонильной группы обуславливает участие оксосоединений в реакциях АN, то введение в углеводородный радикал электронодонорных заместителей, уменьшающих величину этого заряда, приводит к снижению реакционной способности соединений. Увеличение размеров углеводородных радикалов, связанных с углеродом карбонильной группы, затрудняет нуклеофильную атаку за счет создания стерических препятствий.

	O		O	O
H C		R C		R C
	H		H	R

уменьшение положительного заряда увеличение стерических препятствий уменьшение реакционной способности

77

Механизм нуклеофильного присоединения АN:

	O		R	R	E+	R
		E+ Nu-
R C			C Nu- E+	O C Nu		EO C Nu
	R1		R	R1		R1
			1

Реакция протекает через переходное состояние (при написании механизмов реакций АN его обычно опускают), в котором синхронно идет образование -связи между нуклеофильной частицей и атомом углерода карбонильной группы и разрыв -связи углерод-кислород. Атака нуклеофильной частицей атома углерода происходит с обеих сторон от плоскости карбонильной группы. Образовавшийся алкоксид-анион далее подвергается электрофильной атаке. Большинство реакций, характерных для карбонильных соединений, протекают по механизму нуклеофильного присоединения (реакции присоединения воды, спиртов, тиолов, синильной кислоты, аминов и их производных, альдольная конденсация и другие).

Реакции присоединения воды

Низшие альдегиды и кетоны хорошо растворимы в воде, наряду с образованием межмолекулярных водородных связей возможно протекание реакции гидратации – присоединения воды к карбонильному соединению. Реакционная способность альдегидов и кетонов убывает с уменьшением величины частичного положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы. Это подтверждается данными о степени гидратации альдегидов и кетонов: формальдегид гидратирован более чем на 99,9%, ацетальдегид – приблизительно на 58%, ацетон – практически не гидратирован. Продукты реакции неустойчивы,

78

существуют, как правило, только в растворе, при попытке выделить в свободном виде разлагаются на воду и карбонильное соединение.

H								OH
C		O + H2O		H		C				OH
H
						H

Механизм реакции включает нуклеофильную атаку альдегида молекулой воды, что приводит к образованию биполярного иона, который далее превращается в нестойкий двухатомный спирт.

H			H		H	H	OH
				O H
C O		+ H2O	C		H C O	H	C OH
H				H
			H		O	H	H

Гидратация кетонов возможна лишь в присутствии кислот или щелочей как катализаторов.

CH3

H

+

или OH

-

OH

CH3

C

O + H2O

CH3

C

OH

CH3

Механизм реакции гидратации при кислотном катализе:

	CH3	CH3	CH3	H2O CH3	OH	CH3	OH
	C O + H+	C O H		C O H	2
					C	C	+ H+
	CH3	CH3	CH3	CH
					OH	CH3	OH
				3

На первом этапе протон присоединяется к атому кислорода карбонильной группы (за счет неподеленной пары электронов кислорода) с образованием оксониевого катиона, который на следующем этапе превращается в карбкатион, легко (за счет целого положительного заряда на углероде) подвергающийся нуклеофильной атаке молекулой воды. Образующийся оксониевый катион стабилизируется отщеплением протона (возврат катализатора).

79

Механизм реакции гидратации при основном катализе:

CH3					CH	O		H2O CH3
				3							OH
CH3	C		O + OH-		C					C	+ OH-
					CH	OH				CH	OH
				3
									3

При проведении гидратации в щелочной среде гидроксид-ион атакует электрофильный атом углерода карбонильной группы с образованием оксониевого аниона, который далее стабилизируется путем отщепления протона от молекулы воды.

В отличие от большинства карбонильных соединений, 2,2,2- трихлорэтаналь (хлораль) легко реагирует с водой, образуя устойчивый продукт гидратации – хлоральгидрат, используемый в медицине и ветеринарии как успокаивающее и снотворное средство. Повышенная реакционная способность этого соединения объясняется сильным электроноакцепторным эффектом трихлорметильной группы, которая увеличивает эффективный положительный заряд на атоме углерода карбонильной группы, а также стабилизирует продукт реакции.

Cl	O	Cl	OH
Cl C C	+ H O	Cl C	C OH
	2
Cl	H	Cl	H

Реакции присоединения спиртов

В присутствии сухого хлороводорода альдегиды реагируют со спиртами, образуя ацетали. Промежуточно образующиеся полуацетали в большинстве случае в свободном виде выделить не представляется возможным. Необходимо отметить, что превращение полуацеталей в ацетали без кислотных катализаторов не происходит.

80