immunologia_zachet_1
.pdfПопуляцию NК-клеток у детей с данным заболеванием не удается поддерживать на достаточном уровне даже после успешной трансплантации стволовых клетоккостного мозга. Более того, зачастую не восстанавливаются и функции В-лимфоцитов, хотя их содержание может превышать норму. Эти иммунные сдвиги, очевидно, обусловлены наличием аномального рецептора для цитокинов на поверхности В-клеток.
13)Иммунодефициты с нарушением антителообразования.Клиника,диагностика,подходы к лечению.
Дефицит антителообразования — наиболее частая форма ПИД. Снижение антителообразования может быть обусловлено:
•нарушением количества и дифференцировки В-клеток;
•нарушением ответа В-клеток на сигналы Т-лимфоцитов.
Основные положения:
•дефициты антител — наиболее частые формы ПИД, обычно контролируемые заместительной терапией иммуноглобулинами;
•некоторые формы дефицита антител могут быть вторичными по отношению к Т-клеточному дефициту, что ухудшает прогноз и изменяет подходы к терапии;
•при поздней диагностике и отсутствии адекватного лечения, первичные дефекты антител могут привести к серьезным заболеваниям и ранней смерти пациента;
•клинический анализ — наиболее важная часть диагностики первичных дефицитов антител;
•выявление молекулярного дефекта — важная составная часть диагностики первичных дефицитов антител, включая пренатальную диагностику.
У пациентов с гипогаммаглобулинемией имеют место рецидивирующие бактериальные инфекции преимущественно респираторного и пищеварительного тракта. Возбудители инфекционных заболеваний — в основном пиогенные бактерии (например, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aureginosae). В отличие от пациентов с Т-клеточным
дефицитом, имеющих повышенную чувствительность к оппортунистическим инфекциям, пациенты с дефицитом антител обычно не страдают от грибковых и вирусных инфекций (за исключением пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, чувствительных к энтеровирусам с развитием энтеровирусного энцефаломиелита). Манифестация иммунодефицита имеет место у детей, начиная, как правило, с 6-месячного возраста, когда снижается уровень пассивно полученных от матери IgG. Большинство пациентов с дефицитами антител могут вести нормальный образ жизни при условии постоянной заместительной иммуноглобулинотерапии и профилактики антибиотиками. В ряде случаев требуется дополнительная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Агаммаглобулинемия с отсутствием В-клеток наследственная гипогаммаглобулинемия. Выделяют Х-сцепленный вариант (85% случаев) и аутосомно-рецессивную форму (15%). В основе заболевания лежит нарушение процессов дифференцировки и созревания В-лимфоцитов. Впервые заболевание описано в 1952 г. О. Брутоном (О. Bmtori). Оно встречается с частотой 1-5:1 000 000 новорожденных.
В лечении применяют пожизненную заместительную терапию антителосоднржащими
препаратами-иммуноглобулином нормальным человеским для в/D(ВВИГ)
Развитие В-клеток происходит в костном мозге и зависит от последовательной экспрессии продуктов специфических гевюв. В костном мозге происходит превращение про-В-клеток в пре-В-клетки и зрелые В-лимфоциты, покидающие костный мозг и выходящие на периферию.
Х-сцепленную форму заболевания вызывает мутация гена ВТК на Х-хромосоме, кодирующего специфичную для В-лимфоцитов протеинкиназу (названную в честь Брутона брутоновской тирозинкиназой
— Btk). Ген ВТК экспрессируется во всех гемопоэтических клетках, за исключением плазматических и Т-лимфоцитов. В результате мутации задерживается созревание В-клеток на уровне пре-В-лимфоцитов
. Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного отсутствия иммуноглобулинов в крови до их сниженной концентрации и уменьшения количества зрелых В-лимфоцитов. Прогностически неблагоприятным является полный блок созревания В-лимфоцитов. Характерный признак этого дефекта
— отсутствие клеток, экспрессирующих иммуноглобулиновые рецепторы. В других случаях выявляют мембранные IgM и IgD, при этом количество В-лимфоцитов в периферической крови может достигать границ среднестатистической нормы.
Однако вследствие блока на этапе дифференцировки плазмоциты не образуются, в результате чего содержание циркулирующих иммуноглобулинов снижено или они не определяются. В костном мозге есть пре-В-клетки, но в периферической крови В-лимфоциты отсутствуют. При аутосомно-рецессивной форме заболевания возникают мутации разных генов (расположены на хромосомах 10, 14, 22, 17), кодирующих тяжелые u-цепи, сигнальные молекулы и адапторный белок BLNK.
14)Первичные иммунодефициты с дефектом фагоцитарного звена.
Среди различных врожденных форм иммунной недостаточности распространены дефекты числа и фунцкций фагоцитов,в частности нарушение подвижности,хемотаксиса,адгезии,эндоцитоза,киллинга,деградации фагоцитированных частиц,секреции цитокинов.На сегоднящний день выделяют больше 20 вариантов нозологических форм врожденных дефектов фагоцитоза,включая:
•Врожденную х-сцепленную нейтропению
•Циклическую нейтропению и наследственный агрунулоцитоз
•Дефекты лецкоцитов
•Хроническую гранулематозную болезнь Основные положения
•Тяжелая врожденная нейропения-синдром,возникающий в результате разнообразных генных дефектов.Есть пациенты с невыясненным генным дефектом.
•Основная часть алгоритма обследования пациентов с нейропенией-подсчет клеток крови и формулы крови и формулы крови дважды в неделю в теч 6 нед.
•У пациентов с плохо заживающими ранами без нагноения возможно нарушение адгезии лейкоцитов.
•У пациентов с дефектами фагоцитов необходимо обследовать полость рта и зубы.
•Позднюю манифестацию ХГБ выявляют чаще,чем принято считать ранее.
Генетические дефекты, обусловливающие нарушение функции макрофагов (гистиоцитов) и микрофагов
(нейтрофильных гранулоцитов), лежат в основе следующих заболеваний и синдромов:
I. Наследственные нейтропении
1.Агранулоцитоз Ко́стмана
2.Циклическая нейтропения
3.Наследственная ацикличная (постоянная) нейтропения.
II. Наследственные дефекты хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности клеток-скэвенджеров
1.Хроническая гранулематозная болезнь детей
2.Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера́
3.Синдром Шва́хмана
4.Синдром Чедьяка́ —Хигаси́ .
Они проявляются рецидивирующими инфекциями, вызванными гноеродной микрофлорой (прежде всего,
стафилококками и кишечными бактериями). Наиболее часто при этом поражаются кожа, лёгкие и слизистые
оболочки полости рта и кишечника.
Наследственные нейтропении
Среди наследственных нейтропений различают фатальный агранулоцитоз Костмана, циклическую и постоянную нейтропении. Под нейтропенией понимают уменьшение содержания нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее 1500 клеток в мкл. Однако эта цифра, приемлемая для популяции в целом, тем не менее является условной, поскольку некоторые люди отличаются низким уровнем нейтрофилов без каких-либо патологических изменений в организме (это говорит о том, что обычно нейтрофильных гранулоцитов вырабатывается больше, чем требуется для эффективной антибактериальной защиты).
Агранулоцитоз Костмана
Агранулоцитоз Костмана́ — тяжёлое заболевание, при котором миелоидная ткань не способна к продукции гранулоцитов, прежде всего нейтрофильных. Поскольку нейтрофильные гранулоциты являются центральным звеном антибактериальной защиты организма, при болезни Костмана возникающие бактериальные инфекции протекают тяжело и завершаются летальным исходом уже в первые месяцы жизни ребёнка.
Циклическая нейтропения
Циклическая нейтропения — наследственное заболевание человека и серой шотландской овчарки,
проявляющееся в циклических изменениях интенсивности гемопоэза. При этом выявляются периодические колебания уровня для всех форменных элементов крови, в том числе и для нейтрофильных гранулоцитов. Более того, для нейтрофилов с их долгим сроком созревания и коротким временем жизни характерны наиболее очевидные отклонения в виде 21-дневных подъёмов и снижений. В цикле моноцитов обратные взаимоотношения
— количество этих клеток достигает пика во время снижения числа нейтрофилов. Увеличение и уменьшение концентрации эритроцитов и тромбоцитов едва заметны в связи со значительно большей продолжительностью их жизни.
Хроническая ациклическая нейтропения
Наследственная хроническая ациклическая нейтропения проявляется сразу после рождения, т.е. является
врождённой. Она наследуется в ряде случаев как аутосомно-доминантный признак, в других — как аутосомно-рецессивный. Может сопровождаться моноцитозом и эозинофилией (отдельно или в сочетании). От наследственных вариантов хронической ациклической нейтропении следует отличать приобретённые варианты, в
частности аутоиммунную нейтропению (как проявление аутоиммунного агранулоцитоза или при других
аутоиммунных болезнях), при циррозе печени вследствие гиперспленизма и транзиторную неонатальную нейтропению, развивающуюся при иммунной реакции матери на нейтрофильные гранулоциты плода. В
некоторых случаях на фоне нейтропении возникают миелоидная лейкемия или апластическая анемия.
Дефекты хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности
Ряд наследственных заболеваний характеризуются нарушением хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. Эти дефекты лежат в основе хронической гранулематозной болезни детей, синдрома Миллера и ряда других заболеваний.
Хроническая гранулематозная болезнь детей
Хроническая гранулематозная болезнь детей — наследственная недостаточность бактерицидной функции фагоцитов. Миграционная активность клеток и способность к фагоцитозу, как правило, не нарушены.
Заболевание описано в 1957 г. Поглощённые клетками микроорганизмы не разрушаются в фаголизосомах,
остаются жизнеспособными и активно размножаются (эндоцитобиоз). Дефект бактерицидной функции макрофагов и нейтрофилов обусловлен недостаточностью ферментов синтеза активных метаболитов кислорода
, без участия которых фагоцит не способен разрушить микробную клетку. По той же причине (отсутствие или низкая концентрация кислородных метаболитов) формирующийся в повреждённой ткани гнойный экссудат не обладает литическими свойствами, поэтому для хронической гранулематозной болезни детей не характерно разлитое гнойное воспаление (флегмона), а возникают абсцессы, чаще множественные микроабсцессы (пустулы и апостемы). В тканевых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, в цитоплазме макрофагов выявляется множество гранул золотистого пигмента (цероида). Пигментированные гистиоциты помогают поставить диагноз.
Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера
Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера — совокупность наследственных дефектов функции нейтрофильных
гранулоцитов:
•Недостаточности миграционной активности (замедленный хемотаксис)
•Снижения интенсивности фагоцитоза (замедленный хемотаксис и вялый фагоцитоз являются результатом нарушения функции цитоскелета, обеспечивающего локомоцию клетки и фагоцитоз)
•Недостаточности бактерицидной функции, прежде всего из-за дефекта кислородного механизма.
Синдром «ленивых лейкоцитов» в сочетании с врождённой недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы называется болезнью Швахмана́ (Швекмана́ ), с полным альбинизмом — болезнью Чедьяка—Хигаси (при этом заболевании в цитоплазме нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов обнаруживаются гигантские азурофильные гранулы, а в меланоцитах происходит патологическая агрегация
меланосом, лежащая в основе альбинизма).
Дефекты фагоцитарных энзимов и цитоскелета
Кроме того, описаны наследственные дефекты ферментов фагоцитов и селективные нарушения в функционировании элементов цитоскелета:
•Первичная недостаточность миелопероксидазы и других энзимов
•Первичный дефект полимеризации актина
•Дефицит тафцина.
Первичная недостаточность миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов/макрофагов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом не происходит синтеза из пероксида водорода других активных метаболитов кислорода (прежде всего гидроксильного радикала) и галоид-содержащих соединений.
Эозинофильные гранулоциты не страдают. Клинические проявления болезни соответствуютхронической гранулематозной болезни детей, но протекают значительно менее тяжело, т.к. фагоциты не теряют способность образовывать пероксид водорода. Кроме того, известны наследственные дефектыНАДН-оксидазы,
глютатион-пероксидазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы нейтрофильных гранулоцитов.
Первичный дефект полимеризации актина в нейтрофильных гранулоцитах характеризуется утратой ими способности к локомоции и фагоцитозу вследствие блокады процесса полимеризации актина, необходимого для образования псевдоподий и фагосом.
Наследственный дефект образования тафцина проявляется хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями лёгких и лимфоузлов. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Тафцин — тетрапептид (тир—лиз—про—арг), высвобождающийся из молекулы IgG под воздействием специфических протеаз фагоцитов; он усиливает фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов.
15. Вторичные (приобретенные) иммунодефициты, характеристика, причины развития, патогенетические механизмы развития, иммунодиагностика, клинические проявления, подходы к лечению.
Могут привести к структурным и/или функциональным нарушениям иммунной системы, выражающимся в недостаточности эффекторных механизмов Т-, В-клеточного и/или фагоцитарного звеньев, а также функции врожденного иммунитета. Обычно развиваются под влиянием разнообразных повреждающих факторов, воздействующих на фоне ранее сохранной иммунной системы.
Виды факторов:
•Инфекционные (ВИЧ, туберкулез);
•Алиментарные (неполноценность питания, дефицит витаминов);
•Лекарственные (цитостатики, иммунодепрессанты, АБ);
•Физические (радиация);
•Химические (яды, токсические вещества);
•Метаболические (тяжелые системные заболевания, рак);
•Стресс, травмы и др.
Вторичный иммунодефицит может развиваться на фоне феномена гиперактивации иммунной системы. Например, под влиянием инфекционных агентов(ВИЧ). Идет повышенная выработка провоспалительных цитокинов(ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.)
Другой метод: повышенная секреция противовоспалительных цитокинов(ТФР-бетта, ИЛ-10). Например: опухоли.
Могут иметь физиологическую природу: «иммунная адаптация ребенка», Беременность, старческий возраст.
Формы вторичных иммунодефицитов:
•Индуцированная. В рез-те конкретных воздействий. Развиваются вторично по отношению к основному заболеванию(СД, Забол. печени, почек, Злокачественные новообразования).
•Спонтанная. Нет явных причин(Хр. Рецидивирующие инфекционно-воспалительные
процессы в органах дыхания, пазух носа, урогенитальном и пищеварительном тракте, глазах, коже, мягких тканях). Возбудители- оппортунистические(условно-патогенные) микроорганизмы.
Основные признаки вторичных иммунодефицитов:
•Отсутствие генетического дефекта развития иммунной системы;
•Возникновение на фоне ранее нормально функционировавшей иммунной системы, в результате перенесенного заболевания, воздействия неблагоприятных факторов;
•Устойчивое сохранение возникшей иммуномодуляции после того,как устранена причина ее возникновения;
•Сочетание нескольких клинических проявлений;
•Наличие в иммунограмме изменений непостоянного характера, затрагивающих различные звенья иммунной системы;
•Возможность клиникоиммунологического эффекта при адекватной иммунотерапии.
Клинические проявленияхр., часто рецидивирующие, вялотекущие, трудно поддающиеся лечению воспалительные процессы любой локализации.
Диагностика: 1) Оценка лимфатических узлов, миндалин, селезенки, тимуса (Гипер-, гипоплазия), слизистых оболочек, кожных покровов. 2)Лабораторный анализ на выявление в крови –пении, - цитозы, снижение уровня комплемента, гипогаммаглобулинемию, протеинурию. 3)иммунологические тесты(предполагаемые дефекты в иммунной системе).
Лечение: Выявление и удалить причину, иммунотерапия
16. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Определение. Этиология. Природа вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), пути трансмиссии.
Синдром́ приобретённого имму́нного дефицита́ — состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции и характеризующееся падением числа CD4+ лимфоцитов, множественными оппортунистическими инфекциями, неинфекционными и опухолевыми заболеваниями. СПИД является терминальной стадией ВИЧ-инфекции.
ВИЧ принадлежит к семейству РНК-содержащих ретровирусов (наличие обратной транскриптазы), к подсемейству медленных лентовирусов.
Варианты:
1. ВИЧ-1 (сод-т ген vpu);
2. ВИЧ-2 (ген vpx).
Они на 50% по нуклеотидам схожи. Белки оболочки ВИЧ-2 имеют меньший размер, чем у ВИЧ-1.
ВИЧ-1 имеет несколько подтипов от А до К.
Вструктуре ВИЧ выделяют 3 группы генов:
•Env(кодируют АГ оболочки вирусов);
•Gag(АГ сердцевины);
•Pol(гены ферментов).
ВИЧ-1 имеет 8 регуляторных генов, а у ВИЧ-2 их 9. ВИЧ-2 может инфицировать клетки, не имеющие рецептора CD4.
Пути передачи:
1)Парентеральный;
2)Половой;
3)Вертикальный(новорожденному от матери):
a)Антенатальный(плацентарный)- 15-25%;
b)Интранатальный(в родах)- 60-85%;
c)Постнатальный(в рез-те грудного вскармливания)- 12-25%
Не передается бытовым путем, через кровососущих насекомых, воздушно-капельным путем при кашле и чиханье.
На передачу влияют следующие факторы: титр вируса, стадия заболевания, наличие местных травм, особенности эпителиальных рецепторов, интенсивность экспозиции вируса.
17. Нарушение в иммунной системе при СПИДе
В острой фазе ВИЧ-инфекции, в стадии виремии, происходит резкое снижение CD4+ T-лимфоцитов за счёт прямого лизирующего действия вируса и нарастание числа копий вирусной РНК в крови.
После этого отмечается стабилизация процесса с некоторым увеличением числа CD4 клеток не достигающим, однако, нормальных величин.
Положительная динамика обусловлена увеличением числа цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Эти лимфоциты способны уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки напрямую путем цитолиза без ограничения по человеческому лейкоцитарному антигену класса I (англ. Human leukocyte antigen-HLA).
Кроме того они секретируют подавляющие факторы (хемокины), такие как RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta, MDC, препятствующие размножению вируса путём блокировки корецепторов.
ВИЧ специфичные CD8+ лимфоциты играют главную роль в контроле острой фазы ВИЧ-инфекции, однако при хроническом течении инфекции не коррелируется с виремией, так как:
•Пролиферация и активация лимфоцитов CD8+ зависит от антиген-специфичных T-хелперов
CD4.
•Лимфоциты CD8+ также могут заражаться ВИЧ, что может вести к снижению их числа. Синдром приобретённого иммунодефицита является терминальной стадией ВИЧ-инфекции, развивается, у большинства больных, при падении числа CD4+ Т-лимфоцитов, крови ниже 200 клеток/мл (норма CD4+ T-лимфоцитов 1200 клеток/мл).
B-лимфоциты при ВИЧ-инфекции подвергаются поликлональной активации и выделяют большое количество иммуноглобулинов, ФНОα, интерлейкин-6 и лектин DC-SIGN, который способствует проникновению ВИЧ в T-лимфоциты.
Кроме того наблюдается значительное снижение интерлейкина-2, вырабатываемого CD4-хелперами 1 типа и имеющего критическое значение в активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+, CTL) и подавление вирусом секреции макрофагами интерлейкина-12 - ключевого цитокина в образовании и активации T-хелперов 1 типа и NK-лимфоцитов (англ. Natural killer cells).
18.Лабороторные методы диагностики ВИЧ-инфекции
+выделение идентификации культуры ВИЧ
19. Аллергопатология- по-другому аллергические заболевания. Среди таких
заболеваний-бронхиальная астма, атопический дерматит, пищевая аллергия и тд.
Роль тучных клеток:
В аллергопатологии тучные клетки активизируются через высокоафиннный рецептор IgЕ типа 1, экспрессируемый только на базофилах и тучных клетках .Этот рецептор связывает аллергоспецифическиий иммуноглобулин через Fc-фрагмент. Таким образом происходит сенсибилизация клетокдля ответа на последующее действие аллергена.Агрегация FceRI на тучных клетках мультивалентным аллергеном приводит к дегрануляции ,выработке метаболитов арахидоновой кислоты и секреции цитокинов, которые в комлексе запускают воспалительный процесс. Тучные клетки при дегрануляции высвобождают первичные и вторичные медиаторы: среди первичных выделяют гистамин и серотонин , протеазы, эозинофильные и нейтрофильные факторы хемотаксиса, протеогликаны( гепарин), ферменты(карбоксипептидаза). Среди вторичных: Лейкотриены С4, Е4,D4), простагландины( Е2 D2), брадикинин.
Роль Th 2 и медиаторов ,выделяемые ими: Th 2 секретирует цитокины, ускоряющие синтез Ig E антител и учавствуют в защите организма от внутриклеточных возбудителей. При атопических реакциях образауются алергенспецифические Ig E антитела. Ключевую роль в переключении синтеза Ig E играют продуцируемые Th 2 клетками цитокиныИл -4 , Ил-13. Ил- 5,Ил-9 больше усиливают синтез иммуноглобулина, ускоряя пролиферацию эозинофилов. Ил- 4 и Ил-,-9 совместно активируют образование тучных клеток, таким образом цитокинам Th 2 принадлежит важнейщая роль в патогенезе бронхиальной астмы и др аллергопатологий .
20. Аутоиммуные патологии.
При аутоиммунных заболеваниях аутоиммунные реакции являются тем фактором, который вызывает заболевание и патологический процесс в тканях. При аутоиммунных заболеваниях этиопатогенетическими факторами способны выступать: антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты. Таким образом, аутоиммунные заболевания – это заболевания, в основе развития которых лежит иммунная реакция организма на собственные ткани.
Полагают, что в основе их развития лежат расстройства механизмов иммунорегуляции и гиперреактивность организма.
Их можно разделить на 2 группы: органоспецифические и системные заболевания. При органоспецифических болезнях аутоантитела и аутореактивные лимфоциты направлены против одного органа и только в нем индуцируют иммунно-патологические реакции. К этой группе относятся:
- Аутоиммунный тиреоидит (Хашимото)
-Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб)
-Атрофический гастрит
-Болезнь Аддисона
-Иммунное бесплодие
-Инсулинзависимый сахарный диабет
-Фактогенный увеит
-Интерстициальный неврит
-Аутоиммунная гемолитическая анемия Синдром Гудпасчера
-Идиопатическая тромбоцитопения
-Тяжелая миастения
-Пернициозная анемия
-Постстрептококковый гломерулонефрит Аутоиммунная тромбоцитопения
-Аутоиммунная нейтропения
-Неспецифический язвенный колит
-Болезнь Крона
При системных аутоиммунных заболеваниях вырабатываемые аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты реагируют с широким спектром антигенов, представленных на разных клетках и тканях. Эта группа заболеваний ярко подчеркивает то, что в основе развития аутоиммунных процессов лежат дефекты в процессах иммунорегуляции и гиперреактивность организма.
К этой группе относятся:- Анкилозирующий спондилит
-Рассеянный множественный склероз
-Ревматоидный артрит
-Системная красная волчанка
-Склеродермия
-Синдром Шегрена
-Дерматополимиозит
-Смешанные болезни соединительной ткани
Нередко у одного и того же больного развивается несколько форм аутоиммунных заболеваний. Системные аутоиммунные заболевания чаще возникают в зрелом возрасте. Аутоиммунные