Челябинская государственная медицинская академия
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии
Лекция «Нарушения внутриутробного развития человека»
2002
План
1.Характеристика компенсаторно-приспособительных реакций плода
2.Понятие о критических периодах
3.Понятие о неблагоприятных факторах и их разновидности
4.Этиологическая классификация нарушений внутриутробного развития
5.Временная классификация нарушений антенатального развития
Список слайдов
1.Разновидности двойниковых уродств 160
2.Лоцаро Коллоредо с близнецом паразитом 161
3.Заднее раздвоение с паразитическим характером меньшего компонента 163
4.циклоп 164
5.Анэнцефал 165
6.Аномалии развития головного мозга. Мозговая грыжа 166
7.Мозговая грыжа 167
8.Близнец-паразит (виды) 168
9.Цигопаги. «Богемские сестры»- Роза и Иозефа Блажек (169)
10.Аномалии развития конечностей 170
11.Аномалии развития кистей и стоп 172
12.Аномалии развития головы 173
13.Ксифопаги- сиамские близнецы 180
14.Сиамские близнецы- Ира и Галя 182
15.Пигопаги Годена, подвижно соединенные в области крестца 186
16.Паразитический краниопаг 187
17.Виды «заячьей губы» 188
18.Расщелены твердого неба 189
19.Разновидности сросшихся близнецов (схема) 190
20.Двойниковое уродство (новорожденный котенок) 43
21.Нарушение внутриутробного развития: волчья пасть и заячья губа 44
22.Спинномозговая грыжа- результат нарушения клеточной адгезии 45
23.Анэнцефалия- результат нарушения клеточной адгезии, размножения, перемещений, дифференцировки эмбриональной индукции 46.
Рассказывать о нарушениях внутриутробного развития очень трудно. Дело в том, что это очень деликатная тема. К сожалению, ежегодно во всем мире, в том числе в России, рождаются тысячи и тысячи физиологически незрелых детей, детей с различными пороками. При этом, увеличивается и мертворождаемость. И все это наблюдается на фоне существенного снижения рождаемости в развитых странах мира.
По оценке специалистов ежегодно в нашей стране рождается более 100000 детей, отягощенных врожденными недугами. Помимо моральной проблемы рождение таких детей является важной социальной проблемой. Дело в том, что содержание физиологически незрелых детей и детей с пороками развития обходится государству более 1 миллиарда рублей ежегодно. Достаточно сказать, что один больной с синдромом Дауна обходится экономике государства более 100 тысяч рублей.
Причин появления аномалий развития, как это представлялось в древности, было не так уж много: совокупление с дьяволом, вмешательство сверхестественных сил и неблагоприятные астральные явления.
До настоящего времени существуют представления, которые относятся к категории суеверий, о роли «материнских впечатлений». Суеверные люди считают, что страшные или неприятные события во время беременности могут оставить у ребенка «отметку», являющуюся отражением этого события. Еще Аристотель предлагал остерегать беременную женщину от неприятных впечатлений, окружать ее красивыми предметами, чтобы и ребенок был красивым. Гиппократ при помощи этой теории опроверг обвинение в прелюбодействе белой царицы, родившей черного ребенка: дело оказывается было в том. Что в ногах кровати царицы висел портрет негра. Гелиодор тем же способом оправдал жену эфиопского царя, доказывая, что у той белая девочка родилась потому, что в момент зачатия царица любовалась картиной, изображавшей Андромеду.
Первые попытки трактовать появление уродств без привлечения представлений о потусторонних силах или сверхестественных влияниях были предприняты еще философами и мыслителями античности. Однако их рассуждения были весьма далеки от истины. Эмпедокл, например, считал, что к уродствам приводит малое количество спермы. Демокрит утверждал, что сращенные близнецы возникают при совокуплении женщины с двумя мужчинами или вследствие двухкратного извержения спермы. Гален, полагая, что сперма из одного семенника приводит к образованию мальчиков, а из другого- девочек, высказывал идею о том, что в случае поступления в матку семени одновременно из двух семенников возможно появление на свет гермафрадитов.
Многочисленными исследованиями установлено, что для нормального развития плода необходимо динамическое постоянство условий внутриутробного развития (специфический гомеостаз), которое регулируется нейроэндокринными и нейрогуморальными механизмами как материнского организма, так и плода и осуществляется в рамках функциональной системы мать- плацента- плод. Нарушения внутриутробного развития возникают, как правило, в процессе взаимодействия организма с неадекватными условиями внешней и внутренней среды, обусловливающими нарушения гомеостаза плода.
В ранние периоды антенатального развития у эмбриона в силу незрелости жизненно важных органов и систем почти полностью отсутствуют механизмы адаптации в ответ на действие патогенных агентов. Поэтому изменения условий внутриутробного развития в это время приводят к серьезным нарушениям развития зародыша, вплоть до его гибели. Позднее у плода происходит созревание важнейших органов и систем, т.е. возникают морфологические и функциональные предпосылки для формирования адекватных компенсаторных реакций, направленных на поддержание гомеостаза. К ним, прежде всего, относятся увеличение ритма сердечных сокращений и усиление скелетно-мышечных обобщенных двигательных реакций, следствием чего является увеличение количества крови, протекающей через капилляры плаценты в единицу времени, а, следовательно, повышается оксигенация крови плода и возрастает обмен веществ между двумя организмами.
Однако, диапазон приспособительных реакций у плода ограничен. В связи с этим, действие различных чрезвычайных по силе и продолжительности повреждающих факторов даже в конце беременности отрицательно сказывается на развитии потомства.
Наука о врожденных пороках развития – тератология, в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей различных специальностей и, прежде всего, эмбриологов. Это связано с тем, что благодаря достижениям эмбриологии, в том числе экспериментальной, и генетики, тератология стала познавать причины врожденных пороков. Важно, что врожденные пороки занимают одно из первых мест как в структуре детской заболеваемости, так и в перинатальной и ранней детской смертности. Благодаря достижениям тератологии, специалисты уже сегодня предлагают целый ряд действенных мер профилактики врожденных пороков. Так, в настоящее время во всех крупных медицинских центрах осуществляется медико-генетическое консультивирование и перинатальная диагностика, позволяющие определить прогноз потомства, рекомендации родителям и лечащему врачу.
В настоящее время под врожденными пороками понимаются стойкие морфологические изменения органа или организма, выходящих за пределы вариаций их строения.
Врожденные пороки очень многообразны. На сегодняшний день количество нозологических форм врожденных пороков исчисляется тысячами. В связи с этим нет единой общепризнанной классификации нарушений внутриутробного развития Их различают по этиологическому признаку, локализации, времени и объекту воздействия тератогенного фактора, последовательности возникновения.
По этиологическому принципу различают наследственные нарушения внутриутробного развития, обусловленные изменениями наследственных структур в половых клетках. Кроме этого различают экзогенные нарущения антенатального развития, возникающие в результате действия на плод различных тератогенных факторов. Наконец, принято выделять мультифакторные пороки, развивающиеся в результате совместного воздействия генетических и экзогенных факторов.
В клинической практике чаще всего пользуются классификацией аномалий развития по временному принципу. Согласно этой классификации различают гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.
Гаметопатии – это нарушения внутриутробного развития, в основе которых лежат повреждения половых клеток, связанные либо с мутациями наследственных структур, изменением числа хромосом, либо с перезреванием мужских и женских половых клеток. Эти пороки развития являются очень серьезными и, как правило, не сочетаются с жизнеспособностью плода. Мутации представляют собой изменения в генетическом аппарате клеток. Поскольку при этом оказываются затронутыми наследственные механизмы, то эти нарушения передаются всем потомкам мутантной клетки, если, конечно, возникшая мутация не привела сразу к ее гибели. Принято считать, что мутации половых клеток являются одной из наиболее частых причин врожденных пороков развития (около 40%), а около 50% пороков развития имеют мультифакторную природу. Мутации могут проходить как в соматических, так и в половых клетках на всех уровнях наследственных структур: генах, хромосомах и геноме. В связи с этим различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные мутации представляют собой новые молекулярные состояния гена, которые возникают за счет замены оснований или перестановки нуклеотидов внутри гена. Наследственные врожденные пороки развития в подавляющем большинстве случаев являются следствием именно генных мутаций.
Хромосомные мутации объединяют все виды изменений структуры хромосом: транслокации, делеции, дупликации и инверсии. Транслокации представляют собой обмен сегментами между хромосомами: реципрокные (две хромосомы взаимно обмениваются своими сегментами), нереципрокные (сегменты одной хромосомы переносятся в другую хромосому) и робертсоновские (две акроцентрические хромосомы соединяются своими центромерными районами). Делеция представляет собой поломку хромосомы с утратой части ее короткого или длинного плеча. Дупликация – это удвоение участка хромосомы. Инверсия возникает в результате двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом участка между поломками на 180. Доля хромосомных мутаций в происхождении врожденных пороков развития составляет приблизительно 7% всех хромосомных болезней. При всем многообразии струтурных перестроек хромосом клинически все хромосомные болезни, связанные с этими перестройками, сводятся к последствиям либо частичных трисомий, либо частичных моносомий.
Геномные мутации представляют собой изменение количества хромосом. Чаще всего наблюдаются трисомии (увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (отсутствие одной из хромосом). Наиболее часто встречающимся геномным нарушением является синдром Дауна (трисомия по 21-й паре аутосом), при котором кариотип содержит не 46 хромосом, а 47 хромосом, то есть имеется третья хромосома N21. У таких детей имеет место нарушение развития центральной нервной системы, что обусловливает резкое отставание умственного и физического развития. Другим примером трисомии является синдром Клайнфельтера, при котором кариотип содержит 47 хромосом, то есть имеется дополнительная третья половая хромосома (ХХY). Для таких детей характерен мужской пол, умственная отсталость и бесплодие. К сравнительно редким формам геномных мутаций относятся триплоидия и тетраплоидия – наличие одного или двух добавочных гаплоидных наборов хромосом. Геномные мутации обычно сопровождаются изменениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни. Они возникают в результате нерасхождения, отставания или элиминации хромосом в процессе деления клеток.
По последовательности возникновения аномалии развития подразделяют на первичные и вторичные. Первичные пороки возникают в результате непосредственного воздействия тератогенного фактора (генетического или экзогенного), а вторичные являются осложнением или следствием первичных и всегда с ними причинно связаны. Например, врожденная косолапость (вторичный порок) обусловлена возникновением спинномозговой грыжи, являющейся первичным пороком.
Даже из простого перечисления врожденных пороков развития органов и систем можно заключить, что не существует «привилигированных» частей организма, в которых никогда не возникали бы ошибки строения. Любой орган или любая система в своем развитии могут пойти по неправильному пути. При этом, различные аномалии по-разному сказываются на жизнеспособности развивающегося организма. Например, при анэнцефалии, то есть при отсутствии больших полушарий головного мозга, костей свода черепа и мягких тканей плод жизнеспособен только в течение внутриутробного периода, а переход к самостоятельному существованию после рождения практически не возможен. В то же время декстракардия или полидактилия практически не влияют на жизнеспособность плода и ребенка.
Все врожденные пороки формируются в результате задержки формирования органов, нарушение зачатков органов или даже полное подавление их развития. Например, при формировании головного мозга сначала происходит смыкание краев нервного желобка на головном конце зародыша, в результате чего здесь затем образуется зачаток головного мозга- мозговой пузырь. В ряде случаев не происходит полного замыкания краев нервной пластинки, поэтому этот участок дальше не развивается и полушария головного мозга из него образоваться уже не могут, что приводит к формированию анэнцефалии.
В других случаях закладка органа подавляется частично (не полностью), что приводит к недоразвитию или образованию иной ткани органа. Это сопровождается уменьшением или увеличением размеров и массы органа. Что обусловливает нарушение функций органа. Например, достаточно часто встречающееся недоразвитие мозжечка приводит к нарушениям координации движения и мышечного тонуса. Другим примером является макроцефалия, то есть увеличение массы и размеров головного мозга, что сопровождается слабоумием.
Врожденные пороки проявляются также увеличением и уменьшением отдельных частей органов или самих органов: уменьшение или увеличение числа пальцев, появление добавочных органов (надпочечников, матки, мочеточников).
Особую группу аномалий составляют сохраняющиеся эмбриональные (временные) особенности строения ряда органов. Например, в антенатальном периоде между правым и левым желудочками сердца имеется баталлов проток, благодаря которому кровь плода из правого желудочка поступает не в малый круг кровообращения (в легкие), а возвращается в большой, то есть у плода отсутствует легочное дыхание. При первом вдохе ребенка баталлов проток сжимается и постепенно зарастает. При этом, кровь направляется из малого круга кровообращения в легкие (а не через плаценту), где обогащается кислородом. При незаращении баталлова протока кровь из малого круга (богатая углекислым газом, но бедная кислородом) снова поступает к тканям и органам.
Врожденные аномалии встречаются достаточно часто: их частота колеблется от 1% до 5%. При этом, важно помнить, что большая часть пороков у новорожденных клинически не проявляется: многие пороки, в том числе пороки органов чувств, нервной системы, желез внутренней секреции, половых органов обнаруживаются значительно позже. Поэтому фактическая частота врожденных пороков составляет более 10%. По мнению эмбриологов в основе ряда особенностей характера человека, нарушений умственных способностей, пониженной жизнеспособности организма, плохой адаптации к окружающим условиям, предрасположенности к ряду заболеваний очень часто лежат врожденные пороки развития.
Среди повреждающих факторов, которые могут оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробно развивающийся организм принято выделять экзогенные и эндогенные факторы.
К эндогенным факторам, обусловливающим нарушения внутриутробного развития, прежде всего, относятся мутации половых клеток. Альтерирующие факторы (космическое излучение, нейтроны и частицы высокой энергии, ультрафиолетовые лучи, гамма- лучи, рентгеновские лучи, разнообразные химические вещества – иприт, кофеин, формальдегид, колхицин, пестициды, пищевые консерванты) могут вызывать мутацию. В зависимости от уровня повреждения наследстственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Кроме того, на развитие плода существенное влияние оказывает состояние здоровья матери, в том числе многочисленные экстрагенитальные заболевания.
Имеются многочисленные данные, указывающие на то, что на плод может оказывать неблагоприятное влияние патология сердечно-сосудистой, гепатобилиарной, эндокринной, выделительной систем материнского организма. Клиническими наблюдениями установлено, что вышеперечисленные заболевания матери могут приводить к рождению детей со сниженной резистентностью и жизнеспособностью, с пороками развития, нередко приводящими к их гибели. Такие дети, как правило, имеют измененный вес, у них выявляются признаки нарушения гормонального гомеостаза, сердечно-сосудистой системы, неврологические изменения.
Немаловажным является возраст родителей, особенно матери, Например, выявлена корреляционная связь между возрастом женщины и частотой рождения детей с синдромом Дауна, а также трисомией. Установлено, что если мать находится в возрасте 35-36 лет, риск трисомии у плода составляет 0,9%. В то же время, у женщин в возрасте 43-44 года риск данной патологии увеличивается до 7,8%. Эти нарушения внутриутробного развития обусловлены, прежде всего, увеличением с возрастом мутаций половых клеток. Однако хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности «отбора естественного». Дело в том, что у человека более 95% возникающих мутаций элиминируются внутриутробно, то есть рассасываются или удаляются путем самопроизвольного выкидыша. В связи с этим, многие эмбриологи считают, что увеличение частоты рождения у родителей более старшего возраста аномалий развития плода связано как с увеличением хромосомных аббераций, так и с ослаблением «отбора». Именно поэтому на ранних стадиях развития беременности самопроизвольный выкидыш рассматривается как выработанная в эволюции защитная реакция, направленная на предупреждение рождения неполноценных детей.
К экзогенным факторам относятся физические, химические и биологические.
К биологическим факторам относятся вирусы, хламидии, бактерии, грибы и простейшие. Так, например, вирус краснухи может приводить к мертворождаемости, врожденным порокам: катаракте глаз, порокам сердца, нарушениям развития центральной нервной системы.
К физическим факторам, нарушающим внутриутробное развитие, прежде всего, относятся температурные и механические воздействия, а также ионизирующее облучение. Так, взрыв атомной бомбы в Японии привел в подавляющем числе случаев (более 70%) к нарушениям внутриутробного развития: выкидыши, пороки развития скелета, мертворождаемость.
Наиболее многочисленными являются химические факторы, к которым относятся неполноценное питание, авитаминозы, различные лекарственные препараты, токсические соединения, алкоголь, наркотики, никотин и др.
В конце 60-х годов прошлого столетия весь мир облетело сенсационное трагическое сообщение ученых. Дело в том, что одна западногерманская фармацевтическая фирма в течение нескольких лет производила препарат талидомид, разрекламированный как седативное средство. Этот препарат широко использовался беременными женщинами для купирования на ранних стадиях беременности тошноты, рвоты, бессонницы. Последствия применения этого препарата оказались трагическими: рождались дети с уродствами конечностей или отсутствием.
Нарушения внутриутробного развития могут вызываться такими широко распространенными лекарственными препаратами, как антибиотики, сульфаниламиды, аспирин, наркотические препараты. Так, есть все основания считать, что «безобидный» аспирин может привести к порокам сердца, антибиотик стрептомицин может вызвать нарушения вестибулярного и кохлеарного аппаратов, а, следовательно, снижении слуха. Проникая через плацентарный барьер, эти лекарственные препараты оказывают влияние на процессы пролиферации и дифференцировки эмбриональных закладок различных органов, что и приводит, в конечном итоге, к нарушениям органогенеза, и, как следствие, аномалиям развития.
Одним из «актуальных» эмбриотоксических факторов на сегодняшний день является алкоголь, который беспрепятственно проходит через плацентарный барьер и оказывает непосредственное влияние на процессы морфогенеза. Большинство ученых считают, что нельзя рассчитать минимальный уровень алкоголя в крови матери, который был бы безвредным для плода. В клинике акушеры нередко сталкиваются с алкогольным синдромом плода, рождающегося у женщин-алкоголичек. У таких детей могут быть врожденные уродства костей, пороки развития сердца, малый объем головного мозга. Эти дети отстают в физическом и умственном развитии, имеют предрасположенность к различным заболеваниям. В последние годы показано, что алкоголь обусловливает нарушения образования стволовых половых клеток.
В настоящее время проблема, связанная с влиянием курения матери на организм плода, имеет не только медицинское, но и важное социальное значение, так как по ряду исследований около 50% женщин детородного возраста курят. Установлено, что никотин оказывает эмбриотоксическое воздействие на плод. У детей, матери которых курят, наблюдается подавление поведенческих реакций, снижается их жизнеспособность, в органах и тканях уменьшается диаметр кровеносных сосудов микроциркуляторного русла, что не может не сказаться на интенсивности метаболических процессов.
Есть убедительные данные, указывающие на уменьшение числа примордиальных фолликулов и усиленную дегенерацию овоцитов на стадии пахинемы в яичнике плодов у курящих самок. В то же время, и отдельные авторы указывают на курение как причинный фактор, способствующий появлению у детей таких аномалий развития, как расщепление верхнего неба и губы. Риск возникновения выкидышей у курящих женщин на 30-35% выше.
В последние годы эмбриологи обращают внимание на отрицательное влияние пассивного курения, то есть табачного дыма, под влиянием которого в крови плода также накапливается никотин и карбоксигемоглобин в концентрации, существенно превышающей таковую в крови женщины, что обусловливает развитие гипоксии плода.
Особенностью зародышей всех живых существ является их исключительно высокая повреждаемость, особенно на ранних стадиях эмбриогенеза. Является постулатом положение о том, что для получения какого-либо тератогенного эффекта необходимо, чтобы повреждающий фактор подействовал на организм (орган) до завершения его образования.
Именно этим объясняется тот факт, что частота смертности и образования пороков развития под действием различных повреждающих агентов на внутриутробно развивающийся организм представляет собой падающую кривую.
Таким образом, на всех сроках антенатального развития эмбрион и плод являются чувствительными к действию неблагоприятных факторов. Однако в процессе внутриутробного развития можно выделить периоды повышенной чувствительности антентально развивающегося организма к действию повреждающих факторов. Эти периоды получили название критических периодов, представление о которых впервые сформулировал крупный советский эмбриолог Светлов П.Г.
Принято выделять несколько таких критических периодов: оплодотворение, период имплантации (6-7 сутки) и период плацентации и органогенеза (3-8 неделя), так как в это время происходит обособление эмбриональных зачатков тканей и органов (3 неделя), дифференцировка мезодермы (3-5 недели), развитие плаценты (6-8 недели), начальные стадии органогенеза (4-8 недели).
При этом, нарушение развития зародыша на доимплантационной стадии идет по принципу «все или ничего». Иначе говоря, на этой стадии действие неблагоприятных факторов, как правило, заканчивается гибелью зародыша. Однако, если зародыш выживет, то органоспецифические аномалии не развиваются, так как репарация или замешение повреждающих клеток обеспечивает дальнейшее нормальное развитие.
Исходя из этого, становится понятным, почему повреждающее влияние заболевания матери на плод далеко не всегда соответствует тяжести последних, почему в ряде случаев у тяжелобольной женщины рождается здоровый ребенок, а при сравнительно легком патологическом процессе у матери иногда рождается физиологически незрелый ребенок с пороками развития. Таким образом, возникновение и характер внутриутробного развития в большей степени зависит от срока беременности, чем от характера патогенного воздействия.