Polnyj_kurs_lekcij

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	281

личество АТФ/АДФ-транслоказы и потребление кислорода, что запускает катаболизм углеводов и липидов. Побочным эффектом усиления катаболизма является наработка тепла.

Белковый обмен: Усиливает транспорт аминокислот в клетки. Активирует синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани и обусловливает развитие этих тканей.

Углеводный обмен: Увеличивает гликогенолиз и аэробное окисление глюкозы. Жировой обмен: Стимулирует липолиз, β-окисление жирных кислот, подавляет сте-

роидогенез.

Нуклеиновый обмен: Активирует начальные стадии синтеза пуринов и пиримидинов, стимулирует дифференцировочный синтез РНК и ДНК.

Также трийодтиронин

oусиливает выделение соматолиберина, что стимулирует секрецию гормона роста, также опосредует его метаболические эффекты,

o в надпочечниках он подавляет синтез катехоламинов.

Патология

Гипофункция Причина. Развивается при снижении синтеза гормонов в результате недостаточной

стимуляции со стороны гипофиза и гипоталамуса, при заболевании самой железы, при нехватке необходимых веществ (аминокислоты, йод, селен). В 90% случаев причиной выраженного гипотиреоза является болезнь Хашимото, при которой вырабатываются блокирующие аутоантитела к рецепторам ТТГ.

Клиническая картина. Симптомами гипотиреоза, зачастую неспецифическими, являются отечность, сухость кожи и волос, брадикардия, увеличение массы тела, повышение диастолического давления (точнее – понижение систолического), вялость, сонливость, запоры, чувствительность к холоду, бледность, скованность мышц, психическая инертность, апатия.

При наличии выраженного гипотиреоза у плодов, новорожденных и детей младшего возраста развивается кретинизм, у подростков – отставание в физическом развитии, позднее половое созревание, функциональная дебильность, т.е. замедление мышления, снижение успеваемости в школе, неспособность к творческой деятельности, утрата чувства юмора.

При возникновении выраженного гипотиреоза у женщин отмечается бесплодие и галакторея (см Регуляция синтеза пролактина), у обоих полов – деменция, психоз.

Гиперфункция Причина. 90% случаев выраженного гипертиреоза вызвано наличием активирующих

аутоантител к рецепторам ТТГ. В этом случае заболевание носит название болезнь фон Ба-

Гормоны	282

зедова (в отечественной и европейской литературе), болезнь Грейвса (в американской литературе).

Клиническая картина. Симптомами гипертиреоза являются субфебрильная температура (до 37,5°С, особенно к вечеру), нервное возбуждение, эмоциональная лабильность и нервозность (плаксивость), похудание, мышечная слабость, повышение аппетита, тахикардия, потливость, непереносимость жары, тремор, диарея.

Скрининговым способом определения функции щитовидной железы является измерение температуры тела утром (6-7 часов), не вставая с постели. Если температура ниже 36,5°С, необходимо проверить все показатели тиреоидного профиля: Т3 связанный и свободный, Т4 связанный и свободный, ТТГ, антитела к ТТГ, антитела к тиреопероксидазе.

ГОРМОНЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЕЗ

КАТЕХОЛАМИНЫ

Строение

Представляют собой производные аминокислоты тирозина.

Синтез

Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: стимуляция чревного нерва, стресс. Уменьшают: гормоны щитовидной железы.

Механизм действия

В зависимости от рецептора:

1. Аденилатциклазный механизм:

o при задействовании α2-адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется,

oпри задействовании β1- и β2-адренорецепторов аденилатциклаза активируется.

2.Кальций-фосфолипидный механизм при возбуждении α1-адренорецепторов.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	283

Конечный эффект гормонов зависит от преобладания типа рецепторов на клетке и концентрации гормона в крови.

Мишени и эффекты

При возбуждении α1-адренорецепторов (печень, сердечно-сосудистая и мочеполовая системы):

o активация гликогенолиза,

o сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы.

При возбуждении α2-адренорецепторов (жировая ткань, поджелудочная железа, поч-

ки):

o подавление липолиза, секреции инсулина, секреции ренина. При возбуждении β1-адренорецепторов (есть во всех тканях): o активация липолиза,

o увеличение силы и частоты сокращений миокарда.

При возбуждении β2-адренорецепторов (есть во всех тканях):

o стимуляция гликогенолиза в печени и мышцах, и глюконеогенеза в печени,

o расслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.

В жировой ткани α2-адренорецепторы возбуждаются при низких концентрациях адреналина – в результате снижается липолиз. При высоких концентрациях адреналина стимулируются β1- β2- β3-адренорецепторы и липолиз активируется.

У женщин в нижней части тела количество α-2 рецепторов в 6 раз выше, чем в верхней.

В целом катехоламины отвечают за реакции адаптации к острым стрессам – "борьба или бегство":

o продукция жирных кислот для мышечной активности, o гипергликемия для повышения устойчивости ЦНС,

o снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Более отчетливо адаптация прослеживается в физиологических реакциях: o мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

o сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, o легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода, o мышцы – стимуляция гликогенолиза, усиление сократимости,

o печень – увеличение продукции глюкозы за счет глюконеогенеза и гликогенолиза, o жировая ткань – усиление липолиза,

o кожа – снижение кровотока,

o лимфоидная ткань – активация протеолиза.

Патология

Гиперфункция

Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома. Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.

ГЛЮКАГОН

Строение

Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин.

Синтез

Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.

Гормоны

284

Регуляция синтеза и секреции

еньшают: глюкоза.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

Жировая ткань

Повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз.

Печень

o активация глюконеогенеза и гликогенолиза,

oза счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кетогенез.

ИНСУЛИН

Строение

Представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками, в инсулине человека 51 аминокислота и ММ 5,7 Д.

Синтез

Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют синтез и секрецию:

o глюкоза крови – главный регулятор, пороговая концентрация для секреции инсулина

– 5,5 ммоль/л,

o жирные кислоты и аминокислоты,

oвлияния n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы крови,

oгормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, желудочный ингибирующий полипептид,

o хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором, активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки. Конечным эффектом является активация фосфатаз и дефосфорилирование "метаболических" ферментов.

Мишени и эффекты

Печень

o активация гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы) и гликогеногенеза (гликогенсинтаза),

o подавление глюконеогенеза,

o усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-S-КоА-карбоксилазы) и ЛПОНП.

Мышцы

o стимулирует транспорт глюкозы в клетки, o активация гликогеногенеза,

o усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы, o стимулирует трансляцию, т.е. рибосомальный синтез белков.

Жировая ткань

o стимулирует транспорт глюкозы в клетки,

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	285

o активирует синтез липопротеинлипазы,

o усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-S-КоА-карбоксилазы), ТАГ (инактивация ТАГ-липазы).

o снижает активность внутриклеточной липазы.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет (см "Углеводы").

ГРУППА ГОРМОНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

ОКСИТОЦИН

Строение

Представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот и периодом полураспада 5 минут.

Синтез

Осуществляется в гипоталамусе. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком-переносчиком нейрофизином.

Регуляция синтеза и секреции

Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков (кормление грудью), беременность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин.

Механизм действия

Точно не известен. Связан с регуляцией количества простагландинов в клетке и изменением потоков ионов Cа2+ и Na+.

Мишени и эффекты

Матка

Изменяя ионные потоки в миометрии матки, вызывает ее сокращение. С повышением срока беременности чувствительность матки к гормону возрастает.

Молочная железа

В миоэпителиальных клетках альвеол стимулирует спазм протоков и выделение моло-

ка.

Жировая ткань

Увеличивает потребление глюкозы и, следовательно, синтез триацилглицеролов.

Патология

не отмечено

ПРОЛАКТИН ( МАММОТРОПИН, ЛАКТОТРОПНЫЙ ГОРМОН, ЛТГ)

Строение

Представляет собой пептид из 198 аминокислот с молекулярной массой 23 кДа.

Синтез

Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза – подкласс лактотрофов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют синтез пролактолиберин и тиреолиберин (имеет значение при гипотиреозе!), эстрогены.

Гормоны	286

Уменьшают синтез (подавляет транскрипцию) пролактостатин (является дофамином). Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков при кормлении грудью, беременность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин, эстрогены, ангиотен-

зин II.

Снижает секрецию диоксифенилаланин (ДОФА).

Механизм действия

Точно неизвестен. Имеются данные о наличии вторичного мессенджера пептида М-1500, стимулирующего синтез казеиногена.

Мишени и эффекты

В почках, наряду с паратгормоном и СТГ, стимулирует гидроксилирование и активацию витамина D.

У женщин

o стимулирует рост молочной железы и ее лактацию в присутствии достаточного уровня женских половых гормонов, кортикостероидов и инсулина,

o при беременности поддерживает активность желтого тела и секрецию прогестерона, o повышает синтез РНК казеиногена, лактозосинтазы и ДНК,

o принимает участие в поддержании материнского инстинкта.

У мужчин

o в клетках Лейдига увеличивает синтез тестостерона, o стимулирует предстательную железу и ее секрецию,

o потенциирует действие ЛГ и ФСГ на сперматогенез и активность сперматозоидов.

Патология

Гипофункция

Синдром Шихана – фактором риска является избыточная кровопотеря при родах, что приводит к нарушению кровоснабжения и некрозу гипофиза. Первым признаком является прекращение лактации, далее обнаруживаются другие симптомы гипопитуитаризма.

Гиперфункция Причина. Избыточный синтез возникает при гипотиреозе, гормонпродуцирующих

опухолях, хронической почечной недостаточности.

Клиническая картина. В результате развивается бесплодие у мужчин и женщин, импотенция и гинекомастия мужчин, аменорея и галакторея женщин.

Повышенный уровень гормона при послеродовой лактации оказывает небольшое ановуляторное действие на яичники, что может снизить вероятность беременности.

ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ

Кним относят фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормо-

ны, хориогонин человека.

Строение

ФСГ и ЛГ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой 30 кДа. Хориогонин – гормон плаценты, также является гликопротеином. Все эти гормоны со-

стоят из субъединиц α и β, β-субъединица у каждого гормона индивидуальна, α−субъединица у них одинакова и схожа с α-субъединицей тиреотропного гормона.

Синтез

Осуществляется в гонадотрофах гипофиза.

Регуляция синтеза и секреции

Гонадолиберин активирует синтез и секрецию волнообразно с циклом около 90'.

biokhimija.ru	Тимин О.А. Лекции по биологической химии	287

Уменьшают синтез эндорфины и половые гормоны опосредованно через подавление синтеза гонадолиберина. Половые гормоны в зависимости от их концентрации напрямую подавляют секрецию этих гормонов.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

У мужчин Лютеинизирующий гормон

oв клетках Лейдига увеличивает синтез холестерола и далее тестостерона.

Уженщин Лютеинизирующий гормон

oв желтом теле увеличивает синтез холестерола, прогестерона и андрогенов,

oв результате эстрадиол-зависимого повышения концентрации вызывает индукцию овуляции.

Патология

Гипофункция

Фолликулостимулирующий гормон

oстимулирует рост семенных канальцев, семенников, инициирует сперма-

тогенез,

oдействует на клетки Сертоли семенников и повышает синтез андрогенсвязывающего белка, обеспечивающего захват из крови и транспорт тестостерона к семявыносящим канальцам и придатку яичка. Это позволяет повысить концентрацию тестостерона в данном месте и стимулировать сперматогенез.

Фолликулостимулирующий гормон

oактивирует рост фолликулов и готовит их к действию ЛГ,

oусиливает превращение андрогенов в эстрогены.

o у детей возникает позднее половое созревание,

o у женщин – олигоменорея, отсутствие овуляции и бесплодие, атрофия молочной железы и гениталий,

o у мужчин – импотенция, азооспермия, атрофия тестикул,

o у обоих полов – снижение либидо, роста волос на теле, истончение кожи и ее морщины.

Гиперфункция

Повышение ФСГ часто приводит к дисфункциональным маточным кровотечениям.

Гормоны	288

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Строение

Являются производными холестерола – стероиды.

Синтез

Женские гормоны: эстрогены синтезируются в фолликулах яичников, прогестерон – в желтом теле. Частично гормоны могут образовываться в адипоцитах в результате ароматизации андрогенов.

Мужские гормоны: на 95% тестостерон синтезируется в клетках Лейдига семенников и на 5% в периферических тканях при метаболизме андрогенов, образованных в сетчатой и пучковой зонах надпочечников.

biokhimija.ru

Тимин О.А. Лекции по биологической химии

289

Механизм действия

Цитозольный.

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: синтез эстрогенов – лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, синтез прогестерона – лютеинизирующий гормон.

Уменьшают: половые гормоны по механизму обратной отрицательной связи.

Гормональный цикл женщины

В начале цикла несколько фолликулов начинают увеличиваться в размерах в ответ на ФСГ-стимуляцию. Затем один из фолликулов начинает расти быстрее.

Под влиянием ЛГ гранулезные клетки этого фолликула синтезируют эстрогены, которые подавляют секрецию ФСГ и способствуют регрессии других фолликулов.

Постепенное накопление эстрогенов к середине цикла является стимулом для секреции ФСГ и ЛГ перед овуляцией.

Резкое повышение концентрации ЛГ также может быть обусловлено постепенным накоплением прогестерона (под влиянием того же ЛГ) и срабатыванием механизма обратной положительной связи.

После овуляции образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон.

Высокие концентрации стероидов подавляют секрецию гонадотропных гормонов, желтое тело в результате дегенерирует и синтез стероидов снижается. Это вновь активирует синтез ФСГ и цикл повторяется.

При возникновении беременности желтое тело стимулируется хорионическим гонадотропином, который начинает синтезироваться через две недели после овуляции.

Гормоны

290

Мишени и эффекты

Эстрогены

1.При половом созревании эстрогены активируют синтез белка и нуклеиновых кислот в органах половой сферы и обеспечивают формирование половых признаков: ускоренный рост и закрытие эпифизов длинных костей, определяют распределение жира на теле, пигментацию кожи, стимулируют развитие влагалища, маточных труб, матки, развитие стромы и протоков грудных желез, рост подмышечных и лобковых волос.

2.В организме взрослой женщины:

Биохимические эффекты

oактивирует в печени синтез транспортных белков для тироксина, железа, меди и т.п.,

oстимулирует синтез факторов свер-

тывания крови – II, VII, IX, X,

плазминогена, фибриногена, подав-

ляет синтез антитромбина III и адгезию тромбоцитов,

oувеличивает синтез ЛПВП, подавляет ЛПНП, повышает концентрацию ТАГ в крови и снижает содержание холестерола,

oснижает резорбцию кальция из костной ткани.

Прогестерон

Другие эффекты

oстимулирует рост железистого эпителия эндометрия,

o определяет структуру кожи и подкожной клетчатки,

oподавляет перистальтику кишечника, что повышает абсорбцию веществ.

Прогестерон является основным гормоном второй половины цикла и его задача – обеспечить наступление и сохранение беременности.

Биохимические эффекты

oповышает активность липопротеинлипазы на эндотелии капилляров,

oувеличивает концентрацию инсулина в крови,

o подавляет реабсорбцию натрия в почках,

o является ингибитором ферментов дыхательной цепи, что снижает катаболизм,

oускоряет выведение азота из организма женщины.

Патология

Гипофункция

Другие эффекты

oрасслабляет мышцы беременной матки,

oусиливает реакцию дыхательного цен-

тра на СО2, что снижает в крови парциальное давление СО2 при беремен-

ности и в лютеиновую фазу цикла,

oобусловливает рост молочной железы при беременности.

Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит к остеопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что эстрогены замедляют резорбцию кости у женщин детородного возраста.

Гиперфункция Женщины. Повышение прогестерона может проявляться маточными кровотечениями

и нарушением менструального цикла. Повышение эстрогенов может проявляться маточными кровотечениями.

Мужчины. Высокие концентрации эстрогенов ведут к недоразвитию половых органов (гипогонадизму), к атрофии простаты и сперматогенного эпителия яичек, ожирению по женскому типу и росту грудных желез.