Производство капсул

Основные стадии:

• приготовление желатиновой массы,

• изготовление оболочек желатиновых капсул,

• наполнение капсул,

• покрытие капсул оболочками,

• контроль качества.

В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться.

Приготовление желатиновой массы

Определяет качество капсул. Главные составляющие являются желатин, глицерин и вода. Для мягких капсул масса содержит глицерина до 20-25 %, а для твердых ‑ до 0,3 %.

Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25-30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума.

Для получения устойчивой в отношении бактерий и плесени массы инвентарь и производственные помещения подвергают 2 раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 ч.

В зависимости от вида капсул, свойств капсулируемых препаратов определяется состав и метод получения желатиновой массы:

1) с набуханием желатина.

Желатин в реакторе заливают водой (температура 15-18 °С) на 1,5-2 ч, затем расплавляют его при температуре 45-75 °С (в зависимости от концентрации желатина) при перемешивании в течение 1 ч, далее добавляют консерванты и другие необходимые вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5-2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или 60 °С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5-3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования.

2) без набухания.

В воде, нагретой в реакторе до +65-75 °С, растворяют последовательно консерванты и пластификаторы (заливают глицерин с нипагином) и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5-3 ч при температуре 45-50 °С. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования при постоянной температуре.

После этого желатиновая масса фильтруется через сито и с помощью вискозиметра измеряется ее вязкость. Если показатели вязкости не соответствуют норме, делается перерасчет соотношения воды и желатина.

Раствор наполнителя готовят согласно технологической инструкции.

Приготовленную желатиновую массу и наполнитель в необходимых количествах взвешивают и заливают в баки аппарата для получения капсул — капсулятора.

Изготовление оболочек желатиновых капсул

Существуют 3 метода получения желатиновых капсул:

1. капельный,

2. прессование (штампование).

3. погружение («макания»).

Капельный метод получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества (рис. 11.2.). Позволяет получать мягкие бесшовные желатиновые капсулы строго сферической формы.

Маслообразный препарат из резервуара (1) с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство (3), откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой (2) в жиклерный узел (4), где происходит формирование капель. С помощью пульсатора (5) капли отрываются и поступают в охладитель (7), представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным (5-12°С) маслом оливковым или парафином жидким (8).

Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю происходит с помощью системы насосов (6).

Затем капсулы охлаждают в холодильной камере при 5-10°С и относительной влажности 55-75 %. Время 2-24 ч.

Далее поступают на участок отжима капсул от остатков растительного масла, который оборудован унифицированной центрифугой.

Капсулы сушат в специальной камере. В процессе сушки капсул температура воздуха в помещении поддерживается в пределах 20-30 °С, относительная влажность может изменяться в пределах 40-90 %. Противень предварительно застилают пергаментной бумагой, предотвращающей прилипание капсул. Влажные капсулы на противнях во избежание склеивания размещают в один слой. В процессе сушки капсулы тщательно перемешивают каждый час. При правильном соблюдении режимов температуры и влажности капсулы высыхают за 24 ч. Высушенные капсулы с противней ссыпают в емкости и передают на участок промывки изопропиловым спиртом.

Капсулы промывают изопропиловым спиртом, поступающим в центр барабана центрифуги. Для предотвращения возгорания спирта в центрифугу подается азот. Затем капсулы поступают емкость, расположенную в вытяжном шкафу для окончательного испарения спирта.

Готовые капсулы взвешивают, герметично закрывают в емкости и передают на участок калибровки и просмотра.

Капсулы калибруют с помощью сит с отверстиями определенного диаметра (для отбраковки капсул с отклонениями от среднего веса).

Капсулы просматриваются на спец. столах с подсветкой. Они должны быть круглой формы, без подтеков, не иметь механических повреждений и пузырьков воздуха.

Далее они поступают на участок фасовки. Фасовка идет в блистеры или банки (стеклянные или полиэтиленовые) с крышками.

Достоинства:

• высокая производительность (28-100 тыс./ч),

• точностью дозирования лекарственного вещества (±3%),

• гигиеничностью,

• прочностью,

• хороший внешний вид капсул,

• Низкая стоимость (в 10 раз дешевле по сравнению с другими методами производства капсул)

• низкий процент брака (от 0,8 до 3 %).

Недостатки связаны

• с применением капсулируемых веществ с плотностью и вязкостью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витаминов A, D, Е, раствора нитроглицерина и др.

• низкий верхний предел дозирования (до 0,3 мл) (ведутся исследования позволяющие увеличить верхний предел дозирования до 0,75 мл).

Метод прессования (метод штамповки или ротационно-матричный) является наиболее рациональным для получения мягких капсул в условиях промышленного производства.

Заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы.

Достоинства:

• высокая точность (±3 %)

• большая производительность (от 3 до 76 тыс. капсул в час),

• позволяет получать капсулы различной формы, широкого диапазона вместимости и с наполнителями различной консистенции (преимущественно жидкими и пастообразными).

Рис. 5.63. Машина для изготовления и наполнения мягких желатиновых капсул модели TS-SG10, состыкованная с барабанной сушилкой (компания Ki's Corporation

Автомат с получением капсул роторно-матричным методом (рис. 11.5).

Желатиновая масса из термостата (1), имеющего нагревательный элемент (3) с терморегулятором и термометром (2), самотеком поступает по двум обогреваемым шлангам (4) в правый и левый распределительные бункеры (5) с нагревательными элементами (6) и затворами (7). Режим работы нагревательных элементов задается на пульте управления.

Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации (8) регулируется подъемом или опусканием зазора (7) и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Барабаны желатинизации (8) охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера (11). Температура и относительная влажность воздуха регулируются задающим устройством (12) и контролируются термометром (9), скорость движения — заслонкой (10).

Желатиновая масса выливается на охлажденный вращающийся барабан, застывает на нем в виде ленты, которая поступает на узел (13) для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольжения). Каландровыми валками (21) желатиновые ленты протягиваются между инъекционным сегментом (17) и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками (14). Инъекционный сегмент (17) имеет нагревательные элементы (18), режим работы которых задается на пульте управления. На цилиндрических штамповочных валках (14) помещены матрицы (15) с выступом (16).

При прохождении между нагретым инъекционным сегментом (17) и валками (14) ленты нагреваются. При подаче лекарственного вещества из питательного бункера (19) с помощью дозаторного насоса (20) ленты вдавливаются в матрицы (15), одновременно под давлением выступов (16) получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы (15).

Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24 °С и относительной влажности 20-35 %, а затем в тоннельной сушилке в течение 12-18 ч до содержание влаги не более 10 %.

Метод «погружения» состоит в том, что в термостатируемую емкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы-штифты (оливы), укрепленные на раме. Вращаясь вокруг своей оси, рамы поднимаются и проходят несколько стадий сушки:

‑ сначала при температуре воздуха 26-27 С и относительной влажности 45-50 %,

‑ затем при температуре 18 °С и относительной влажности 70-75%.

Олива холодный воздух Р-р желатина

Затем рамы попарно (одна с донышками, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул.

Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45-47 мин.

Полученные пустые капсулы с крышечками наполняются лекарственными и вспомогательными веществами на специальных автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами.

При получении мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными растворами или суспензиями лекарственных веществ и запаивают. Метод применяется в лабораторных условиях, т.к. низкопроизводителен и трудоемок.

Наполнение твердых желатиновых капсул

Кроме активного вещества, в состав массы для наполнения капсул (с целью придания ей необходимых технологических характеристик, а также задания, при необходимости, биофармацевтических свойств) вводятся вспомогательные ингредиенты, которые должны быть биологически индифферентными, а именно:

• Наполнители, или разбавители, — вещества, придающие массе для наполнения капсул необходимый оптимальный объем.

применяются сахар молочный, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), кальция фосфат двухосновный и другие вещества, которые позволяют регулировать объемную плотность и придавать наполнителю необходимую сыпучесть.

МКЦ, кроме того, позволяет замедлить процесс всасывания, что важно для пролонгированного действия препарата.

• Скользящие вещества — вещества, придающие массе для наполнения капсул необходимую сыпучесть.

используются стеарат кальция или магния, стеариновая кислота, тальк в количестве 0,5-2,0 %. (Например, введение 0,1-0,3 % аэросила или магния стеарата с 0,5-1,0 % талька может быть достаточным).

• Дезинтегранты — вещества, способствующие деагрегации инкапсулированной порошковой массы.

Установлено, что утрамбованные порошки в капсулах распадаются в 2 раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной при введении дезинтегрантов.

применяют аэросил (коллоидная двуокись кремния), тальк, карбонат кальция.

• Тиксотропы — вещества, которые придают необходимую сыпучесть на­полнителям: уменьшают вязкость пастообразных масс при допустимом нагревании (этиловый спирт) либо увеличивают вязкость легкотекучих масс для наполнения капсул (полиэтиленгликоль, воск, соевый лецитин и др.).

В качестве вспомогательных веществ могут вводиться и другие добавки при необходимости.

Для наполнения твердых разъемных желатиновых |капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс./ч) и точностью дозирования 2-5%.

В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарственным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарственных веществ и полировки. Схема наполнения капсул представлена на рис. 11.6.

В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами.

Наиболее распространенным методом наполнения капсул является дисковый метод дозирования, который состоит в том, что порошок загружается на диск, в котором находятся шесть групп отверстий (рис. 4.142).

Наполнитель, распределенный через эти отверстия, прессуется пятью отдельно отрегулированными уплотняющими устройствами (станциями). Шестая станция служит для перемещения утрамбованного порошка в корпус капсулы. Принцип работы таких машин представлен на рис.

Рис. 4.142. Схема дискового метода дозирования

Поршни прессуют порошок с высокой точностью дозирования. Уплотнен­ный порошок передается в тело капсулы на стадии передачи порошка. Дисковый метод позволяет корректировать дозировку, если порошок имеет плохую сыпучесть и тенденцию к формированию комков. Масса наполнителя может регулироваться изменением давления, а также повышением или понижением уровня наполнителя. Это позволяет наполнять капсулы минимальными дозами препаратов.

Рис.1. Оборудование для проведения процесса наполнения твердых желатиновых капсул.

Для наполнения капсул пеллетами или микрокапсулами могут применяться устройства, производящие наполнение

• методами набивания,

• поштучного наполнения,

• с использованием двойной заслонки,

• с использованием поршня,

• дозировочных цилиндров,

• с использованием дозировочной трубки.

Наполнение капсул таблетками или драже (или их комбинациями) осуществ­ляется с использованием заслонки.

В случае если твердые желатиновые капсулы необходимо заполнить жид­костями или пастообразными наполнителями, применяются специальные насосы.

Покрытие капсул оболочками

В связи с расширением ассортимента лекарственных веществ, выпускаемых в капсулах, нередко встает вопрос о покрытии их специальными оболочками с целью

• локализации действия в кишечнике,

• защиты от кислой среды желудочного сока,

• предохранения слизистой желудка от раздражения.

Имеется несколько способов получения капсул, растворимых в кишечнике:

• химическая модификация желатина для изготовления капсул (например, обработка формальдегидом);

• покрытие готовой желатиновой оболочки дополнительной с заданными свойствами (ацетилфталилцеллюлозой);

• введение в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку (5-10 % щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы).

Нередко используют пленочные покрытия для герметичности, влагоустойчивости, придания хорошего внешнего вида. С этой целью применяют ацетилированные моноглицериды, поливинилацетат, кислоту стеариновую и др.

Контроль качества капсул

При оценке качества капсул определяют