Книги фарма 2 / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 271

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

Концентрация дикумарина, мг/л

30

20

фенобарбитал

10 0 30 60 90 120 150 180 210

Дни

Рис. 7.9. Изменение максимальной концентрации дикумарина в плазме крови при назначении его вместе с фенобарбиталом6

7.1 Резюме

Фармакокинетическая оптимизация терапии заключается

вправильном подборе режима введения и дозировки ЛВ. Основные цели оптимизации фармакотерапии включают:

повышение эффективности терапии, снижение вероятности развития побочных эффектов, улучшение качества жизни и приверженности лечению пациентов, снижение стоимости проводимой терапии.

7.2. Режимы дозирования

лекарственных средств

ЛВ наиболее часто используют в клинической практике в фиксированных дозах и с фиксированными интервалами, например, 100 мг 3 раза в день. При таком режиме назначе! ния стационарная плазменная концентрация препарата под! вержена колебаниям в течение суток, но в пределах терапев! тических значений. Размах колебаний плазменной концент! рации препарата и скорость достижения стационарного со! стояния и будут зависеть от режима назначения лекарства.

Режим дозирования ЛВ зависит от многих факторов: фарма! кокинетики (скорости элиминации), широты терапевтическо! го действия, состояния больного и др. (рис. 7.10).

При назначении ЛВ возможно назначение начальных, или нагрузочных, и поддерживающих доз. Нагрузочная и поддер! живающая дозы могут быть одинаковыми или различными.

— 271 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 272

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
			Это зависит от периода полувыведения препарата (T1/2), вели!
			чины его терапевтического индекса, необходимой скорости
			получения ожидаемого эффекта.
			а)		0				б)	100
лекарств	1						5				% экскреции
						1/2
				% экскреции							в неизменном
				в неизменном
											виде
				виде
							4
	0,75*				25						75
клиренсасниженияСтепень						увеличенияСтепеньТ
							3
	0,5				50
							2				50
	0,25				75						25
							1				0
		порог снижения клиренса
		до 70 % от нормы
	0	0,75	0,5	0,25	100		0	0,75	0,5	0,25	0
	1				0		1
		Функция почек						Функция почек

Рис. 7.10. Степень снижения почечного клиренса и увеличения времени полувыведения (T1/2) лекарственных веществ, экскретируемых почками в неизмененном виде (от 25 до 100%) в зави( симости от степени выраженности почечной недостаточности

Нагрузочная доза связана с поддерживающей двумя параме! трами — интервалом дозирования и (T1/2), что в конечном сче! те определяет индекс аккумуляции, или скорость достижения стационарного состояния.

Наиболее часто используют интервал дозирования от 1

до 3 T1/2 для препаратов с T1/2 от 8 до 24 ч. Назначение таких препаратов можно начинать с поддерживающей дозы. Однако,

если имеется необходимость ускорить наступление эффекта (например, при приеме сердечных гликозидов, антибиотиков), можно назначать нагрузочные дозы, эквивалентные двойной поддерживающей дозе. При этом плазменная концентрация препарата достигает терапевтического уровня уже после первой дозы, а последующие колебания ее Cmin и Cmax будут эквивалент! ны одной или двойной поддерживающей дозе. Например, тет! рациклин, имеющий T1/2=8 ч, обычно назначают в дозах 250— 500 мг. Имеет смысл использовать нагрузочную дозу — 500 мг, а затем давать по 250 мг каждые 8 ч (т.е. через один Т1/2). Если начинать лечение с поддерживающей дозы 250 мг каждые 8 ч (т.е. 3 раза в день), достижение стационарной концентрации обеспечивается только через 30 ч (3—4 T1/2).

Таким образом, использование нагрузочной дозы (на! пример, в эквиваленте двойной поддерживающей дозы) через

один T1/2 оправдано для лекарств с T1/2 от 8 до 24 ч; при этом кратность составляет 3 или 1 раз в сутки. Если T1/2 менее 8

или более 24 ч, используют другие режимы (табл. 7.3).

— 272 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 273

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

Таблица 7.3. Режимы дозирования лекарственных средств для длительной терапии

Терапев'		Период		Соотно'		Соотноше'		Комментарии		Пример
тическая		полувыве'		шение		ние интер'
широта		дения (Т1/2)		между		вала дози'
				начальной		рования и
				и поддер'		периода
				живающей		полувы'
				дозой		ведения
Средняя		< 30 мин		—		—		Постоянное		Нитрогли(
или большая								инфузионное введение		церин
								или однократное
								применение
		30 мин —		1		3—6		При использовании		Цефалоспо(
		3 ч						интервала менее 3 Т1/2		рины
								препарат должен иметь
								очень широкую
								терапевтическую широту
		3—8 ч		1—2		1—3		—		Тетрациклин
		8—24 ч		2		1		Наиболее частый режим		Сульфаметок(
								дозирования		сазол
		> 24 ч		> 2		< 1		Однократный прием;		Хлорохин
								иногда один раз
								в неделю
Малая		< 30 мин		—		—		Строго контролируемая		Нитропруссид
								инфузия		натрия
		30 мин — 3 ч		—		—		Только инфузии		Лидокаин
		3—8 ч		1—2		1		Кратность 3—6 р/сут,		Теофиллин
								при использовании
								лекарственных форм
								с контролируемым
								высвобождением —
								меньше
		8—24 ч		2—4		0,5—1		—		Клонидин
		> 24 ч		> 2		<1		Требуется осторожность		Дигоксин
								для избежания
								токсичности

Принципы дозирования ЛВ с периодом полувыведения менее 30 мин

Период полувыведения менее 30 мин

Дозирование ЛВ с коротким T1/2 весьма сложно и во многом определяется его терапевтической широтой. Для лекарств с малой терапевтической широтой и коротким T1/2 требуется постоянное инфузионное введение в целях избежания превы! шения терапевтической концентрации и токсических эффек! тов. Например, гепарин, относящийся к препаратам с малой терапевтической широтой и имеющий T1/2 около 30 мин, необ! ходимо вводить путем инфузии с постоянной скоростью. Так! же возможно подкожное введение препарата (т.к. при этом за! медляется скорость поступления ЛВ в кровь).

— 273 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 274

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Если лекарство имеет большую терапевтическую широту и короткий T1/2, можно использовать большие интервалы до! зирования, но при этом поддерживающие дозы должны быть высокими, чтобы обеспечить должную минимальную тера! певтическую концентрацию в конце междозового интервала. Так, пенициллин имеет короткий T1/2 (около 30 мин), но от! личается очень большой терапевтической широтой; это поз! воляет устанавливать интервалы дозирования 4—6 ч, но при этом дозы значительно превышают необходимые для созда! ния терапевтической концентрации, подавляющей основные микроорганизмы.

Период полувыведения от 30 мин до 8 ч

Принципы Для таких лекарств определяющими факторами в создании дозирования ЛВ режима дозирования являются также терапевтическая широ!

с периодом та и удобство приема. ЛВ с большой терапевтической широтой полувыведения требуют назначения через каждые 1—3 T1/2.

от 30 мин до 8 ч Лекарства с малой терапевтической широтой следует назна! чать через каждый T1/2 или даже чаще (возможно инфузион! но). Например, лидокаин, имеющий T1/2 около 90 мин и не! большую терапевтическую широту (концентрация, требуемая для антиаритмического эффекта в 3 раза отличается от токси! ческой), назначают в виде инфузий.

Период полувыведения более 24 ч

Принципы Такие препараты очень удобны для применения, так как на! дозирования ЛВ значаются 1 р/сут, что повышает комплаентность больных.

с периодом Их начальная доза всегда равна поддерживающей, но при полувыведения этом достижение стационарного состояния наблюдается толь!

более 24 ч ко через несколько дней. Иногда требуется более быстрое до! стижение эффекта, в связи с чем возможно использование на! грузочных доз. В таком случае применение высоких доз мо! жет быть ограничено побочными эффектами вследствие быст! рого достижения высоких концентраций препарата.

Режимы дозирования ЛВ имеют большое клиническое зна! чение, от них во многом зависит эффективность лечения. Ре! жим назначения очень сильно влияет на комплаентность больных. Наиболее частое проявление некомплаентности — пропуск доз или несоблюдение интервалов между приемами. Многократный прием лекарств в сутки более часто приводит к пропуску доз, чем прием 1—2 р/сут. Вместе с тем уменьшение кратности дозирования с соответствующим увеличением разо! вой дозы может не способствовать удержанию постоянной концентрации препарата в плазме крови в течение суток и приводить к значительным ее колебаниям. В случае пропуска доз преимущества у препаратов, требующих многократного приема в сутки.

— 274 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 275

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

Лекарственные формы с контролируемым и замедленным высвобождением

Для обеспечения постоянного уровня терапевтической кон! центрации в плазме крови иногда используют лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного веще! ства и постоянной скоростью его поступления. Примером мо! жет служить теофиллин, бронходилатирующий эффект которого определяется узким коридором концентрации в крови — 6—20 г/л. T1/2 теофиллина составляет 4 ч. При использовании обычных форм всасывание происходит быстро, и для поддержа! ния постоянной терапевтической концентрации необходимо на! значение препарата каждые 6 ч. Использование лекарственных форм с контролируемым высвобождением с такой же частотой позволяет уменьшить колебания концентрации внутри терапев! тического интервала. Кроме того, назначение таких лекарствен! ных форм позволяет увеличивать интервалы между приемами до 12 ч с сохранением терапевтической концентрации.

концентрация инфедипина в плазме крови, мг/л

0,12
0,11		а)
0,10
0,09
0,08		б)
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
0	6	12 18 24	ч

Рис. 7.11. Изменение концентрации нифедипина в плазме крови при приеме обычных (а) и ретардных (б) лекарственных форм

Cходных эффектов удается достигнуть и при применении ре! тардных форм нифедипина. Так, при применении "обычных" лекарственных форм препарата максимум его концентрации в крови достигается через 30—60 мин, при этом время полувыве! дения нифедипина составляет 2—4 ч. Таким образом, для под! держания концентрации препарата в пределах терапевтическо! го диапазона требуется его прием 3 р/сут (рис. 7.11а). Использо! вание ретардных форм замедляет высвобождение нифедипина, максимальная концентрация в крови достигается примерно че!

— 275 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 276

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

рез 10 ч после перорального приема. Соответственно, увеличива! ется и период полувыведения активного вещества. Поэтому для поддержания оптимальной концентрации нифедипина в плазме крови достаточно 1 приема ретардной формы в сутки, при этом пропуск 1 приема не приведет к снижению концентрации препа! рата в плазме крови ниже терапевтической (рис. 7.11б).

Что касается лекарств с большим T1/2 (более 12 ч), то созда! ние их форм с замедленным высвобождением имеет меньшее значение хотя бы из!за уменьшения биодоступности.

7.2 Резюме

Режим дозирования ЛВ включает подбор начальной (нагру! зочной) и поддерживающей доз.

Дозирование ЛВ и подбор межинтервального времени приема ЛВ зависят от индивидуальных особенностей пациента и свойств самого ЛВ, в первую очередь величиной периода полувыведения.

7.3. Терапевтический лекарственный

мониторинг

Терапевтический лекарственный мониторинг основан на опре! делении концентрации ЛВ, его метаболитов или других биоло! гически активных веществ* в плазме крови или других тканях организма. Он проводится для контроля за проводимой фарма! кологической терапией с тем, чтобы концентрация ЛВ не превы! сила минимальную токсическую и не была ниже минимальной терапевтической. Исходя из этого, легко сделать вывод, что те! рапевтический лекарственный мониторинг — составная часть фармакокинетической оптимизации фармакотерапии.

Терапевтический лекарственный мониторинг проводится при неэффективности фармакотерапии, наличии лекарственных вза! имодействий, применении ЛВ с узким терапевтическим диапазо! ном, у лиц с сопутствующими заболеваниями печени и почек, по! жилых, детей, пациентов, получающих более 3—5 препаратов.

При проведении терапевтического лекарственного монито! ринга обычно проводится скрининг на наличие ЛВ или его метаболитов в плазме крови. Рекомендации по определению концентрации ЛВ в плазме крови приведены в табл. 7.4.

После определения концентрации ЛВ или его метаболитов в плазме крови встает вопрос о нормативных значениях этих параметров. Для людей среднего возраста минимальная тера! певтическая и токсическая концентрации для большинства ЛВ известны (табл. 7.4). Однако подобные данные отсутству! ют для лиц детского и пожилого возраста, что затрудняет

* Так, при проведении оптимизации гипогликемической терапии можно опти!

мизировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

— 276 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 277

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

проведение терапевтического лекарственного мониторинга у данных возрастных категорий. Кроме того, отсутствуют чет! кие рекомендации по режимам терапии у данных категорий больных, что затрудняет проведение оптимизации фармакоте! рапии у них.

Таблица 7.4. Рекомендации по проведению терапевтического лекарственного мониторинга7

Препарат	Рекомен'	Предпоч'	% препа'	Среднее	Время	Терапевти'
	дуемый	титель'	рата,	время	забора	ческая кон'
	объем	ный	выводи'	полувы'	образцов	центрация в
	крови для	метод	мого	ведения,		плазме крови
	исследо'	исследо'	с мочой	ч
	вания	вания	при нор'
			мальной
			функции
			почек
Амикацин	3 мл	Иммуно(	95	2—3	Перед	< 8мкг/мл
		фермент(			следующей	20—30 мкг/мл
		ный			дозой
					Через 1ч 30 мин
					после инфузии
Карбамазе(	3 мл	То же	5	15	Перед следующей	0,6—1,2 мг/мл
пин					дозой
Хлорамфе(	10 мл	Биологи(	25	4	Перед следую(	Зависит от
никол		ческий			щей дозой	чувствительно(
					Через 1 ч 15—	сти использо
					20 мин после	ванного
					инфузии	микроорга(
						низм; пиковая
						концентрация
						10—20 мкг/мл
Циклоспорин	3 мл	Флюорес(	< 1	6	Перед	нг/мл:
		центно(			введением	250—350
		поляри(			препарата	(печень)
		зующий				350—450
						(почки)
						400—600
						(сердце)
						600—800
						(другие органы)
Дигоксин	3 мл	Иммуно(	60	36—44	Через 6 ч после	0,5—2 нг/мл
		фермент(			перорального
		ный			приема
Флуцитозин	10 мл	Биологи(	> 95	4	Перед введени(	25—100
		ческий			ем препарата	мкг/мл
Гентамицин	3 мл	Иммуно(	> 95	2—3	Перед введени(	< 2 мкг/мл
		фермент(			ем препарата
		ный			Через 1 ч 30 мин	4—10 мкг/мл
					после введения
Литий	3 мл	Атомно(	> 95	24	Перед	1—1,2 мэкв/л
		абсорбци(			введением	(лечение)
		онный			препарата	0,5—0,8 мэкв/л
						(профилактика)

— 277 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 278

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Таблица 7.4. Окончание

Препарат	Рекомен'	Предпоч'	% препа'	Среднее	Время	Терапевти'
	дуемый	тительный	рата,	время	забора	ческая кон'
	объем	метод	выводи'	полувы'	образцов	центрация в
	крови для	исследо	мого	ведения,		плазме крови
	исследо'	вания	с мочой	ч
	вания		при нор'
			мальной
			функции
			почек
Фенобарби(	7 мл	УФ(спект(	< 5	19	Случайным	20—40 мкг/л
тал		рометрия			образом
Пентобар(	3 мл	УФ(спект(	25	60—140	Перед	1—3 мг/дл
битал		рометрия,			введением
		иммуно(			препарата	(10—30 мкг/мл)
		фермен(
		тный
Фенитоин	3 мл	Иммуно(	< 5	6—24	То же	1—2 мг/дл
		фермен(				(10—20 мкг/мл)
		тный
Прокаинамид	3 мл	То же	40—60	3,5	То же	0,6—1,0 мг/дл
						(6—10 мкг/мл)
Хинидин	3 мл	То же	10—20	6—8	То же	2,5—5 мкг/мл
Теофиллин	3 мл	То же	<10	5—8	Перед перораль(	1—2 мг/дл
					ным введением
					препарата
					Через 1—2 ч
					после введения
					препарата
Тобрамицин	3 мл	То же	>95	2—3	Перед	< 2 мкг/мл
					введением
					препарата	4—10 мкг/мл
					Через 1 ч 30 мин
					после введения
Вальпроевая	3 мл	Жидкост(	< 5	8—15	Перед	50—120
кислота		ная хрома(			введением
		тография			препарата
Ванкомицин	3 мл	Иммуно(	> 90	6	Перед	5—10 мкг/мл
		фермент(			введением
		ный			препарата	20—30 мкг/мл
					Через 30 мин
					после окончания
					инфузии

При проведении терапевтического лекарственного монито! ринга обычно предполагается, что концентрация ЛВ или его активного метаболита в плазме крови пропорциональна вы! зываемому эффекту. Однако для ряда ЛВ, например, проти! восудорожных препаратов, это предположение не выполня! ется. Более того, как было показано в гл. 2, терапевтический эффект может быть пропорционален различным фармако! кинетическим параметрам, как то: площадь под фармако! кинетической кривой, скорость изменения концентрации ЛВ и т.д.

— 278 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 279

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

Вероятно, только для токсических эффектов ЛВ, связанных с передозировкой, верно предположение о четкой связи кон! центрации ЛВ или его метаболитов в плазме крови с вызывае! мым откликом организма.

Таким образом, терапевтический лекарственный монито! ринг не всегда позволяет предсказать развитие терапевтичес! кого ответа на проводимую фармакотерапию, но всегда позво! ляет предсказать (и при необходимости предотвратить) разви! тие токсических эффектов ЛВ или его метаболитов, связан! ных с передозировкой.

Тем не менее, если связь между концентрацией ЛВ или его метаболита в плазме крови его терапевтическим эффектом до! статочно сильна, то терапевтический мониторинг можно ис! пользовать для оптимизации фармакотерапии так, как это бы! ло рассмотрено в "Фармакокинетическая оптимизация при повторном назначении лекарственных средств", с. 267.

— 279 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 280

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

К р а т к и е и т о г и гл а в ы

Проведение фармакокинетической оптимизации тера! пии позволяет:

•повысить эффективность проводимой терапии;

•снизить вероятность развития побочных эффектов;

•учесть возможные лекарственные взаимодействия, а так! же индивидуальные особенности пациента.

Фармакокинетическая оптимизация терапии необходи! ма при проведении комплексной терапии, а также при применении лекарственных средств с узким терапевти! ческим диапазоном (см. табл. 2). Проведение фармако! кинетической оптимизации подразумевает наличие тера! певтического лекарственного мониторинга, который поз! воляет установить концентрацию лекарственного веще! ства к крови и, соответственно, подобрать режимы тера! пии так, чтобы все время лечения концентрация лекарст! венного вещества находилась в терапевтическом диапа! зоне.

Если существует несколько альтернативных способов лечения, обладающих сходной эффективностью, то про! водят фармакоэкономическую оптимизацию лечения, оптимизируя возможные затраты на лечении.

Для фармакокинетических и фармакоэкономических расчетов в повседневной практике перед широким внед! рением лекарственных веществ проводятся их клиничес! кие исследования.

Совокупность данных клинических исследований и те! рапевтического лекарственного мониторинга позволяют врачу в конкретной клинической ситуации проводить оп! тимизацию терапию, «направляя лечение к максималь! ной пользе больного», как это декларируется в клятве Гиппократа. В конечном итоге индивидуальный подход к назначению лекарственной терапии позволяет осуществ! лять основной принцип медицины: лечить не болезнь, а больного.

Литература

1.Гришина Е.А., Гуревич К.Г., Гуревич М.В. и др. Актуальн. вопр. клин. железнодор. мед. 1999; (3): 258—81.

2.Mizushima Y., Hiratsuka H. Chemother 1988; 36: 452—99.

3.Barrett W.E., Bianchine J.R. Cur.r Ther. Res. 1975; 18: 501—9.

4.Offman E., Varin F., Nolan T. et al. 4th Internat. Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins, and Ketolides, Barselona 1998; 111.

5.Lenfant B., Mouren M., Bryce T. et al. J. Cardiovascu.l Pharmacol. 1994; 19—28.

6.Cucinell S.A., Conney A.H., Sansur M.S., Burns J.J. Clin. Pharmacol. Ther. 1965; 6: 420—9.