Лекция 20 Передача сигналов в животных клетках
Животные клетки реагируют на самые разные вещества, содержащиеся во внешней среде. Первым шагом при этом всегда является связывание лиганда (т.е. нейромедиатора или гормона) со специфическим рецептором на наружной поверхности плазматической мембраны. Связывание с лигандом инициирует каскад специфических для данных клетки и рецептора событий, которое весьма интенсивно и плодотворно изучаются.
Многие рецепторы животных клеток, которые участвуют в передаче сигнала клонированы и определена их первичная структура. Большинство рецепторов, опосредующих передачу сигнала, связывают либо митогенные агенты, либо нейромедиаторы. К митогенным агентам относятся такие вещества, как пептидные гормоны и регуляторные пептиды (например, инсулин). Эти соединения регулируют рост клеток при различных условиях, в частности при эмбриогенезе, созревании клеток или их пролиферации, которая является частью иммунного ответа. К нейромедиаторам относятся адреналин, норадреналин, ацетилхолин, глицин и множество других малых молекул, участвующих в клеточном ответе.
В основе названий и классификации этих рецепторов лежат их способности отвечать на различные агонисты и антагонисты (фармакологические свойства), а также физиологические функции и локализация. Однако тот факт, что имеются рецепторы, отвечающие на один и тот же агонист, означает, что классификация, основанная на свойствах и локализации, не может использоваться для разграничения рецепторных белков. Поэтому данная классификация довольно условна. В будущем благодаря применению биохимических методов и методов молекулярного клонирования можно предположить, что удастся идентифицировать разные рецепторные белки и установить механизмы их клеточного ответа. Что даст возможность создать новую классификацию, основанную на фармакологических свойствах.
Первичный ответ и семейства рецепторов
Лиганд, связываясь с рецептором, должен индуцировать в нём конформационный переход, приводящий к функциональным изменениям в других частях молекулы. Природа такого перехода абсолютно неизвестна. Установлено лишь, что, по крайней мере, в IgE– рецепторе с высоким сродством связывание лиганда индуцирует агрегацию рецептора в плоскости мембраны, однако нет никаких указаний на то, что это характерно для всех передающих сигнал рецепторов. Хотя структурные детали гормонов или нейромедиаторов остаются неизвестными, их важные функциональные особенности сейчас более или менее ясны. При связывании агониста происходят следующие события.
Связывание агониста индуцирует открывание канала, образуемого рецептором. Примерами могут служить никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), рецептор γ – аминомасляной кислоты (ГАМК) и глициновый рецептор. Все эти рецепторы нейромедиаторов, которые структурно объединены в малое суперсемейство.
При связывании лиганда активируется тирозиновая протеинкиназа, представляющая собой цитоплазматический домен рецептора. Обычно сам рецептор и является мишенью (происходит аутофосфорилирование), но данные о том. Какие именно белки фосфорилируются и как они влияют на клетку, практически отсутствуют. Этот механизм используют рецепторы митогенных пептидных гормонов и фактора роста, причём многие из этих рецепторов структурно родственны между собой. Каждый из этих рецепторных полипептидов имеет по одному трансмембранному сегменту.
Рецептор образует комплекс с одной из групп мембраносвязанных GTP– связывающих белков, называемыхG– белками. При связывании лиганда с рецептором в комплексе рецептор/G– белок происходит конформационное изменение, в результате чего облегчается обмен связанногоGDPиGTPнаG– белке.G– белок активируется на короткое время, будучи связанным сGTP, и в этом состоянии может отделиться от рецептора, причём одна или больше субъединицG– белка могут связаться с другими мембранными белками. Это так называемая «мишень». На них и оказывается воздействие. К этим мишеням относятся ионные каналы, аденилатциклаза, сGMP– фосфодиэстераза и фосфолипаза С. К суперсемейству рецепторов, чьё действие опосредуетсяG– белками, принадлежат также β – адренергические рецепторы, мускариновые ацетилхолиновые рецепторы и опсины (световые рецепторы). Каждый из этих рецепторов имеет семь трансмембранных сегментов.