Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
идиопатический миелофиброз.docx
Скачиваний:
193
Добавлен:
23.03.2016
Размер:
318.09 Кб
Скачать

Гематология : национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. - м. : гэотар-Медиа, 2015. - 776 с.

В.П. Поп

Первичный миелофиброз (ПМФ, идиопатический миелофиброз, сублейкеми-ческий миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелоскле-роз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза c развитием фиброза КМ, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростко-вой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хроническая миелопролиферативная болезнь): миело-фиброз (с миелоидной метаплазией); миелопролиферативная болезнь неуточнен-ная; миелосклероз (мегакариоцитарный) с миелоидной метаплазией.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Ежегодная частота ПМФ составляет 0,5-1,5 случаев на 100 000 жителей (в США). Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, обычно во второй половине жизни: средний возраст пациентов превышает 50 лет с медианой около 65 лет, количество случаев нарастает с возрастом. В то же время имеются сообщения о начале ПМФ у взрослых моложе 30 лет и даже в подростковом и детском возрасте (чаще у девочек).

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО

МИЕЛОФИБРОЗА

Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы КМс повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных ПМФ выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов, вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы. В 5-20% также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%), TET2 и ASXL1 - до 17%, CBL - в 6%, LNK (менее 5%), IDH1/2 - до 4%, а также IKZF1 или EZH2. При этом фибробласты костного мозга являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза КМ остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения. Выделяют следующие механизмы развития

ПМФ.

1. Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных ПМФ встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча 20 и 13 хромосомы, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при ПМФ сочетается с эозинофилией, трисомия 13 хромосомы считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при ПМФ учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изо-хромосомы [17q], инверсии [3], делеции 5/5q- , 12p- или перестройки 11q23.

2. Различные механизмы, приводящие к ингиби-рованию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при ПМФ и ИП.

3. Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остео-миелосклероза - трансформирующего фактора роста β, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимули-рующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться ПМФ (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании ПМФ важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в КМ, так и в экстрамедуллярных очагах.

4. Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с ПМФ определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гам-мапатия, увеличение содержания иммунокомпетент-ных клеток в гистоморфологических препаратах КМ. Имеет значение не только пролиферация мегакарио-цитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.

5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакарио-бластов в КМ при ПМФ может иметь внекостномоз-говое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с КМ выявлено повышенное содержание CD34+. У больных ПМФ количество циркулирующих CD34+ значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.