Лекции И.Г. Танцеревой - ФАрм технология / Презентации / ТТС

РАЗРАБОТКА ПРОЕКТА ОБЩЕЙ ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ

«ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ»

ВЖ Тохмахчт, А.Е. Васильев, И.И. Краснкж, И.П. Рудакова₅ Д.В. Сомов, И.А. Самылина

НИИ фармации ММА им. И.М. Сеченова, НТЦ «Лекарства и биотехнология»

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) - лекарственная форма для наружно­го применения_, которая предназначена для подачи лекарственных веществ (ЛВ) в системное кро­вообращение с заданной скоростью [1,2]. ТТС прина­длежит к новому поколению лекарственных форм, в которых используется технология контролируемого вы­свобождения Л В. В ТТС имеет место пассивная диффу­зия ЛВ из ТТС в организм через неповрежденную кожу и далее в системный кровоток в соответствии с градиен­том концентраций ЛВ. Контроль может осуществлять­ся разными способами: диффузией ЛВ через мембра­ну, составом матрицы или резервуара, содержащих ЛВ, площадью аппликации ТТС и т.д.

В результате аппликации ТТС в организм посто­янно подается поток ЛВ, аналогично тому, как это происходит в случае инфузии с помощью капельни­цы. Подача ЛВ из ТТС происходит непрерывно в те­чение нескольких суток в зависимости от медицинс­ких показаний и удобства применения.

Скорость подачи ЛВ определяется площадью апплицированый ТТС, ее устройством и проницаемос­тью кожи больного для подаваемого Л В в месте аппли­кации ТТС. В большинстве случаев следует стремиться к тому, чтобы уровень ЛВ, подаваемого с помощью ТТС, в крови был чуть выше его минимальной тера­певтической концентрации. В результате удается свес­ти к минимуму многие побочные эффекты Л В. При достаточно быстрой замене «исчерпавшей» ЛВ ТТС на свежую, апплицируемую обычно на другой участок кожи, скорость подачи ЛВ в кровоток существенно не меняется, и подача ЛВ может продолжаться неогра­ниченно долго, в соответствии с медицинскими пока­заниями. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество их жизни, а в ряде случаев является наиболее эффектив­ным методом терапии (например, при сердечно-сосу­дистых заболеваниях или для облегчения явлений, со­путствующих менопаузальному синдрому).

ТТС представляют собой многослойный пластырь. Он обычно состоит из внешнего покровного слоя, непроницаемого для ЛВ и служащего для придания жес­ткости всей системе, а также для защиты от внешнего воздействия. Со стороны системы, которая предназна­чена для аппликации на кожу и через которую высво­бождается Л В, имеется защитное покрытие, которое удаляется перед аппликацией ТТС на кожу. Внешний-покровный слой может иметь те же размеры, что и сама система, или быть несколько больше, для нанесения по краям адгезива. Защитное покрытие может быть не­сколько больше, чем ТТС, что облегчает процесс его удаления. Каждая ТТС должна быть в индивидуальной первичной упаковке — пакете (саше).

Различают два основных вида ТТС - резервуарные и матричные (см. схемы). В резервуарных ТТС Л В находится в запаянном резервуаре в виде раство­ра или суспензии в растворителе или геле. Внешний слой резервуара представляет собой непроницаемую для содержимого резервуара полимерную пленку, а внутренний, обращенный к коже слой, - полупро­ницаемую мембрану, регулирующую скорость выхода ЛВ из резервуара на кожу через слой адгезива. Адгезив обеспечивает прочное крепление ТТС на коже.

Матричные ТТС устроены более просто. Вне­шний слой (покровный) представляет собой гиб­кую полимерную пленку, непроницаемую для ЛВ. На пленку нанесена полимерная матрица, содержащая ЛВ, растворитель, вспомогательные вещества: пласти­фикаторы, стабилизаторы, модификаторы скорости высвобождения ЛВ, усилители проницаемости кожи для Л В и другие компоненты.

Общее требование ко всем вспомогательным ве­ществам в составе ТТС — биосовместимость с ко­жей и отсутствие токсичных низкомолекулярных ве­ществ, выделяющихся из полимеров и способных проникать через кожу (биосовместимость). Кроме того, необходимо отсутствие токсических раствори­телей. В ТТС используются следующие вспомога­тельные вещества:

1. Компоненты матрицы: синтетические поли­меры (поливинилпирролидон, полиакрилаты, поли-олефины, полиалкилвиниловые эфиры, полиамиды, различные блок-сополимеры, поливиниловый спирт, разветвленные полисилоксаны, каучуки); полисаха­риды (производные целлюлозы: этилцеллюлоза, гид-роксипропилцеллюлоза и др.)

2. Компоненты резервуаров: вазелиновое масло, силиконовое масло, полимерные гели и другие рас­ творители для ЛВ и иных компонентов ТТС

3. Пластификаторы для матричных ТТС. Для гид­ рофобных матриц: диалкилфталаты, диэфиры али­ фатических двухосновных кислот, высшие алифа­ тические спирты и другие, в зависимости от свойств полимеров, образующих матрицу, растворимости ЛВ. . и активных компонентов ТТС. Для гидрофильных матриц: полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленг- ликоли и т.д.

4. Усилители проницаемости кожи для ЛВ (в за­ висимости от структуры ЛВ): ПАВ, N-алкилаз- ациклоаяканы, различные спирты, ПЭГ и их произ­ водные, терпены и др.

Адгезив и/или полимерная адгезионная матрица, которые используются в ТТС, не должны обла­дать местнораздражающим и/или аллергизирующи действием и иными токсическими эффектами.

Преимущества ТТС привели к разработке и внед­рению в медицинскую:практику большого количест­ва ТТС с различными Л В (табл. 1,2),

С целью разработки проекта общей фармакопейной статьи (ОФС) на лекарственную форму «ТТС» для Госу­дарственной фармакопеи России XII издания (ГФ XII) были проанализированы материалы ведущих зарубеж­ных фармакопеи: Европейской и Британской (разделы: 1011 Patches, transdermal, Transdermal patches). Фарма­копеи США (раздел>«И51 SysteffibpTraRsdvHTiial-systems) и требования, изложенные в частных фармакопейных статьях на данную лекарственную форму [3-9].

Определение понятия лекарственной формы «ТТС» в проекте ОФС дано на основании анализа пе­речисленных выше документов (табл. 3) и основано

на специфичном для целой группы лекарственных форм признаке: контролируемой доставке ЛВ в орга­низм больного через неповрежденную кожу.

Проект ОФС содержит описание основных кон­струкций ТТС, показаний для использования данной лекарственной формы, требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, и список разделов, не­обходимых для обязательного включения в частные фармакопейные статьи (табл. 4). В частности, «Тест растворения для трансдермальных терапевтичес­ких систем», который необходимо оформить в виде ОФС для включения в ГФ, присутствует в зарубеж­ных фармакопеях. Испытание «Тест растворения» ис­пользуется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о правильных условиях производс­твенного процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Тохмахчи В.Н. и др.Трансдермаль- ные терапевтические системы доставки лекарственных веществ // Хим.-фарм. журн. -2001; 35(11): 29-42.

2. Харкевич ДА. Фармакология, 8 изд. - М.: Геотар Медиа, 2005.

3. Eur. Pharmacopoeia. 5d ed., приложение 8, 2006,

4. ВР, 2007.

5. USP30ed, NF25.

6. Клоперкутен ТТС. ФСП 42-0003-0775-01.

7. Нитроперкутен ТТС. ФСП 42-0003-0003-00.

8. Никотинелл НД 42-4877-95.

9. Дюрогезик (ТТС с фентанилом), Jansen Pharmaceutica N.V. (Бельгия) НД 00-22-88-07.