Шалыго Медикаментозное лечение эпилепсии

Широко известный антиконвульсант, эффективный и недорогой, однако не являющийся препаратом первого ряда, так как оказывает седативное действие, нарушает когнитивные функции и влияет на поведение. Кроме того, фенобарбитал стимулирует печеночные ферменты и снижает эффективность пероральных антикоагулянтов, теофиллина, антибиотиков, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов. При заболеваниях печени рекомендуется избегать его назначения. Фармакологическое действие фенобарбитала: противоэпилептическое, седатив– ное, снотворное.

Показания к применению

Все типы эпилептических припадков, за исключением абсансов.

Противопоказания

Беременность, грудное вскармливание, заболевание печени и почек, алкоголизм, наркомания.

Побочные эффекты

Психическая и физическая зависимость, сонливость, утомляемость, усталость, вялость, тошнота или рвота, нарушение сна, парадоксальные реакции, в том числе кошмарные сновидения, депрессия, агрессивность, ухудшение памяти, импотенция, атаксия, головокружение, боли в мышцах и суставах. Кожная сыпь, токсический эпидермальный некроз, гепатотоксичность, тератогенность, повышение температуры тела.

Меры предосторожности

Относясь к категории АЭП, индуцирующих систему цирохрома Р-450, фенобарбитал снижает эффективность пероральных контрацептивов, поэтому во время его приема рекомендуется дополнительно пользоваться другими методами контрацепции. По этой же причине препарат может приводить к дефициту у новорожденного витамина К. Фенобарбитал снижает концентрацию в плазме карбамазепина, клоназепама, ламотриджина, фенитоина, вальпроата, иногда этосуксимида.

При регулярном приеме возможны кровотечения у новорожденных, увеличение риска развития опухоли мозга у детей. На период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и других занятий, требующих повышенного внимания. При приеме препарата следует контролировать картину крови, функции печени, почек. Запрещен прием алкоголя на период лечения, недопустимо резкое прекращение лечения, при длительном применении вызывает лекарственную зависимость.

40

3 .	П Р 0 Т И В 0 Э П И Л Е П Т И Ч Е С К И Е П Р Е П А Р А Т Ы
	П О С Л Е Д Н Е Г О П О К О Л Е Н И Я
	3 . 1 Л е в е т и р а ц е т а м ( к е п п р а )
С	1992г. обнаружено антиконвульсивное действие, в 1995г. начались

клинические исследования. Лицензирован в США в 1999г., в России — 2003г.

Производное пирролидина

Препарат создан на основе пирацетама. Препараты этой группы обладают психотропными и ноотропными свойствами, являются нейропротекторами, т.е. оказывают положительное влияние на когнитивные функции. У леветирацетама не отмечено тератогенного, мутагенного или канцерогенного действия. Имеет линейную фармакокинетику, не метаболизируется в печени (в силу чего лишен аутоиндукции), не влияет на обмен других лекарств, так как является «энзиминдефферентным» препаратом (т.е. ни индуктором, ни ингибитором печеночных ферментов). Леветирацетам быстро и почти полностью всасывается после перорального приема в дозах от 250 до 500 мг, поэтому применяется для купирования эпилептического статуса. Препарат практически не связывается с белками плазмы (менее 10%). Период полувыведения — 6—8 ч, выводится почками в неизмененном виде или в виде неактивного метаболита. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме близка к 100%. Уникальность препарата состоит в том, что он не воздействует на традиционные мишени противоэпилептических препаратов, не изменяет электрофизиологические характеристики неизмененных нейронов, но подавляет эпилептические реакции патологически измененных нейронов, являясь, таким образом, высокоселективным противоэпилептическим препаратом, угнетающим только эпилептические разряды (Klitgaard Н. et al., 1998). Снижения эффективности оральных контрацептивов при совместном использовании с кеп– прой не происходит. Экспериментальные данные свидетельствуют о низком уровне тератогенности кеппры, поэтому препарат широко применяется для лечения беременных. Особенно эффективен препарат для лечения:

миоклонических припадков (в первую очередь при юношеской миоклонической эпилепсии) в качестве препарата первого выбора;

эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными припадками, а также при резистентной парциальной эпилепсии, где он используется в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.

Длительный прием леветирацетама (до 8 лет) не позволил обнаружить признаков интоксикации или серьезных лабораторных отклонений (Krakov К. et al., 2001). Начальная лечебная доза — 500 мг 2 раза в сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до

41

1500 мг 2 раза в сут. Увеличение дозы на 500 мг осуществляется каждые 2—4 нед. Доза препарата, при которой развиваются токсические эффекты, во много раз превосходит эффективную противосудорожную дозу. Показатели безопасности леветирацетама выше, чем у других противоэпилептических препаратов. К наиболее частым побочным действиям относятся сонливость, головокружение, астенический синдром.

Показания

Монотерапия парциальных припадков у взрослых и детей после 4 лет.

Дополнительная терапия миоклонических припадков при юношеской миоклонической эпилепсии после 12 лет.

Монотерапия парциальных припадков у взрослых.

Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных припадков с 12 лет.

3.2 Окскарбазепин (трилептал)

Механизм действия окскарбазепина и его активного метаболита моногидроксипроизводного (МГП) связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов.

Обладает сходным с карбамазепинами терапевтическим профилем, но характеризуется лучшей переносимостью, отсутствием индукции печеночных ферментов и аутоиндукции, меньшим спектром и выраженностью аллергических реакций, а также минимальным фармакокинетическим взаимодействием с другими АЭП.

Впервые был зарегистрирован в Дании в 1990 г. Применяется для начальной терапии, при переходе с других препаратов и комбинированной терапии. Показан при парциальной эпилепсии в возрасте от 0 мес и старше. Рекомендованная средняя доза препарата — 600— 1200 мг/сут. Может назначаться до 2400 мг/сут. Имеются данные высокой эффективности трилептала при нейропатической боли и биполярных расстройствах. Выпускается в таблетках по 150, 300 и 600 мг. Начальная доза — 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в день). Следует повышать на 300—600 мг/сут с интервалом в 1 неделю. Препарат эффективен в различных группах пациентов — у детей, подростков, пожилых и женщин. В отличие от карбамазепинов трилептал не оказывает побочного действия на кровь в виде апластической анемии, агранутоцитоза, не влияет на печеночные ферменты, поэтому у трилептала нет взаимодействия с другими лекарственными средствами, не взаимодействует с печеночными энзимами и не связывается с белками плазмы. Также нет феномена аутоиндукции (из-за которого при длительном приеме карбамазепина эффективность препарата снижается, что требует повышения дозы карбамазепина). Не вызывает увеличения веса, поли–

42

кистоз яичников или косметических побочных эффектов, не влияет отрицательно на когнитивные функции, не оказывает (по сравнению с другими антиконвульсантами) выраженного тератогенного действия, поэтому является препаратом выбора для лечения парциальных припадков и парциальных припадков с вторичной генерализацией у беременных.

3.3Прегабалин (лирика)

Смая 2006 г. зарегистрирован в России для лечения парциальных эпилептических припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, и нейропатической боли. Препарат структурно напоминает габапентин, связываясь с альфа-2- дельта-субъединицей вольтажзависимых кальциевых каналов, но не является функциональным аналогом нейротрансмиттера ГАМК.

Механизм противоэпилептического действия прегабалина существенно отличается от известных механизмов действия других антиконвульсантов. Имеются серьезные доказательства того, что прегабалин, связываясь с альфа-2 дельта-субъединицей вольтажзависимых кальциевых каналов, модулирует активность гипервозбудимых нейронов, составляющих основу эпилептического фокуса. Препарат имеет линейный фармакокинетический профиль в терапев– тическом диапазоне 150—600 мг/сут. Биодоступность очень высокая (более 90%)

ине зависит от принятой дозы. Период полужизни прегабалина — 6,3 часа, что дает возможность двукратного дозирования препарата. Прегабалин не метаболизируется в печени, не связывается с белками плазмы, выводится почти в неизмененном виде почками. Препарат полностью лишен энзиминдуцирующей или ингибирующей активности, поэтому не имеет известных лекарственных взаимодействий. В специальном исследовании было показано, что риск фармакокинетических взаимодействий с большинством ПЭП отсутствует. Использование прегабалина не требует мониторинга концентрации препарата в крови. Оказывает антитревожное действие. Быстро развивается противоэпилептический эффект: уже через неделю лечения может наблюдаться значимое снижение частоты припадков. Минимальная эффективная доза составляет 150 мг/сут, максимальная — 600 мг/сут.

Способ дозирования: препарат назначается сразу в эффективной дозе 150мг/сут в 2 приема, через неделю, при недостаточном эффекте рекомендуется увеличение дозы до 300мг/сут. Максимальная терапевтическая доза — 600мг/сут.

3.4 Зонисамид

Обладает широким спектром действия, эффективен при парциальной и генерализованной эпилепсии. Особенно зарекомендовал себя как эффективное

43

средство для лечения парциальных, фармакорезистентных к другим противо– эпилептическим препаратам, припадков.

Побочные явления — сонливость, атаксия, анорексия, желудочнокишечные нарушения. Специфический побочный эффект — уролитиаз.

Эффективная суточная доза зонисамида — 400-600 мг/сут, уровень в крови

—20—30 мкг/мл.

4.ТРЕБОВАНИЯ, КОТОРЫМ ДОЛЖНЫ ОТВЕЧАТЬ

СОВРЕМЕННЫЕ АЭП

«Широта действия — мишень» (Карлов В.А., 1999), т.е. АЭП, с одной стороны, должен быть потенциально эффективен при любых типах припадков и в то же время ему необходимо иметь свою мишень — типы припадков и формы эпилепсии, при которых его действие наиболее эффективно.

Максимум терапевтической активности при минимальных побочных проявлениях.

Наряду с антиконвульсивным действием, современный АЭП должен обладать тимолептическим действием в связи с высокой частотой различных аффективных расстройств у больных эпилепсией (дисфорических, депрессивных, тревожных и т.д.).

Наличие пролонгированных (ретардированных) форм АЭП в связи с удобством их применения и лучшей переносимостью.

Отсутствие при использовании данного АЭП лекарственного патоморфоза болезни, приводящего к «форсированной нормализации ЭЭГ» с развитием альтернативных острых и хронических психозов.

Отсутствие активирующего влияния на другие типы припадков.

Учет интересов больного (баланс эффективности, побочных эффектов, стоимости препарата), т.е. доступность АЭП для конкретного больного.

Всвязи с разнообразием препаратов с антиэпилептическим действием

всегда необходимо решать вопрос об оптимальности применения стартового АЭП. Главное правило, которым руководствуются врачи, — соответствие выбранного АЭП типу эпилептического припадка у конкретного больного в связи с селективностью действия каждого АЭП в отношении определенного типа припадков: судорожных, бессудорожных, парциальных, генерализованных, психических, вегетативно-висцеральных), а также формы эпилепсии. Для каждого типа припадков установлены препараты первой-четвертой очереди выбора, обладающие наибольшим терапевтическим эффектом.

44

В ы б о р а н т и э п и л е п т и ч е с к о г о п р е п а р а т а ( А Э П ) в з а в и с и м о с т и о т т и п а э п и л е п т и ч е с к о г о п р и п а д к а ( в

по р я д к е у б ы в а н и я )

Ти п э п и л е п т и ч е с к о г о

Пр е п а р а т ы в ы б о р а

пр и п а д к а

П а р ц и а л ь н ы е	( п р о с т ы е ,	1 - 4 . К а р б а м а з е п и н ,
с е н с о р н ы е , с н а р у ш е н и е м		о к с к а р б а з е п и н ,
п с и х и ч е с к и х	ф у н к ц и й ,	т о п и р а м а т , л е в е т и р а ц е т а м .
к о м п л е к с н ы е ,	с в т о р и ч н о й	5 - 7 . В а л ь п р о а т ы ,
г е н е р а л и з а ц и е й )		л а м о т р и д ж и н , п р е г а б а л и н
Г е н е р а л и з о в а н н ы е а б с а н -		1 - 2 . В а л ь п р о а т ы ,
с ы ( т и п и ч н ы е , а т и п и ч н ы е )		л а м о т р и д ж и н .
		3 - 4 . Т о п и р а м а т , э т о с у к с и м и д
Т о н и к о - к л о н и ч е с к и е ,		1 - 6 . В а л ь п р о а т ы , к а р б а -
т о н и ч е с к и е , к л о н и ч е с к и е		м а з е п и н , т о п и р а м а т , л а м о -
		т р и д ж и н , о к с к а р б а з е п и н ,
		л е в е т и р а ц е т а м
М и о к л о н и ч е с к и е		1 . В а л ь п р о а т ы .
		2 . Л е в е т и р а ц е т а м .
		3 . Т о п и р а м а т .
		4 . К л о н а з е п а м
А т о н и ч е с к и е		1 . В а л ь п р о а т ы .
		2 - 3 . Т о п и р а м а т , л а м о т р и д -
		ж и н .
		4 . К л о н а з е п а м
В е г е т а т и в н о - в и с ц е р а л ь н ы е		1 . К л о н а з е п а м .
		2 - 3 . К а р б а м а з е п и н ,
		в а л ь п р о а т ы .
		4 . Т о п и р а м а т

Успехи современной эпилептологии во многом обусловлены механизмами действия АЭП, которые основаны на процессах физиологии мембран. Эти процессы изменяются в зависимости от возраста и состояния больного, что и определяет вариабельность их действия и индивидуальную чувствительность к ним. Большинство противоэпилептических препаратов (вальпроаты, карба– мазепин, топирамат, ламотриджин, фенитоин, окскарбазепин,) блокируют вольтаж-зависимые натриевые ионные каналы, обуславливающие процессы возбуждения, что лежит в основе собственно антиконвульсивного действия. С другой стороны, ряд препаратов осуществляет усиление активности тормозной ГАМК-ергической системы, воздействуя на хлорные ионные каналы.

45

При наличии полиморфных припадков следует назначать АЭП, ориентированный на доминирующий тип припадка. Обычно правильно выбранный АЭП, используемый в качестве монотерапии, приводит к терапев– тическому эффекту в 70% случаев, остальные 30% поддаются лечению двумя препаратами, и только при особо резистентных формах эпилепсии требуется комбинация трех АЭП. Одновременное применение более трех антиконвульсантов считается недопустимым.

46

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Болдырев А.И. Психические особенности больных эпилепсией (43 опыт изучения и больных эпилепсией). – М.:Медицина,2000. – С.382.

2.Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия: Клиническое руководство. – М.: Бином,2006. – С.288.

3.Воронкова К.В., Петрухин А.С. и др. Рациональная антиэпилептическая фармакология. Руководство для врачей. М: Бином пресс, 2008. – С.192.

4.Воронкова К.В., Пылаева О.А. и др. Современные принципы терапии эпилепсии// Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. –

2010., №6.

5.Гехт А.Б. Стандарты лечения эпилепсии // Лечение нервных болезней. -2001. - №1. – С.8-14.

6.Карлов В.А. Ключевые вопросы проблемы эпилепсии // Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. – 2003. – Т.103. - №3. – С.3-8.

7.Киссин М.Я. Эпилепсия //Детская психиатрия: Учебник для вузов//Под ред.Э.Г.Эйдемиллера. – СПб.:Питер,2005. С.427-472.

8.Киссин М.Я. Клиническая эпилептология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – С.256.

9.Максутова А.Л.,Фрешер В. Психофармокотерапия эпилепсии. Берлин-Вена, 1998, -С.180.

10.Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Алиханов А.А. и др. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсии. – М.,2002.

11.Незнанов Н.Г., Громов С.А., Михайлов В.А. Эпилепсия. Качество жизни. Лечение. СПб,2005.-С.292.

47

ОГЛАВЛЕНИЕ

1.Введение (классификация эпиприпадков)………………………………3

2.Медикаментозное лечение эпилепсии…………………………………..5

а. принципы лечения эпилепсии…………………………………………5

б. стратегия лечения эпилепсии……………………………..………….15

3.Противоэпилептические препараты последнего поколения……….…..41

4.Требования, которым должны отвечать современные АЭП……………45

5.Список литературы………………………………………………………...48

48