Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

педиатры / педиатры-1 / статьи по лац / лац при псориазе

.pdf
Скачиваний:
9
Добавлен:
27.03.2016
Размер:
406.33 Кб
Скачать

Погляд на проблему

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

Г.М. Беляев

ГУ «Институт дерматологии и венерологии АМН Украины», г. Харьков

Резюме. На основе результатов многочисленных исследований псориаз рассматривается как системное заболевание, в основе которого находятся нарушения адаптивных процессов и генетическая дисфункция иммунной системы больных. Эффективное лечение и профилактика обострений течения псориатической болезни невозможно без понимания механизмов, определяющих то или иное клиническое состояние больного.

Ключевые слова: стрессор, нейроэндокринная система, кератиноциты, гиперпролиферация клеток эпидермиса.

Обострения течения псориатической болезни

вентрикулярного

гипоталамуса продуцируют

в большинстве случаев удается связать с воздей-

кортикотропин-рилизинг-гормон, в ядрах ствола

ствием на больного того или иного стрессора.

мозга вырабатываются вазопрессин и окси-

И только у сравнительно небольшого числа

тоцин, а также норадреналин. К периферическим

больных такую закономерность пока не удается

звеньям стресс-системы относятся гипоталамо-

установить (обычно крупнобляшечные, значи-

гипофизарно-надпочечниковая, симпатоадрена-

тельно инфильтрированные формы). К насто-

ловая и парасимпатическая системы.

ящему времени сформулированы общие и

В ответ на воздействие стрессора первой акти-

системные закономерности механизма развития

визируется симпатоадреналовая система. Являясь

патологических процессов, в основе которых

быстрореагирующей, она обеспечивает кратко-

лежит нарушение адаптивных реакций. В усло-

временные эффекты, затем по мере своей активи-

виях постоянного воздействия на организм

зации она подключает гипоталамо-гипофизарно-

больных псориазом различных стрессоров их

надпочечниковую систему, потенцирующую и

адаптивные механизмы находятся в состоянии

дополняющую ее эффекты. В обеспечении и

напряжения, что при их генетической непол-

поддержании эффектов симпато-адреналовой и

ноценности рано или поздно приводит к обо-

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

стрению течения дерматоза даже под влиянием

систем принимают

участие и другие гормоны

незначительных по силе стрессоров. Примером

(соматотропный гормон, тиреоидные гормоны,

такого состояния может быть нередко наблюда-

паратгормон, вазопрессин), а также ренин-ангио-

ющаяся сезонность обострений псориаза в одни

тензиновая система.

и те же месяцы года, что может быть связано,

Механизмы адаптации сложно между собой

с одной стороны, с сезонными биоритмами

взаимосвязаны и имеют способность переходить

активности эндокринной системы, а с другой, –

из защитных в повреждающие, становясь основой

с функциональной генетически опосредованной

или составляющей частью развития патологиче-

недостаточностью системы адаптации.

ского процесса. Этому способствуют как коли-

За последние десятилетия были раскрыты

чество стресс-факторов различной интенсивности

механизмы, путем которых стресс реализуется

и длительности, так и особенности организма

на молекулярно-клеточном уровне. Как известно,

субъекта, характеризующие eго генетическую

стрессреализующая система состоит из цен-

предрасположенность к патологическому про-

трального звена и двух периферических звеньев,

цессу. Таким образом, из общего звена адаптации

которые осуществляют связь со всем организмом.

стресс-реакция может превратиться в неспецифи-

Центральное звено находится в гипоталамусе и

ческое звено патогенеза заболевания.

3-х ядрах ствола головного мозга. Нейроны пара-

 

 

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

7

 

Погляд на проблему

 

Г.М. Бєляєв

 

 

Установлено, что не только те или иные известные стрессоры изменяют течение болезни. В некоторых случаях болезнь, не только псориатическая(!), может явиться для организма «непреодолимой трудностью» и усугубляет за счет стресс-реализующих систем течение основного заболевания (в том числе псориаза).

В настоящее время не вызывает сомнения то, что в своем патогенезе псориатическая болезнь затрагивает практически весь организм, начиная от управлящих систем до клеточных и субклеточных структур. Степень ответа организма больного псориазом на воздействие стрессора, вызывающего обострение заболевания, не всегда зависит от интенсивности воздействия раздражителя, а определяется генетическим состоянием адаптивных возможностей индивидуума. Наши наблюдения свидетельствуют, что обострения течения этого заболевания чаще развиваются при небольшой интенсивности стрессора (обострения при изменении метеорологических условий и т. п.), что, по нашему мнению, свидетельствует о несомненной несостоятельности системы адаптации этих больных.

Достоверно установлено, что при обострении патологическогопроцесса,наступающегоподвлиянием воздействия того или иного стрессора, происходит стимуляция функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойисим- патоадреналовой систем, в результате чего повышается расход жиров, белков, углеводов, отмечается напряжение ферментативных процессов и т. д. При этом у больных псориазом наблюдается дисбаланс секреции альдостерона и глюкокортикоидов в сторону преобладания первого. Помимо вероятного генетического несовершенства этой системы, значительное увеличение секреции альдостерона может быть связано с существенным недостатком в организме больных псориазом магния. Это, как стало теперь известно, вызывает гипертрофию гломерулярной зоны надпочечников и при воздействии стрессора обеспечивает значительное увеличение секреции альдостерона. При этом нарушается электролитный обмен, в том числе в цитозоле клеток. В клетках увеличивается содержание натрия и кальция при существенном уменьшении калия и магния. Такое состояние сопровождается нарушением энергообеспечения митохондрий. На этом фоне наблюдается появление свежих псориатических высыпаний.

Внутриклеточное нарушение соотношения электролитов рассматривается в настоящее время как ранний признак повреждения клеток –

раннее проявление цитотоксического состояния. Наблюдающиеся при этом метаболические и структурные сдвиги связывают с накоплением в цитозоле клеток кальция, чему способствует повышенная проницаемость плазматических мембран. Происходит закачка кальция в митохондрии, на что вместо синтеза АТФ тратится остаточная полезная энергия, вырабатываемая в ходе митохондриального окисления, развивается гипоксия, связанная с патологическим окислением кислорода О2. Активирующиеся при этом кальций-зависимые протеазы, фосфолипазы и эндонуклаезы вызывают деструкцию белков ядра, цитозоля, органелл, цитоскелета и индуцируют разрыв мембран. Все это морфологически проявляется развитием гидропической и вакуольной дистрофии.

Таким образом, регуляторно-приспособи- тельный процесс, начало которого связано с функциональным состоянием нейроэндокринной системы, в организме больных псориазом может сопровождаться нарушением ряда важных обменных процессов на клеточном уровне, на фоне которых развивается обострение течения заболевания, проявляющееся в виде появления свежих высыпаний.

Механизм развития свежих псориатических высыпаний в настояние время связывают не только с нарушением функциональной активностью нейроэндокринной системы, но и с находящейся в неразрывной связи с ней иммунной системой, которая в этом случае сможет действовать либо в качестве фактора, обеспечивающего специфический воспалительный процесс, либо вслед за активацией нейроэндокринной системы как неспецифический компонент.

В иммунном ответе на раздражитель (стрессор, антиген) у больных псориазом большая роль отводится кератиноцитам, которые составляют 95% клеточной массы эпидермиса и являются важной частью иммунной системы. Это связано со способностью активированных кератиноцитов вырабатывать цитокины – факторы роста, а также экспрессией на этих клетках антигенов и адгезивных частиц, характерных для эффекторных клеток иммунного ответа. На кератиноцитах выявляются рецепторы для многих цитокинов,

в том числе для IFNγ, TNFα, IL-1, IL-6, которые обусловливают восприятие стимулов, генерирующих воспалительный процесс [8]. Дендритические клетки кожи, основным представителем которых являются клетки Лангерганса, регулируют антиген-специфический иммунный ответ,

8

 

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

Г.М. Бєляєв

 

Погляд на проблему

 

 

медиаторами которого являются Т-лимфоциты и Т-зависимые В-лимфоциты. Они также имеют рецепторы к различным цитокинам. В свою очередь эти клетки вырабатывают IL-1, который стимулирует Т-лимфоциты-хелперы, последние вырабатывают IL-2, необходимый для пролиферации Т-лимфоцитов и дифференциации эффекторных цитотоксических клеток, участвующих в воспалительных реакциях кожи [8,11,18].

Как теперь достоверно установлено, характер и степень участия иммунной системы в любом патологическом процессе определяется состоянием клеточного и гуморального звеньев этой системы, визитной карточкой которой являются цитокины.

Ключевыми клетками иммунной системы являются Т-хелперы, которые образуются из Т-лимфоцитов (СD4 – Т-клетки). После пролиферации они проходят этап образования так называемых Т-нулевых клеток (Th0), после чего образуются две основные разновидности Т-хелперов (Th-1 и Th-2), отличающиеся набором секретируемых цитокинов, а также количеством высокоаффинных Fс-рецепторов (F cR I) для иммуноглобулинов на своей поверхности. Th-1-клетки выполняют функцию хелперов реакций клеточного типа, в числе которых – реакции иммунной системы, реализуемые при участии макрофагов. Они определяют гиперчувствительность замедленного типа. Th-2-лимфоциты реализуют эффект через посредство вышеупомянутых цитокинов и являются хелперами гуморального иммунитета, в частности они способствуют развитию аллергической рекции. Считают, что для их возникновения необходимы контактные взаимодействия В-клеток и Т-хелперов. Между Th1- и Th2лимфоцитами существуют антагонистические взаимоотношения, а в процессе жизни возникший или генетически обусловленный перевес одного типа хелперов над другим определяет преобладающую форму иммунного ответа.

Kак известно, одним из основных патогенетических звеньев псориатической болезни является гиперпролиферация клеток эпидермиса. Из множества активаторов, вызывающих изменения морфогенеза кератиноцитов в настоящее время основную роль отводят Т-клеткам иммунной системы. Известно, что эти клетки в очагах псориатических высыпаний находятся не только в повышенной концентрации, но и характеризуются повышенной секреторной активностью. При этом их количество значительно меньше на участках кожи, свободной от высыпаний, и в перифери-

ческой крови. Это свидетельствует о миграции Т-клеток в очаги псориатических высыпаний, что характерно для воспалительного процесса [2]. Какой фактор (антиген) лежит в основе активации иммунного процесса в коже больных псориазом, пока не известно.

Развитие патологического процесса в коже больных псориазом при воздействии стрессора и возможном наличии в клетках неизвестного антигена в настоящее время связывают с воспалением, определяющимся иммунным ответом замедленного типа, то есть связанного с Th1клетками. Рассматривая псориатическую сыпь с позиций воспалительного процесса, следует отметить в соответствии с существующим в настоящее время мнением его принципиальный универсализм, характерный для многих заболеваний, опосредованных иммунной реакцией с участием Т-лимфоцитов. При возникновении этого процесса в его зоне вначале преобладают нейтрофилы и ЕК-клетки (естественные киллеры). Во втором эшелоне хемотаксиса появляются Т-лимфоциты, собирающие иммунологическую информацию и участвующие в выработке иммунного ответа с привлечением альвеолярных моноцитов/макрофагов. Т-лимфоцитопосредованная иммунная реакция начинается с повреждения эпителиальных клеток сосудов, при этом происходит мобилизация альвеолярных моноцитов/макрофагов под влиянием лейкотриенов и простагланданов, которые не только катализируют иммунный ответ замедленноготипа,ноидетерминируютпоследовательность и характер участия клеточных элементов в иммунном ответе. Т-лимфоциты являются также инициаторами клеточной кооперации [25].

Все популяции лейкоцитов, участвующие в воспалительном процессе, выделяют цитокины, точкой приложения которых является главным образом эндотелий сосудов.

Установлено, что как только концентрация цитокинов достигает критического уровня, происходит активация лейкоцитов и они начинают выполнять свои иммунные функции. Говоря о цитокинах, следует отметить, что в настоящее время их действие связывают не только с количеством, но и с балансом содержания этих веществ. Считают, что содержание цитокинов в среде определяет состояние всех без исключения тканей. При возникновении проблемы с руководством цитокинами, вероятно со стороны нейроэндокринной системы, можно ожидать возникновения или обострения заболевания [5,11].

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

9

 

Погляд на проблему

 

Г.М. Бєляєв

 

Отмеченная выше мобилизация альвеолярных моноцитов/макрофагов имеет важное значение в развитии воспалительного процесса, так как активированные моноциты/макрофаги, как антигенпрезентирующие клетки, играют ключевую роль в цитокинопосредованнойреакциивоспалительных процессов. Эти клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNFα), модифицирующие клеточные взаимоотношения в зоне воспаления. При этом наблюдается повреждение сосудистого эндотелия, агрегация форменных элементов крови, нарушение функции мембран клеток, обменных процессов между клетками и внеклеточной средой [11,18].

В норме IL-1, как и другие цитокины, остается внутри клеток или в связанном состоянии с цитоплазматической мембраной. При различных патологических процессах его содержание повышается в интерстициальной жидкости, что, как теперь считают, и определяет характер местной воспалительной реакции при любом типе воспаления, в том числе, надо полагать, и при псориатической болезни [25]. В основе этого процесса может лежать также изменение взаимосвязи между цитокинами и «псориатическими клетками». Интересно, что при развитии стрессреакции кератиноциты в эпидермисе тормозят выделение TNFα, IL-1 и IFNγ [10], что, однако, не влияетнапроцессразвитиявоспаленияв«псориатической коже». Это может свидетельствовать об особом генетически детерминированном процессе, определяющем патологическое состояние в коже больных псориазом.

Между тем известно, что за счет IL-1, действующего совместно с TNFα, CSF и IL-6, гранулоциты – первые и наиболее частые участники большинства форм воспаления – в значительной мере обеспечивают экссудативный процесс в остройфазевоспаления.Этицитокиныусиливают также пролиферацию Т-лимфоцитов, фагоцитоз и продукцию супероксидов у макрофагов [38].

Большое значение в развитии воспаления приписывают IL-8, который стимулирует хемотаксис нейтрофилов и участвует в их «прилипании» к эндотелию сосудов. В отличие от IL-1 этот цитокин не вызывает повышения температуры тела [36].

Не меньшее значение в воспалительном процессе в настоящее время уделяют и увеличению содержания фактора некроза опухолей – TNFα [10], что, как было показано выше, наблюдается при развитии воспалительного процесса. Попадая в кровоток, этот цитокин через рецепторы акти-

вирует гены эндотелиоцитов, ответственных за синтез так называемых липких молекул, обеспечивающих «прилипание» к эндотелию в зоне воспаления циркулирующих в крови полиморфноядерных и мононуклеарных моноцитов с последующей иммиграцией их непосредственно в очаг воспаления.

При участии рецепторного механизма моноциты (мононуклеары/макрофаги) в числе других клеток не только формируют воспалительный инфильтрат, но и часть их рецепторов связана с образованием триггеров апоптоза –

TNF-R1, DR-3, DR-4, DR-5 и СD-95, которые уча-

ствуют в процессе апоптоза в клетках-мишенях. Триггером патологического апоптоза считают фактор некроза опухолей (TNFα), так как он является общим медиатором Т-лимфоцитарной и эндотоксиновой цитотоксичности [29]. Поскольку фактору некроза опухолей принадлежит большаярольввоспалительномиапоптозномпроцессах, считают, что от того, когда, сколько и как долго будет находиться этот цитокин в очаге воспаления (естественно, в системе цитокиновой кооперации) зависят качество и исход этого процесса [34].

В механизме апоптоза важную роль играет также рецепторная система СD-95, которая способна экспрессироваться на мембранах многих клеток. Считают, что связывание лиганда APO-1/ Fas с СD-95 инициирует процесс апоптоза [28].

Как известно, существует два внутриклеточных апоптозных сигнальных каскада: митохондриальный и путь рецепторов смерти. Последний в значительной мере связан с фактором некроза опухолей, о чем было сказано выше. Митохондриальный же связан с утратой нормальной функции белков больных клеток и с участием митохондрий в регуляции эффекторных механизмов, в том числе с высвобождением непосредственных «исполнителей» апоптоза в клетке – каспаз (типа цитохром С), с изменением транспорта электролитов (Na+, K+, Mg++, Ca++), а также с участием белков про- и антиапоптотического семейства

(Вс 1-2) и пр. [37].

При псориазе механизм индукции апоптоза связывают с низким содержанием в клетке белка р53, который координирует процесс репарации или индуцирует гибель клетки. Низкое содержание гена р53 в клетках больных псориазом приводит к бесконтрольному нагромождению генетических повреждений, что сопровождается потерей контроля со стороны организма за патологическим ростом клеток и их смерти [10].

10

 

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

Г.М. Бєляєв

 

Погляд на проблему

 

 

Клетки, которые одновременно получают конфликтующие сигналы о продолжении или прекращении цикла деления, также переходят в апоптоз. Во время завершающей стадии апоптоза остатки клеток в форме мембранных везикул с внутриклеточным содержимым («апоптозные тельца») поглощаются фагоцитами.

Достоверно установлено, что функцию развития и разрешения воспаления контролируют одни и те же цитокины. Преобладание тех или иных цитокинов, вероятно, связано с функциональным состоянием нейроэндокринной системы. Поскольку характер ее активности у больных псориазом в прогрессирующей и стационарнорегрессивной стадиях существенно различается [3], логично допустить, что превалирование противовоспалительных цитокинов в период разрешения сыпи (воспалительного процесса) связано

сизменением эндокринного фона. В этот период Т-лимфоциты становятся хелперами и начинают синтезировать интерлейкины 4, 5, 6, 7, 10, из которых противовоспалительный IL-10 образуется в увеличенном количестве [36].

Описанный выше процесс участия иммунной системы в развитии воспаления в значительной мере находит свое отражение в исследованиях, посвященных определению соответствующих показателей у больных псориазом. Так, в прогрессирующей стадии псориатической болезни установлено снижение содержания хелперов (СD4+) и супрессоров (СD8+) при нормальном количестве Т-лимфоцитов (CDЗ+); увеличенное содержание киллеров (СD16+) и маркеров апоптоза (СD95+); низкое содержание В-лимфоцитов; увеличенное содержание интерлейкинов 1, 2, 4, 6 сочеталось

стаким же количеством фактора некроза опухолей (TNFα) и гамма-интерферона INFγ, фагоцитарного числа в нейтрофилах и моноцитах, а фагоцитарного индекса – только в моноцитах, при этом отмечено уменьшение содержания IL-12 [13-16, 25, 26, 28].

Втот же период течения псориатической болезни при гистоморфологическом исследовании кожи в очагах высыпаний наблюдалась гиперплазия эпидермиса (акантоз) вследствие пролиферации и оберантной дифференцировки кератиноцитов, изменения сосудов микроциркуляторного русла кожи, составляющие характер пролиферативно-экссудативного артериолокапиллярита с наличием пристеночного тромбоза и сегментарных деструктивных склеротических изменений в периваскулярной соединительной ткани. Отмечено утолщение сосудистых стенок за

счет набухания и разволокнения их коллагеновой основы, а также пролиферации эндотелиальных клеток и периваскулярного склероза [25].

В другом исследовании, проводившемся у больных псориазом, также находившихся в прогрессирующей стадии течения заболевания, в верхних слоях эпидермиса отмечены деструктивные изменения в кератиноцитах. В клетках базального слоя эпидермиса – признаки пролиферации и митоза (ядра клеток – гантелиоподобной формы), отсутствие базального слоя клеток. Воспалительный инфильтрат состоял из нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов с примесью плазматических клеток и кое-где тучных клеток. Большое количество апоптозных телец. В базальном и шиповидном слоях наблюдались дистрофические изменения в митохондриях в виде набухания и дезорганизации крист, а при электронной микроскопии выявлены антиапоптозные молекулы Вс12, закрывающие каналы в мембранах митохондрий и тем самым, по-видимому, индуцирующие апоптозный процесс. В соединительной ткани дермы – большое количество делящихся клеток, особенно в лимфоидном инфильтрате [8].

Как известно, в период развития псориатического воспаления в коже больных нередко отмечается зуд, который логично связать с наличием значительной гипоксии, обусловленной патологическими изменениями в митохондриях клеток

инарушением микрогемоциркуляции. Степень выраженности этих процессов, видимо, варьирует у тех или иных больных, чем и определяется наличие или отсутствие зуда.

Воспалительный процесс в очагах псориатических высыпаний, вероятно, следует рассматривать как сложившуюся в ходе эволюции защитную реакцию организма больных в ответ на внедрение в клетки пока неизвестного антигена, направленную на преодоление обострившегося заболевания. Поэтому не все отклонения от нормы, найденные при изучении псориатической болезни, следует считать вредными. Так, увеличение содержания киллеров (CD16+) и маркеров апоптоза (CD95+), отмеченное рядом исследователей, видимо, отражает процесс, направленный на устранение ненужных структур, мутантных

излокачественных клеток, а также клеток-ви- русоносителей, не функционирующих клеток, т.е это состояние может свидетельствовать об обеспечении начала восстановительного периода, который однако на определенном этапе течения заболевания не достигает уровня, необходимого

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

11

 

Погляд на проблему

 

Г.М. Бєляєв

 

для удаления всех патологически измененных клеток. Это способствует их накоплению в верхних слоях эпидермиса и формированию дермоэпидермальных папул [19, 21].

Известно, что гамма-интерферону гамма (IFNγ) отводится большая роль как основному регулятору процессов презентации антигена, фагоцитоза и клеточной цитотоксичности. Роль IFNα и IFNβ заключается в активации экспрессии антигенов HLA-1 и активации системы естественных киллеров.

Увеличенное содержание IFNγ у больных, находившихсявпрогрессирующейстадиитечения псориатическойболезни,отмеченноерядомисследователей [13-16, 20], может, с одной стороны, свидетельствовать о существовании в этот период антимикробного процесса, поскольку IFNγ регулирует клеточный иммунный ответ на присутствие внутриклеточных патогенных микроорганизмов (вирусов, микобактерий, простейших и т. п.), а с другой – такое сoстояние должно тормозить фагоцитарную активность макрофагов. Это состояние показателей иммунной системы в прогрессирующей стадии течения псориатической болезни свидетельствует о генетически предопределяемых особенностях реакции организма больных на патогены эндо- и экзогенного происхождения.

Действие IL-12 обычно направлено на активацию ЕК-клеток. При сниженном содержании этого цитокина в прогрессирующей стадии псориаза [13-16] конечный результат его действия, очевидно, будет зависеть от уровня содержания IFNα, IFNβ и TNFα, с которыми он связан фнкционально. Этот процесс требует изучения.

Снижение содержания Т-супрессоров в про- грессирующейстадиипсориаза[13-16]можетсви- детельствовать о недостаточном стимулировании образования противовоспалительных цитокинов. А недостаточное количество CD-4-хелперов, вероятно, сопровождается недостаточным образованием IL-17, что не способствует приписываемому ему действию, направленному на снижение функциональной активности нейтрофилов и ослаблению действия провоспалительных цитокинов.

Изложенные выше данные позволяют допустить наличие у больных псориазом иммунодефицитного состояния, принципиалые признаки которого изложены в работе Г.Н. Дранник [7]. Мы использовали их применительно к псориатической болезни: 1. Часто наблюдающийся несогласованный ответ цитокиновой системы на дей-

ствие стрессора (антигена). 2. Рецидивирующий характер течения заболевания в ответ на повторное воздействие повреждающего агента. 3. Прогрессирующий характер течения псориатической болезни. 4. Нередко наблюдающееся тяжелое течение патологического процесса на коже (распространенная или генерализованная сыпь, крупнобляшечная, значительно инфильтрированная форма). 5. Нередко наблюдающаяся резистентность к традиционной терапии. 6. Полиорганность поражений, часто наблюдающася не только при обычном, но и особенно при осложненной форме псориатической болезни.

Чтобы организм больного псориазом, находящегося в периоде обострения заболевания, преодолел стресс-лимитирующую дезорганизацию функциональной активности нейроэндокринной

ииммунной систем и таким образом прервал процесс появления свежих высыпаний и увеличенияразмеровимеющейсясыпи,необходимовоздействовать на известные механизмы этого процесса, нормализовав их функциональную активность. Решение этой проблемы логично связать с нормализацией функции центральных регулирующих образований (гипоталамических центров

иядер ствола мозга) с помощью различного рода транквилизаторов и ноотропных препаратов. Воз- действиенапериферическоезвеностресс-системы (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую) должно быть направлено на ликвидацию превалирующего действия провоспалительного гормона альдостерона с помощью альдактона или верошпирона (внутрь по 0,05 в таблетке в 18, 20, 22 часа до 10-14 суток). Это восстановит преимущественное действие противовоспалительных гормонов – глюкокортикоидов. В результате этого нормализуется соотношение Na+ и K+ в цитозоле клеток кожи, чему может способствовать одновре-

менное назначение больным, помимо альдактона или верошпирона, аспаркама или Береш магния + В6 (по инструкции).

После стабилизации патологического процесса в коже, наступающего уже через сутки после назначения описанного выше терапевтического комплекса, следует обеспечить восстановительный процесс с помощью наилучших из известных вариантов воздействия на то или иное звено сложной патогенетической цепи псориаза, в том числе на клеточном и субклеточном уровнях.

Анализируя существующее множество вариантов лечения больных неосложненным псориазом, мы отметили, что при воздействии на то или иное периферийное патогенетическое звено

12

 

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

Г.М. Бєляєв

 

Погляд на проблему

 

 

обычно наступает положительный результат. Это можно объяснить тем, что звенья патогенеза псориаза взаимосвязаны и изменение (нормализация) тех или иных процессов в одном звене патогенеза влечет за собой такой же эффект в другом, третьем

ит. д. звеньях, что в итоге и приводит к клинической ремиссии заболевания.

Имея преимущественное направление движения сигналов от высших регуляторных (управляющих) центров к нижерасположенным вплоть до клеточного и субклеточного звеньев патогенеза, этот процесс не исключает и обратного влияния от низших звеньев патогенеза к центральным (обратный сигнальный путь). Этим можно объяснить сообщения, к примеру, о прерывании обострения заболевания при использовании средств, не действующих непосредственно на эндокринное звено патогенеза (соотношение глюко- и минералокортикоидов). Однако если при назначении ингибиторов действия альдостерона прерывание обострения псориаза наблюдается уже через сутки, то при воздействии лечебных препаратов на нижележащие звенья патогенеза заболевания – спустя несколько дней.

Ксожалению,бываютслучаи,когдавлечебный комплекс включаются препараты, по своему действию не соответствующие известным патогенетическим механизмам течения псориатической болезни. В этом случае либо не наступает положительный эффект, либо развивается какое-либо осложнение течения заболевания, в особенности если такой препарат содержит антигены, которые организм не воспринимает как свои. При поступлении в организм такого фактора (антигена) в небольшом количестве возможна стимуляция иммунных механизмов, а через их посредство –

ицентральных регуляторных образований, что таким образом может мобилизовать механизмы защиты и, как следствие этого, преодолеть не только проявления заболевания, но и возможное отрицательное действие антигена. Клинический положительный эффект в этом случае будет отсрочен.

При поступлении в организм лекарственных, пищевых, инфекционных и других антигенов в значительном количестве возможно переключение иммунного Т-клеточного ответа на преимущественно В-клеточный и развитие аллергической воспалительной реакции, проявляющейся как на коже (эритродермия и т. п.), так и в других органах (суставы и пр.).

При достижении полного разрешения псориатической сыпи, наступавшего после адекватного

патогенетического лечения гистологически на видимо нормальных участках выявляются те или иные нарушения. Нормализация наблюдается лишь в эпидермисе, а клеточная воспалительная реакция сохраняется в дерме. Со стороны дермальных дезорганизованных тканей имеет место лишь тенденция к нормализации. Сосудистые же дермальные изменения, возникая раньше эпидермальных, долго сохраняются после разрешения сыпи на коже [6, 24].

Поскольку в основе патогенеза воспалительного процесса в коже больных псориазом лежит формирование дисбаланса синтеза цитокинов, то после прерывания обострения заболевания, т. е. уже на 2-3 день, можно использовать лекарственные препараты, торомозящие синтез или блокирующие активность провоспалительных цитокинов или, наоборот, увеличивающие активность противовоспалительных цитокинов. Основным представителем противовоспалительных цитокинов, от которых зависит направленность иммунного ответа, как отмечалось выше, является IL-10. Он тормозит не только продукцию провоспалительных цитокинов, но и пролиферацию клеток Th-1 типа [34, 36]. Такими свойствами обладает препарат под названием «Инфламафертин» в ампулах.

На метаболические процессы в клетках кожи может оказывать определенное влияние глутоксим, который увеличивает время полураспада внутриклеточного белка (гена) р53, что способствует улучшению процесса пролиферации клеток. Он вводится внутримышечно в виде 1%-ного раствора по 1 мл ежедневно № 10 [21].

Активированные CD-4+ - клетки, играющие важную роль в механизме развития воспалительного процесса в области псориатических высыпаний, могут подавляться под влиянием препарата, содержащего моноклональные антитела к СD4+ - клеткам [33].

Выше мы излагали данные о важной роли фактора некроза опухолей (TNFα) в воспалительном процессе в очагах псориатических высыпаний. Поэтому естественно желание блокировать его действие. Известен препарат под названием «Инфликсимаб-Ремикейд», который, обладая высокоспецифичным сродством к TNFα, блокирует их действие. При этом восстанавливается баланс цитокинов в периферической крови и подавляется активность Т-клеток в псориатических папулах. В 70-80% случаев применения этого препарата высыпания полностью разрешались. Однако при этом были отмечены

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

13

 

Погляд на проблему

 

Г.М. Бєляєв

 

побочные эффекты в виде повышения предрасположенности к инфекциям, увеличения риска развития новообразований, аутоиммунных процессов, аллергических реакций.

Под влиянием препарата «Липофлавон» были отмечены снижение содержания провоспалительных цитокинов (IL-1 иTNF) и положитель-

ная динамика течения

псориатической болез-

ни [22].

 

Из-за динамической

сложности сигнальной

системы цитокинов представляется маловероятным, что ингибирование, допустим, провоспалительных цитокинов само по себе позволит организму преодолеть большую часть проявлений заболевания. Однако такая терапия может сдвинутьнарушенныйбалансцитокиноввсторону нормализации и через обратный сигнальный путь, способствовать восстановлению функциональной активности нейроэндокринной системы и связанных с ее деятельностью обменных процессов, чему могут способствовать и другие лечебные мероприятия.

Назначение иммуностимулирующей терапии безучетаточекприложениялекарственныхпрепаратов и патогенетических основ псориатической болезниможетпривестикактивациисупрессоров, хелперов, цитотоксических клеток (киллеров), что в конечном итоге вместо ожидаемого положительного результата еще более усилит дисбаланс иммунной системы и ухудшит течение псориатической болезни.

Прилечениибольныхпсориазомнельзянеучитывать то, что у значительного числа таких лиц имеют место сопутствующие те или иные патологические процессы, из которых, на наш взгляд, особая роль принадлежит органам пищеварения. При их функциональной недостаточности (хронический гастрит, дисбактериоз кишечника, хронически гепатит и т. п.) страдают иммунная и нейроэндокринная системы, что снижает порог чувствительности организма к воздействию даже небольшого по силе экзоили эндогенного стрессора. При наличии же значительных не только функциональных, но и органических расстройств со стороны, допустим, пищеварительной системы само такое патологическое состояние может стать стрессором, непреодолимым для организма больного. В этом случае возможно не только развитие процесса обострения обычного псориаза, но и осложнение его течения в виде эритродермии, полиартрита и т. п.

При выявлении сопутствующей патологии в комплекс лечебных мероприятий следует

включать, по согласованию с соответствующим консультантом, пробиотики, гепатопротекторы, средства, улучшающие функциональное состояние ЦНС (транквилизаторы, ноотропные препараты и пр.). Сочетание таких мероприятий со средствами, нормализующими то или иное патогенетическое звено псориатической болезни, дает положительный результат даже в случаях резистентных форм этого заболевания.

Профилактика обострений псориатической болезни должна быть направлена на повышение резистентности организма больных к воздействию экзо- и эндогенных стрессоров. В соответствии с изложенными в настоящей статье данными этот процесс необходимо связать с центральными регуляторными системами, определяющими процесс адаптации. В этом плане заслуживает внимание «Ноосепт», обеспечивающий фармакопрофилактику стресс-индуцированных обострений за счет подавления возможного действия провоспалительных цитокинов, улучшения общего состояния здоровья человека. Принимают по 1 табл. (10 мг) два раза в день (утром

ивечером). Средний лечебно-профилактический курс – 1,5-2 месяца. Возможно повторение курса лечения после месячного перерыва. Из побочных явлений возможно кратковременное повышение артериального давления у отдельных лиц с выраженной артериальной гипертензией. Не рекомендуется больным с выраженным нарушением функции печени и почек, в период беременности

илактации [11].

Стресс-лимитирующим эффектом обладает также препарат «Береш магний + B6». Его прием особенно показан при наличии сопутствующей патологии со стороны ЖКТ, когда всасывание магния нарушено. Известно, что у 50% гипертоников имеет место гипомагниемия, а сочетание псориатической болезни с повышенным кровяным давлением, особенно у пожилых людей, не редкость. Кроме того, установлено, что содержание магния в организме снижается при употреблении рафинированной пищи. Большое количество магния организм тратит на борьбу со смогом и различного рода принимаемыми лекарствами. О дефиците магния свидетельствует его содержание в плазме крови ниже 0,8 ммоль/л. С целью профилактики рецидивов псориатической болезни у лиц с той или иной патологией печени необходимы не только соответствующие рекомендации по диетическому питанию, но и прием таких препаратов, как эссенциале, гепабене по 1 капсуле два раза в день до 46-60 дней.

14

 

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

Г.М. Бєляєв

 

 

 

Погляд на проблему

 

 

 

 

 

 

Тиотриазолин обладает, помимо гепатопротек-

Как

средства, предупреждающие обостре-

торного, иммуномодулирующим, мембраностаби-

ния псориатической болезни, хорошо себя зареко-

лизирующим действием, что, как было показано

мендовали так называемые адаптогены (настойки

в этой статье, важно для профилактики развития

жень-шеня, лимонника, заманихи, аралии; экс-

патологических процессов на клеточном уровне.

тракты левзеи, элеутерококка; дибазол, оротат

Обладая метаболическим действием, тиотриа-

калия). Мы назначаем одновременно два из

золин положительно влияет на течение псориа-

названных выше препаратов. Дибазол чаще соче-

тической болезни, не причиняя вреда больному.

таем с экстрактом элеутерококка или настойкой

Препарат существенно повышает эффективность

жень-шеня. При склонности к повышению кро-

средств традиционной терапии за счет потенци-

вяного давления дибазол (0,02) сочетаем с калия

рующего действия на входящие в комплекс пре-

оротатом (0,5) три раза в день сразу после еды.

параты. Принимается по 1-2 табл. 3-4 раза в день

Прием этих препаратов показан не только в период

20-30 дней.

возможного сезонного обострения дерматоза, но

Достоверно установлено, что при дисбакте-

и для повышения адаптивной резистентности при

риозе кишечника нарушаются адаптационные

возможном воздействии других стрессоров. Про-

механизмы макроорганизма, его генетическая

должительность приема этих препаратов опреде-

устойчивость не только к эндогенным, но и экзо-

ляется

длительностью возможного пребывания

генным факторам среды. Нормализации флоры

больного в условиях действия стрессоров, иногда

желудка и кишечника можно добиться с помощью

несколько месяцев. Пациенты охотно соглашаются

пробиотиков: лацидофил, бифи-форм, бифи-форм

с этим, т. к. общее состояние их здоровья при

комплекс и др.

приеме этих препаратов оценивается как хорошее.

Литература

1.Арсентева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний / К.Е. Арсентева // Рус. мед. журнал. – 2007. – № 4. – С. 225-229.

2.Белозеров А.П. Современные аспекты иммунологии псориаза / А.П. Белозеров // Журнал дерматологии

ивенерологии. – 2000. – № 2. – С. 7-12.

3.Беляев Г.М. Псориаз и псориатическая артропатия / Г.М. Беляев, П.П. Рыжко. – М.: Медпресс-информ, 2005. – 290 с.

4.Бурчинский С.Г. Современные подходы к фармакопрофилактике расстройств адаптации / С.Г. Бурчинский //

Новости медицины и фармации. – 2008. – № 9. – С. 8-9.

5.Буянова О.В. Нові аспекти імунології псоріазу та методи їх корекції / О.В. Буянова, С.М. Гринюк // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. – 2001. – № 2-3. – С. 39-41.

6.Гржебин З.Н. Основы гистопатологии / З.Н. Гржебин, Г.С. Цераидис. – М.: Медгиз, 1960. – 260 с.

7.Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. – К.: Полиграф плюс, 2006. –

400с.

8.Жумыкина О.Н. Изменение индекса пролиферации кератиноцитов при различных стадиях течения псо-

риаза: труды КГМУ. – Симферополь: Центр КГМУ, 2006. – Т. 142. – С. 26-31.

9.Жумыкина О.Н. Особенности апоптоза при псориазе / О.Н. Жумыкина // Украинский журнал дерматовенерологии, косметологии. – 2005. – № 3. – С. 132.

10.Казмірчук В.Е. Клінічна імунологія та алергологія / В.Е. Казмірчук, Л.В. Ковальчук. – Вінниця: Нова книга,

2006. – 528 с.

11.Коваленко Л.Г. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа ГВС-111) / Л.Г. Кова- ленко,М.Г.Миромедова,С.В.Алексеева[идр.]//Экспериментальнаяклиническаяфармакология.–2002.–Т.65.–

2. – С. 53-55.

12.Коляденко Е.В. Псориаз и противовоспалительная функция кожи: материалы II Российской конференции «Функциональные науки и проспекты клинической медицины». – М., 2001. – Т. 1. – С. 160.

13.Коляденко Е.В. Изучение противоопухолевой защиты кожи при псориазе / Е.В. Коляденко // Імунологічна

алергологія. – 2003. – № 1. – С. 19-20.

14.Коляденко Е.В. Недостатки современных методов лечения псориаза / Е.В. Коляденко // Украинский журнал дерматовенерологии, косметологии. – 2003. – № 4. – С. 25-26.

15.Коляденко К.В. Імунозалежність клінічного перебігу псоріазу: автореф. дис. ... канд. мед. наук: спец.

14.01.20 «Дерматологія та венерологія» / К.В. Коляденко. – Харків, 2004. – 20 с.

16.Коляденко В.Г. Характеристика клеточного иммунитета у больных псориазом / В.Г. Коляденко // Сучасні інфекції. – 2000. – № 2. – С. 55-56.

17.Клиническая иммунология и аллергология / ред. Г. Лолор, Т. Фишер, Д. Адельман. – М.: Практика, 2000. –

806 с.

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009

 

15

 

Погляд на проблему

 

Г.М. Бєляєв

 

18.Ліфшиць Е.Г. Ефективність препарату Глутоксим при лікуванні псоріатичної хвороби / Е.Г. Ліфшиць // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. – 2006. – № 1-2. – С. 143-146.

19.Мулат Алавніх. Функціональний стан системи ейкозаноідів у хворих на псоріаз, комплексне їх лікування із застосуванням ейкозомодулюючої терапії / Мулат Алавніх // Вісник Сумського державного університету. Серія «Медицина». – 2003. – № 7. – С. 169-171.

20.Новиков А.И. Характеристика показателей апоптотической активности в псориатической бляшке как одно из звеньев патогенеза псориаза / А.И. Новиков, А.В. Дононов, В.А. Охлопков // Актуальные вопросы дерматологии. Сборник научных работ юбилейной научно-практической конференции коференции. – Омск, 2001. – С. 98-101.

21.Ольховська Ю.О. Вивчення імунологічних характеристик шкіри хворих на псоріаз та корекція виявлених

порушень за допомогою глутоксиму / Ю.О. Ольховська // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2008. – № 1-2. – С. 57-58.

22.Притуло О.А. Клиническая зффективность использования Липофлавона для коррекции цитокинового дисбаланса у больных псориазом / О.А. Притуло, Кауд Дия // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2007. – № 4. – С. 149-157.

23.Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Д. Бруфстофф, Д. Мейл. – М.: Мир, 2000. – 582 с.

24.Свістунов І.В. Порівняльна гістоморфологічна характеристика шкіри хворих на псоріаз / І.В. Свістунов //

Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2003. – Т. 6. – № 1-4. – С. 76-81.

25.Свістунов І.В. Імунологічні показники у хворих на псоріаз із відносно тяжким клінічним перебігом / І.В. Свістунов // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2004. – Т. 7. – № 3-4. – С. 87-90.

26.Цідило І.Г. Деякі аспекти імунопатології псоріазу та методи їх медикаментозної корекції / І.Г. Цідило // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2006. – Т. 9. – № 3-4. – С. 100-102.

27.Чернишов П.В. Поліпептидний цитокін-фактор некрозу пухлини-2 (TNF-2) та його розчинні рецептори

(TNFR-55,TNFR-75) при псоріазі / П.В. Чернишов, М.А. Водяник, К.В. Коляденко // Украинский журнал дерматовенерологии, косметологии. – 2002. – Т. 5. – № 2. – С. 19-21.

28.Чернишов П.В. Значення системи фактора некрозу пухлин при псоріазі та його лікуванні / П.В. Чернишов, М.А. Водяник, К.В. Коляденко // Імунологія та алергологія. – 2002. – № 4. – С. 51-55.

29.Шейнкман В.А. Иммунологическая характеристика больных псориазом при традиционном лечении (клинико-лабораторное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: спец. 14.00.11 «Дерматологія та венерологія» / В.А. Шейнкман. – М, 2000. – 16 с.

30.Яблучинский Н.И. Цитокиновый оркестр: дирижируют цитокины / Н.И. Яблучинский // Медицинская

газета. – 2004. – № 6.

31.Bachelez H., Flagueul B., Dubertrel L. et al. treatment of recalcitrant plaque psoriasis with a humanized nondepleting antibody to CD-4+ // J.Autoimmun. – 1988. – Vol. 11, N 1. – P. 53-62.

32.Backer B.S. The immunology of psoriasis // Br. J. Dermatol. – 1992. – Vol. 126, N 2. – P. 1-9.

33.Covaillon J.M., Duff G. Cytokines and the cellular mechanism of inflammatory // Theze J. the cytikine network

and immune functions – Oxford University Press, 1999. – P. 251-261.

34.Castelions F.A., Gerristen N.J., van Erp P.E. et al. Cell-kinetic evidence for increased recrutment of cycling epidermal cells in psoriasis the ratio of histone and Ki-67 antigen expression is constant // Dermatology. – 2000. – Vol. 201, N 2. – P. 105-110.

35.Gottlied A.B. Immunopathogenesis of psoriasis // Br. J. Dermatol. – 1997. – Vol. 133, N 4. – P. 781-782.

36.Jeannin P., Delneste J., Seveso M. et al. TNF-α synergises with IL-2 and other stimul in inducing IL-10 production

by human T-cells // J. Immunol. – 1996. – Vol. 156, N 2. – P. 3159-3165.

37.Laporte M., Galand P., Fokan D. et al. Apoptosis in established and heading psoriasis // Dermatology. – 2000. – Vol. 200, N 4. – P. 314-316.

38.Spergel J.M., Mizoguchi E., Oetgen H. et al. Roles of TH-1 and TH-2 cytikines in a murine model of allergic

dermatitis // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 103, N 3. – P.1103-1111.

Сучасний погляд на проблему лікування хворих на псоріаз

Г.М. Бєляєв

Резюме. Грунтуючись на результатах численних досліджень, псоріаз розглядається як системне захворювання, в основі якого лежать порушення адаптивних процесів та генетична дисфункція імунної системи хворих. Ефективне лікування

modern look to the problem of treatment of patients psoriasis

G.М. Belyaev

Resume. On the basis of results of numerous researches, psoriasis is considered as system disease in which basis there are infringements of adaptive processes and genetic dysfunction of immune system of patients. Effective treatment and pre-

16

 

ДЕРМАТОЛОГІЯ ТА ВЕНЕРОЛОГІЯ —№ 3 (45) — 2009