акушерство, гинекология и биотехника размножения

При повторных беременностях от того же отца не происходят отторжение плода и влияние на сроки беременнос-

ти (отсутствует индукция иммунологи-

ческой памяти), т. е. полностью не проявляются законы трансплантационного иммунитета. Однако известно, что

компетентность материнских клеток по

отношению к антигенам отца не поте-

ряна, а следовательно, не потеряна она

и по отношению к антигенам плода. При поступлении в репродуктивный

тракт самок животных спермы, содер-

жащей спермии и небольшое количе-

ство лейкоцитов, а также антигены се-

менной плазмы, обнаруживаются антитела к ним как в плазме крови, так и

местно — в половых путях, которые в

определенных условиях могут вызывать

инфертильность (бесплодие). Возмож-

но обнаружение специфических антител в крови самок ко всем поступаю-

щим в половые пути спермальным ан-

тигенам от различных самцов.

По некоторым наблюдениям (П. С. Ве-

ревочкин, Н. Н. Едренин, 1988), иммунное бесплодие коров является од-

ной из причин, которая снижает вос-

производство стада, занимая второе

место (после болезней) среди причин выбраковки животных. Введение спермиев в организм в некоторых слу-

чаях вызывает появление в сыворотке

крови коров антител к спермиоантигенам. Причинами для образования в организме таких антител могут быть следующие: многолетнее использова-

ние в стаде для осеменения спермы

одних и тех же быков-производителей, нарушение оптимальных сроков осеменения, осеменение коров до окон- чания послеродовой инволюции полового тракта и др.

Например из коров, которые много-

кратно осеменялись, но не оплодотворялись, отобрали гинекологически здо-

ровых животных и исследовали имму-

нологическую совместимость их сыво-

ротки крови и спермы быков-произ- водителей (по методике ВНИИГНС, г. Пушкин): использование спермы бы-

ков, не вступавшей в реакцию с сыво-

роткой крови, привело к оплодотворению около 81 % коров, ранее не оплодотворявшихся.

Организм женщины служит примером частой и хронической «иммунизации» в течение активной сексуальной жизни огромным множеством генетически чужеродных спермиев, значение которой для фертильности много лет является предметом дискуссии. Еще в 1871 г. Ч. Дарвин отмечал, что нерациональный образ жизни у женщин снижает их фертильность (цит. по В. И. Говалло, 1987). Но окончательной ясности в этом вопросе нет до настоящего времени, хотя антиспермальные антитела обнаруживаются в крови при стойкой женской инфертильности. Однако большое значение придается местным антителам в репродуктивном тракте, которые особенно часто обнаруживаются у бесплодных женщин (В. И. Говалло, 1987). Стерильность возникает в результате поражения антителами фертильной популяции спермиев.

Возможно, что сложная в антиген-

ном отношении сперма вызывает в

репродуктивном тракте женщин и самок животных целую гамму иммуноре-

гуляторных процессов, в которых им-

муностимуляция сочетается с иммуно-

супрессией. Иммуносупрессия определяется как прямым гуморальным эффектом (простагландины, антигены семенной плазмы и спермиев), так и

ответной клеточной реакцией организ-

ма самки (лимфоциты-супрессоры). Спермии обладают способностью индуцировать синтез лимфоцитов-су- прессоров, концентрация которых в

крови при беременности повышается,

что предотвращает избыточный иммунный ответ к гаметам самца и вос-

станавливает к ним исходную реактив-

ность в случаях, когда беременность не наступает.

Вероятно, именно дефицитом лим-

фоцитов-супрессоров и объясняются

многие случаи бесплодия. Еще в пре-

121

димплантационный период у мышей в региональных лимфатических узлах накапливаются неспецифические супрес-

сорные лимфоциты и гуморальные

супрессорные факторы (Г. Т. Сухих и др., 1997). После спаривания в лимфатических узлах, дренирующих матку,

тимус и селезенку, находят Т-клеточ-

ный супрессорный фактор, введение

моноклональных антител к которому

перед имплантацией бластоцисты прерывает беременность.

Учитывая, что действенными мера-

ми лечения самопроизвольных абортов

являются введение беременной жен-

щине аллогенных лимфоцитов мужа или донора (Г. Т. Сухих, 1997), а также

аналогичная пересадка кожного лоску-

та (В. И. Говалло, 1987), можно пред-

положить необходимость для нормаль-

ного течения беременности предварительной информации об аллоантиген-

ном составе клеток мужа или донора.

В норме это достигается поступлением

в половые пути самки огромного коли-

чества аллогенных спермиев. Следовательно, большое количе-

ство спермиев в репродуктивном трак-

те (примерно 100 млн) необходимо для

создания условий фертильным спермиям (за счет гибели части других), разрушения барьера яйцеклетки (гиа-

луроновой кислоты), избирательного

оплодотворения яйцеклетки (использование феномена избыточной генети- ческой информации, обеспечивающе-

го колоссальность отбора), предварительной информации иммунной системы матери об отцовских антигенах

(путем фагоцитоза спермиев в поло-

вых путях и представления фагоцитами антигенных детерминант спермальных антигенов иммунокомпетен-

тным лимфоцитам в региональных

лимфатических узлах).

Таким образом, при оплодотворе-

нии и в начальный период беременности протекают иммунорегуляторные ре-

акции, существо и значение которых

определила эволюция. Эти реакции на-

правлены на предотвращение элими-

нации спермиев или нарушений при имплантации эмбриона. При прохож-

дении оплодотворенного яйца через

яйцепровод к матке сохранность эм-

бриона обеспечивается прозрачной

оболочкой яйцеклетки и иммуносупрессорными продуктами, появляю-

щимися в организме беременной еще

до имплантации эмбриона. Имеют зна-

чение также относительная изолиро-

ванность женских половых путей от общего кровотока (что препятствует

развитию системных реакций иммуни-

тета с цитотоксическим и цитолитичес-

ким эффектами) и быстрая смена антигенного полиморфизма в процессе эмбрионального развития (иммунная

система запаздывает вырабатывать ан-

титела на белки, которые существуют в организме самки лишь несколько часов или суток, а затем изменяются).

4.2. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОТНОШЕНИЯ В СИСТЕМЕ «МАТЬ—ПЛОД»

Развитие аллогенного плода в утро-	нологический комфорт плоду. Наряду
бе матери обеспечивается слаженной	с этим эмбрион «воздвигает» вокруг
деятельностью гормонов репродуктив-	себя иммунофильтрационные и деток-
ного назначения и одновременно их	сикационные приспособления, кото-
иммуномодулирующего действия, а	рые не имеют искусственных анало-
также супрессорных факторов, обес-	гов. Транспорт зиготы к матке проис-
печивающих сугубо локальный имму-	ходит в иммуносупрессорной среде,

122

вклад в которую вносят спермии, бластоцистная жидкость, фактор ранней беременности.

При беременности в матке, а также

в иммунной системе матери и плода происходят морфологические и функциональные изменения, в первую треть

беременности направленные преиму-

щественно на создание благоприятного

фона для имплантации зародыша, рос-

та и созревания плаценты, а также органогенеза плода.

У самок животных через 3...4 сут

после оплодотворения в матку поступа-

ет многоклеточный зародыш — морула,

бластомеры (дочерние клетки) которой образуют трофобласт, внутренние —

эмбриобласт. Из трофобласта развива-

ются плодные оболочки (амнион, ал-

лантоис и хорион) и плацента, из эмб-

риобласта — плод. Между трофо- и эмбриобластом образуется небольшая

полость, заполненная жидкостью, об-

ладающей иммуносупрессивной актив-

ностью, в том числе ингибирующей

пролиферацию аллогенных лимфоцитов. Зародыш на этой стадии называет-

ся бластоцистой, которая в конце пер-

вой — начале второй недели после оп-

лодотворения погружается в толщу эндометрия (имплантация). При этом функциональный слой эндометрия

утолщается, начинает вырабатывать

секрет, в нем увеличивается содержание гликогена, липидов, витаминов, ферментов. Видоизмененный в связи с беременностью функциональный слой

эндометрия называют децидуальной

(отпадающей) оболочкой, которая позднее участвует в образовании плаценты. На ранней бластоцисте экспрессированы ГКГС-антигены I класса отцовского и материнского происхож-

дения.

Сформировавшаяся плацента состоит из двух частей: плодной (тонкой

пластинки амниона и толстой — хорио-

на) и материнской (преимущественно

децидуальной оболочки). У разных классов млекопитающих плацента различается степенью разветвления вор-

син хориона внутри слизистой оболоч-

ки матки и площадью соприкосновения материнской и плодной частей.

Эволюционное развитие репродук-

тивной системы млекопитающих сопро-

вождалось совершенствованием строе-

ния плаценты, в которой ветвящиеся

ворсины плодной ее части — хориона все более тесно прилегают к рецидуальной

оболочке слизистой оболочки матки.

Наиболее просто устроены эпители-

охориальные плаценты, в которых хо-

рион только прилегает к углублениям слизистой оболочки матки, не нарушая

ее целостности (у свиней, лошади,

кита). В десмохориальных плацентах (у

жвачных) и эндотелиохориальных (у

хищных млекопитающих) ворсины хориона ветвятся сильнее. Они начинают

нарушать целостность слизистой матки

и кровеносных сосудов, погружаясь в

излившуюся материнскую кровь. В ге-

мохориальных плацентах (у человека, обезьян, грызунов) происходит лаби-

ринтоподобное ветвление ворсин хори-

она и образование межворсинчатого

пространства, заполненного несвертывающейся кровью матери.

В самые ранние сроки после опло-

дотворения зигота начинает вырабаты-

вать фактор ранней беременности («первый сигнал беременности»), регулирующий процесс имплантации бластоцисты. Фактор ранней беременности

(ФРБ) — специфическая для беремен-

ности иммуносупрессивная субстанция; его продукция определяет развитие гормональных функций плаценты. ФРБ тормозит распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки

как в доимплантационный период (на

пути к матке и в матке), так и после внедрения бластоцисты в слизистую

оболочку матки. Он обладает свой-

ством ингибировать иммунные реак-

123

ции, способствует синтезу блокирующих антител, накоплению супрессорных лимфоцитов в зоне имплантации

бластоцисты, модулирует иммуносуп-

рессивное действие плацентарных гормонов (Г. Т. Сухих и др., 1997).

При погружении эмбриона в глубь

слизистой оболочки матки после расса-

сывания защитной прозрачной оболоч-

ки защитную функцию начинает вы-

полнять сначала трофобласт, а затем плацента. Плацента, с одной стороны,

объединяет организмы матери и плода,

а с другой — в определенной мере ра-

зобщает эти иммунологически несов-

местимые организмы, препятствуя взаимному проникновению клеток, в том

числе иммунокомпетентных, и макро-

молекул, фагоцитируя клетки и некле-

точные фрагменты тканей материнско-

го и плодного происхождения. Плацента вырабатывает вещества,

регулирующие отношения матери и

плода, в том числе гормоны (хорио-

нальный соматотропин, гонадотропин,

лютропин, тиротропин, кортикотропин, эстрогены, прогестерон и др.), а

также с некоторыми репродуктивными

тканями синтезирует широкий спектр

белковых факторов.

Синтезируемые и акцептируемые трофобластом и плацентой вещества

имеют различный механизм действия.

Например, фактор некроза опухоли α (ÔÍÎ-α) способен регулировать функцию аденогипофиза и плаценты, а также повышать резистентность чуже-

родных тканей фетоплацентарного

комплекса к естественным киллерам — ЕК-клеткам; интерлейкин — ИЛ-6 активирует Т-супрессоры, препятствуя тем самым эффекторным реакциям материнских лимфоцитов и блокируя ре-

акции гиперчувствительности замед-

ленного типа, лежащие в основе механизма иммунологического отторжения

тканей; ИЛ-2 активирует клетки-суп-

рессоры; трансформирующий фактор

роста β (ÒÐÔ-β) обладает ингибирующим действием на клетки трофобласта, ограждая организм от злокачественной

инвазии трофобласта, а также иммуно-

депрессивным эффектом на антигеннезависимый и антигензависимый этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов

матери и плода, на активность EK-кле-

ток и макрофагов; интерфероны α è β

(ÈÔ-α è ÈÔ-β) на клетки иммунной

системы оказывают преимущественно иммунодепрессивное влияние, блоки-

руя процессы пролиферации эффек-

торных лимфоцитов, защищая плод от

иммунного цитолиза (С. В. Ширшов,

1994).

В плаценте человека обнаружены

интерфероны, у которых нуклеотидная

последовательность РНК на 85% иден-

тична последовательностям РНК бычь-

его и овечьего т-интерферона (т-ИФ). У жвачных т-ИФ предотвращает цик-

лическую регрессию желточного тела,

вызывая продолжительную секрецию

прогестерона и поддерживая беремен-

ность. м-РНК для человеческого т-ИФ присутствует в клетках ворсин плацен-

ты в течение всей беременности и, воз-

можно, т-ИФ играет дополнительную

роль в защите плода от вируса. Иммунодепрессивный белок TJ6 иг-

рает важную роль в предотвращении

отторжения плода; растворимая его

форма поддерживает иммунную супрессию и толерантность. TJ6 присутствует в высочайших концентрациях в течение беременности в областях, ок-

ружающих матку, включая парааор-

тальные лимфатические узлы. ИЛ-1 стимулирует секрецию в аденогипофизе кортикотропина, лютеинизирующего гормона и пролактина, а через них усиливает соответственно синтез в

коре надпочечников глюкокортикои-

дов (угнетающих иммунные реакции в организме беременных), а также

прогестерона и эстрогена в плаценте

(Г. Т. Сухих и др., 1997).

124

Прогестерон в начале беременности у коров синтезируется преимущественно в желтом теле, а с 10-недельной бе-

ременности его синтез целиком прихо-

дится на плаценту, резко возрастая в третьем периоде и снижаясь за 2...3 нед до родов. Прогестерон препятствует

созреванию фолликулов в яичнике,

способствует накоплению энергетичес-

ких веществ в матке, стимулирует

трансформацию эндометрия в децидуальную ткань для имплантации разви-

вающегося эмбриона, резко снижает

чувствительность гладких мышц, осо-

бенно маточных, к окситоцину, дей-

ствует иммуносупрессорно на иммунную систему беременной, активируя

супрессорные лимфоциты, паракринно

оказывая иммуносупрессорное дей-

ствие на цитотоксические лимфоциты.

У эмбриона α-фетопротеин (АФП) начинает вырабатываться с 6-недель-

ного срока; наибольшей интенсивнос-

ти его синтез достигает у плода 14...15-

недельного возраста (до 30% плазма-

тических белков плода), затем постепенно снижается. У беременных

концентрация АФП нарастает с 10-й

недели до максимума в период 32…

34 нед. АФП относят к группе фетальных антигенов, которые иногда называют раково-эмбриональными антигенами, так как они синтезируются и эмб-

рионом, и клетками опухоли печени. Фетальные антигены при беременности и при опухолевом росте оказывают иммуносупрессивное действие. Напри-

мер, у 14-недельных эмбрионов чело-

века проявляются супрессорные свойства лимфоцитов, которые сохраняются в течение всего эмбрионального периода и первого года постнатального развития. Супрессорные лимфоциты

плодов способны продуцировать ра-

створимый фактор, преодолевающий сосудистый и плацентарный барьеры и

блокирующий реакции клеточного им-

мунитета. Супрессорным действием

обладают и макрофаги новорожденных.

Сходные с блокирующими свой-

ствами сыворотки крови иммуносуп-

рессорные субстанции обнаружены также в аллантоисной и амниотической жидкостях, супрессорное действие

которых на лимфоциты сильнее, чем у

сыворотки крови. Большое значение

для сохранения эмбриона и плода име-

ют иммунные механизмы матери, направленные на подавление эффектор-

ного звена иммунитета к отцовским ал-

лоантигенам, что выражается возраста-

нием более чем в 2 раза активности

Т-супрессоров и появлением «блокирующих антител». Большинство Т-суп-

рессоров находится непосредственно в

лимфатических узлах, дренирующих

матку. Местно расположенными мак-

рофагами с большим числом IgG Fcрецепторов осуществляется макро-

фагально-клеточный механизм суп-

рессии.

Блокирующие антитела и другие

блокирующие факторы появляются в сыворотке крови матери на самых ран-

них стадиях беременности и присут-

ствуют на всем ее протяжении, исчезая

лишь перед родами (Г. Т. Сухих и др., 1997).

Дополнительным механизмом за-

щиты плода от материнских антител,

образующихся на отцовские и материнские антигены гистосовместимости, является экспрессия этих антигенов на мембранах клеток трофобласта и

плаценты. Фиксация материнских ан-

тител, связывающихся с антигенами, не позволяет им попасть в кровоток плода. Плацента может адсорбировать антитела и неспецифично — с участием рецепторов базальной мембраны к Fс-

фрагментам всех четырех субклассов

IgG, а также макрофагами, связывающими антитела и иммунные комплек-

сы. Среди неспецифических механиз-

мов иммуносупрессии значительную

125

роль играют фибриноидный и сиаломуциновый слои, которые регулируют процессы перехода антител к внутрен-

ним структурам плаценты.

Таким образом, эмбрион и плод как бы ускользают от иммунной системы материнского организма. При этом ос-

новными факторами защиты являются:

гиперфункция Т-супрессоров, син-

тез блокирующих антител и других

блокирующих факторов в материнском организме;

подавление иммунной системы ма-

тери (иммуносупрессия) кортикостеро-

идами, прогестероном и другими гор-

монами и цитокинами, синтезируемыми как в организме матери, так и в пла-

центе;

барьерная (механическая) функция

плаценты;

иммуносупрессивное действие раннего фактора беременности и феталь-

ных антигенов (фетопротеинов);

фиксация материнских антител ан-

тигенами плода, экспрессированными

на мембранах клеток трофобласта и плаценты;

адсорбция материнских антител ре-

цепторами (к Fс-фрагментам IgG) ба-

зальной мембраны плаценты и макрофагов.

Специфические взаимоотношения складываются между иммунной системой матери и плода при несовместимости крови матери и плода по антигену Rh (резус-фактор). Эритроцитарный антиген, названный резус-фактором, первона- чально был обнаружен у обезьян макак-резусов. Он присутствует в крови 85 % европеоидов, 93 % негроидов и практически у всех монголоидов (В. И. Говалло, 1987). Большинство людей, таким образом, имеют этот антиген (Rh+) и не могут быть к нему сенсибилизированы при гемотрансфузиях и беременности. В отличие от А-, В- и О- антигенов, определяющих группы крови у человека, присутствующих в организме на многих типах клеток, распределение Rh-специфичности целиком ограничено мембраной эритроцитов. Примерно 99 % случаев Rh-несовместимости обусловлено Rh (D)-антигеном (существуют С, D, Е и другие Rh-антигены).

Rh-антиген проникает через плаценту в кровоток матери и вызывает у резус-отрицательных матерей (Rh-) образование антител к Rh-антиге- ну. При первой беременности количество антител к Rh-антигену недостаточно для серьезных последствий. Поэтому у резус-отрицательных женщин первая беременность большей частью протекает нормально и заканчивается рождением здорового ребенка. Сенсибилизация у резус-от- рицательных матерей может развиться в результате родов и абортов. Повторные роды, особенно с короткими интервалами между беременностями, а также предшествующие аборты (при 10...

14-недельной беременности), нарушение проницаемости плаценты, их частота увеличивают вероятность и усугубляют тяжесть резус-конфлик- та, при котором происходит синтез материнских антител к Rh-антигенам плода.

Эти антитела при переходе через плаценту из крови матери в кровь плода вызывают агглютинацию и гемолиз эритроцитов плода (гемолити- ческую болезнь плода и новорожденных). Элиминация эритроцитов происходит внутриклеточ- но, с участием макрофагов. При раннем проявлении (на 5...6-м месяце беременности) резус-конфликт может быть причиной преждевременных родов, выкидышей, внутриутробной смерти плода. Патология плода прямо связана с концентрацией антиRh (D)-антител.

Введение Rh–-женщинам анти-Rh-иммуно- глобулина (т. е. антител), образующего непатогенные иммунные комплексы с антигенами против эритроцитов, элиминирующиеся из организма, подавляет продукцию специфических антител при повторных беременностях. Такая иммунизация необходима всем резус-отрица- тельным женщинам после первого аборта или сразу после рождения Rh+-ребенка (в первые 36...72 ч после родов). Если анти-Rh-антитела профилактически не вводили, то необходимо их вводить при повторной беременности на 28...38-й неделе (Д. В. Стефани и др., 1996).

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного у человека возникает и при несовместимости крови матери и плода по группам крови — по антигенам А, В и О, но реже, чем по Rh-фак- тору, и еще реже, чем по другим, менее изученным факторам. Гемолитическая болезнь, обусловленная несовместимостью групп крови матери и плода, протекает легче, чем вызываемая несовместимостью по Rh-фактору.

У большинства животных материнс-

кие антитела, в том числе IgG, в орга-

низм плода через плаценту не проника-

126

ют или проникают в ограниченном количестве. Вероятно, поэтому у животных не отмечено гемолитической бо-

лезни новорожденных, аналогичной

Rh-конфликту между матерью и плодом у человека.

У новорожденных некоторых видов

млекопитающих (у чистопородных

свиней, лошадей и у потомков лошадей

èослов — мулов), у которых пассив-

ный иммунитет создается только через молозиво, иногда развивается гемоли-

тическая болезнь, связанная с антиген-

ными различиями эритроцитов матери

èплода и способностью антител моло-

ка проникать в кровоток новорожденного. Например, у лошадей, которые

имели в потомстве мулов с симптома-

ми гемолитической болезни (агглюти-

нация эритроцитов и желтуха через не-

сколько дней после рождения, а через 1...2 сут гибель таких животных), каж-

дое следующее скрещивание с ослами

будет сопровождаться такой же патоло-

гией потомства. В то же время потом-

ство, полученное от тех же кобыл с жеребцами, будет здорово.

Âпервом случае кобылы иммуни-

зируются некоторыми (специфичес-

кими для ослов) антигенами эритроцитов плода, унаследованными ими от отца-осла. Переход антител (к этим

антигенам) из кровотока матери в мо-

лозиво, а оттуда уже после рождения в кровь новорожденного и служит при-

чиной гемолитической болезни и гибели новорожденного мула. В этом случае гемолитической болезни можно

избежать, переведя новорожденного

на скармливание молоком другой кобылы, у которой антитела к эритроцитам мула отсутствуют (В. И. Говалло,

1987).

У животных с сильно развитым спе-

цифическим иммунитетом и плацен-

тарным барьером возможна конкуренция антигенов, что может явиться до-

полнительным механизмом защиты

против возможного иммунологическо-

го конфликта между иммунной систе-

мой самки и плода. Известно, что иммунная система не всегда способна од-

новременно вырабатывать несколько

различных по специфичности антител,

т.е. иммунная система реагирует выра-

боткой специфических антител не при любом сочетании чужеродных антиге-

нов. Например, у многоплодных жи-

вотных развитие в организме самки

5...12 плодов с индивидуальным поли-

морфизмом (составом белков) не позволяет иммунной системе самки вы-

рабатывать антитела против антигенов

всех зародышей. Если выработка анти-

тел и происходит, то чаще лишь одной специфичности. В этом случае, как сообщают В. Ф. Красота и др., (1994),

гибнет один, реже два плода или рож-

даются один-два так называемых «заморыша».

4.3. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА МАТЕРИНСКОГО ОРГАНИЗМА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Происходящие в иммунной системе	во все периоды внутриутробного разви-
матери морфологические и функцио-	тия — на предотвращение отторжения
нальные изменения направлены в пер-	эмбриона и плода и, следовательно, на
вую треть беременности преимуще-	сохранение и вынашивание плода до
ственно на создание условий для имп-	родов в течение времени, характерного
лантации зародыша, роста и созревания	для каждого вида животных.
плаценты, органогенеза плода, в даль-	В организме матери при нормально
нейшем — на рост и развитие плода, а	протекающей беременности включа-

127

ются дополнительные механизмы регуляции иммунологического статуса, в результате чего происходит угнетение

клеточного и в меньшей степени гумо-

рального звеньев иммунитета. Беременность сопровождается вре-

менной инволюцией тимуса. У крыс

масса тимуса к 14-м суткам беременно-

сти уменьшается в 3...4 раза по сравне-

нию с исходной, а перед родами — еще

больше. Частично тимус атрофируется за счет лимфоцитов кортикального

слоя (как и при стрессовых ситуациях);

состояние лимфоцитов мозгового слоя

тимуса при этом заметно не нарушает-

ся. Состояние атрофии тимуса сохраняется до 3 нед после родов. Причиной

временной инволюции тимуса являют-

ся кортикостероиды, стероидные гор-

моны яичников, трофобласта, ФРБ

(В. И. Говалло, 1987).

Следует отметить, что тимус участву-

ет во взаимоотношениях между гипота-

ламусом и гипофизом и играет важную

роль в развитии и созревании семенни-

ков и яичников. В частности, неонатальная тимэктомия ведет к угнетению

функций яичника и созреванию фолли-

кулов у мышей и крыс. Нарушения

функции яичников имеют место и после удаления тимуса у взрослых людей.

В лимфатических узлах, дренирую-

щих матку, и в селезенке беременных

увеличивается количество лимфоци- тов-супрессоров, подавляющих цитотоксичность любых аллогенных лимфоцитов и ослабляющих их способ-

ность вызывать реакцию трансплантанта

против хозяина. Из региональных лимфатических узлов супрессорные лимфоциты могут мигрировать в кровь или матку. В крови беременных обнаружены супрессорные лимфоциты, направ-

ленные против отцовских антигенов.

Однако иммунная система беременной сохраняет способность к распозна-

ванию антигенов отца и плода, реагируя

на них образованием цитотоксических

лимфоцитов и антител, которые при нормальной беременности не отторгают плод (в связи с наличием плацентарного

барьера и индукцией избирательной

иммунной супрессии материнских клеток и антител, направленных против антигенов зародыша и плода).

Сразу же после поступления спер-

миев в половые пути самки и оплодо-

творения яйцеклетки иммунная систе-

ма будущей матери распознает отцовские аллоантигены, сенсибилизируется

по отношению к ним и начинает про-

дуцировать лимфокины, необходимые

для развития трофобласта, и блокиру-

ющие факторы, важные для поддержания нормальной беременности.

Âорганизме беременной в течение

всего периода снижается абсолютное

содержание Т- и В-лимфоцитов без

существенного изменения их соотношения; значительно изменяется соот-

ношение Т-хелперов и Т-супрессоров

âсторону супрессоров (гиперфункция

Т-супрессоров), особенно в первой по-

ловине беременности; уменьшается количество цитотоксических лимфоцитов

во втором и третьем периодах беремен-

ности, снижается литическая актив-

ность NK-клеток (естественные киллеры, лимфоциты, лишенные маркеров).

Однако считается, что при значи-

тельном снижении числа Т-лимфоци-

тов в период беременности сохраняется соотношение их регуляторных субпопуляций, а содержание В-лимфоцитов не изменяется (С. А. Сельков, 2000).

У беременных женщин вследствие

переноса молекул через плаценту и временного, на период беременности, изменения механизмов регуляции синтеза антител снижается уровень IgG в сыворотке крови; в ряде случаев ком-

пенсаторно может умеренно увеличи-

ваться уровень IgA и IgМ.

Âотношении функционального со-

стояния неспецифических факторов

резистентности у женщин во время бе-

128

ременности данные противоречивы. В частности, угнетение специфических иммунных реакций у беременных, по-

видимому, частично компенсируется

усилением факторов неспецифической защиты организма; имеются данные об активации системы фагоцитов и увели-

чении продукции активных форм кис-

лорода (Г. Т. Сухих и др., 1997).

Также отмечено увеличение коли-

чества активированных моноцитов в периферической крови беременных,

что обеспечивает необходимый уро-

вень антимикробной резистентности

(С. А. Сельков, 2000). При этом анти-

генпредставляющие клетки находятся в активном состоянии. В то же время в

период беременности угнетаются функ-

циональное состояние фагоцитарных

нейтрофилов (особенно хемотаксис и

бактерицидность по отношению к грамотрицательной и кокковой микро-

флоре), а также синтез активной фор-

мы кислорода макрофагами (Т. Н. Гри-

øèíà, 1998).

В экспериментах на свиньях выявлено достоверное понижение фагоцитар-

ной активности нейтрофилов и лизо-

цимной активности сыворотки крови

при нормально протекающей беременности, особенно в начале второго, третьего периода с некоторым повышени-

ем в ее конце, а также достижение в

первый же день после родов показателей активности, которые были до наступления беременности (Т. А. Зудова,

À.А. Зудов, М. М. Серых, 1999).

Таким образом, эволюционно-при-

способительные механизмы у самок животных и женщин позволяют вынашивать аллогенный плод. Формирующийся при беременности иммунный статус, характеризующийся состоянием

временного иммунного дефицита, и

прежде всего супрессией материнской иммунной активности на децидуально

трофобластическом уровне, способ-

ствует нормальному протеканию бере-

менности. Во время беременности реактивность материнского организма к бактериальным и вирусным антигенам

сохраняется на достаточно высоком

уровне, хотя и возможно повышение восприимчивости беременных к вирусной и бактериальной инфекциям. Од-

нако в это время нецелесообразно,

даже в случае инфекционных и других

заболеваний, использовать препараты

или факторы, влияющие на реактивность иммунной системы беременных,

так как эти воздействия могут или су-

щественно осложнить беременность,

или стимулировать выкидыш. Искусст-

венные воздействия, подавляющие иммунитет, нарушают течение беремен-

ности и пагубно сказываются на разви-

тии потомства.

Вероятно, эволюцией определены и

биологически целесообразные нейроэндокринные и иммунорегуляторные ре-

акции на заключительном этапе бере-

менности, когда происходит физиоло-

гическое отторжение плода, выросшего

в утробе матери, но так и не ставшего подобным ей. В течение последнего ме-

сяца беременности в плаценте начина-

ют проявляться дистрофические изме-

нения локального характера, нарушающие ее барьерные функции; эти изменения «цементируются» фибриноидом

(фибрином в сочетании с сывороточны-

ми белками матери и плода) (В. В. Чиркин и др., 1999).

Площадь фибриноида в плаценте в норме составляет около 10 % от ее по-

верхности. В этих условиях существен-

но возрастает взаимопроникновение антигенов матери и плода, усиливая формирование и активность общих и локальных компенсаторно-приспосо- бительных механизмов супрессивного

характера. Хотя они и достигают своего

максимума к моменту родов, но уже не способны предотвратить физиологи-

ческое отторжение аллогенного плода

при сформировавшемся специфичес-

129

ком нейрогормональном статусе в материнском организме к концу беременности.

Механизмы инициации процессов,

ведущих к отторжению плода у различ- ных видов животных, еще недостаточ- но изучены. Имеющиеся данные по-

зволяют полагать, что у овец основная

роль в инициации родов принадлежит

гипофизарно-надпочечниковой систе-

ме плода. Концентрация глюкокортикоидов в циркуляторном русле плода

овцы постепенно нарастает в после-

дние 15 сут беременности, резко повы-

шается в последние 3...4 сут и особенно

перед рождением и в начале родового периода. Роды у овец задерживаются

при внутриматочной гипофизили ад-

реналэктомии, но при введении плоду

кортизола или кортикотропина инду-

цируются родовые схватки.

Резкое повышение в конце беремен-

ности и с началом родового процесса в

крови плода концентрации кортикос-

тероидов ведет к усилению секреции

эстрогенов плацентой и снижению секреции прогестерона. Как известно, вы-

сокая локальная внутриматочная кон-

центрация прогестерона может эффек-

тивно блокировать клеточный иммунный ответ на чужеродные антигены. При беременности прогестерон инги-

бирует опосредованную через Т-лим-

фоциты реакцию отторжения плода. Снижение секреции прогестерона перед родами, с одной стороны, значи- тельно снижает блокаду иммунного от-

вета по отторжению аллогенного пло-

да, а с другой — повышает чувствительность матки к окситоцину и другим стимуляторам миометрия.

Синергично с прогестероном (по поддержанию беременности) действует

продуцируемый децидуальной оболоч-

кой и желтым телом релаксин, концентрация которого в сыворотке крови и

желтом теле достигает максимальных

значений в первом периоде беременно-

сти, затем снижается на 20 % и остается на таком уровне до конца беременности.

Процессы повышения концентрации

эстрогенов и снижения секреции прогестерона в плаценте взаимосвязаны. Повышение глюкокортикоидов в циркуля-

торном русле плода ведет к активации

гидроксилазы плаценты, в результате

чего увеличивается синтез гидрокси-

прогестерона, который превращается в андрогены, являющиеся предшест-

венниками эстрогенов. Субстратом для

образования 17a-гидроксипрогестерона

является прогестерон, в связи с чем

концентрация прогестерона в плаценте уменьшается, а концентрация эстроге-

нов повышается, т. е. увеличивается от-

ношение эстрогены — прогестерон.

Индуцированное глюкокортикоида-

ми повышение концентрации эстрогенов вызывает активацию простагланди-

нов (ПГF2 a, ПГЕ2, ПГД), которые вме-

сте с другими производными арахидо-

новой кислоты (простациклином и

тромбоксанами) выполняют основную (критическую) роль в родоразрешении.

Основным источником производных

арахидоновой кислоты является сама

матка и ее содержимое. Активированные простагландинами рецепторы действуют на сократительные белки матки.

Простагландины играют централь-

ную роль в инициации родов во взаимодействии с другими гормонами — окситоцином, пролактином, релаксином. Рецепторы к окситоцину имеются

в децидуальной оболочке и миометрии.

Их число в течение беременности прогрессивно увеличивается и достигает максимума к началу родов. Окситоцин влияет на процесс родов путем стимуляции синтеза простагландинов в де-

цидуальной оболочке, а также путем

непосредственного усиления сократительной функции гладких мышц матки.

Значительное увеличение числа ре-

цепторов окситоцина в децидуальной

130