Болезнь Вильсона-Коновалова

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Болезнь Вильсона-Коновалова – врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелым наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность болезни Вильсона-Коновалова в разных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1%. Болезнь чаще встречается среди евреев, арабов, а также на юге Италии, в Японии, Индии, особенно в областях, где распространены браки между родственниками. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет.

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание передается по аутосомно-рециссивному типу. Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь-транспортирующих АТФаз Р-типа.

ПАТОГЕНЕЗ

Следствием генетического дефекта является нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению ее в гепатоцитах.

С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди, которая всасывается в кишечнике и поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова – только 0,2-0,4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме.

При болезни Вильсона-Коновалова страдают все этапы обмена меди. Увеличена абсорбция меди в кишечнике, нарушается процесс её включения в церулоплазмин снижена экскреция с желчью. Из-за недостаточного использования меди происходит ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Медь оказывает токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. Мишенями действия оксидантов являются митохондрии печени. Свободная медь блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

На первой стадии заболевания, когда клинические признаки отсутствуют, медь накапливается в цитозоле печеночных клеток, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Развивается стеатоз гепатоцитов, появляются тельца Мэллори.

Во второй стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов, часть поступает в кровь. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В третьей стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в органах-мишенях (головном мозге, печени, роговице, дистальных отделах почечных канальцев) приводит к развернутой картине болезни.

КЛИНИКА

Клиническая картина характеризуется многообразием, клинические проявления могут появиться в любом возрасте, но чаще подростковом. У детей в основном поражается печень и в дальнейшем присоединяется неврологическая симптоматика.

Поражение печени. Постепенно появляются симптомы активного хронического гепатита с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью.

Поражение нервной системы. Ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. Выявляется гиперкинез к которому могут присоединяться дизартрия, дисфагия, мозжечковые расстройства. Нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, деменции. При дрожательной форме выраженность тремора колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Мышечная дистония наблюдается у всех больных. Определяется гипомимия, гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, снижение интеллекта.

Поражение почек проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Часто встречается почечный канальцевый ацидоз, который может приводить к образованию камней.

Поражение глаз. Кольцо Кайзера-Флейшера – это зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы, вначале оно появляется на верхнем полюсе.

Рисунок. Кольцо Кайзера-Флейшера

Поражение кожи. Голубые лунки у ногтевого ложа, сосудистая пурпура, гиперпигментация кожи, acantosis nigricans.

Поражение костно-мышечной системы. Деминерализация костей, ранний остеоартроз, субартикулярные кисты и фрагментация околосуставной костной ткани. Изменение позвоночника за счет отложения дигидрата пирофосфата кольца.

Возможны неспецифические изменения в других органах и системах: острый сосудистый гемолиз, аменорея, задержка полового развития, гинекомастия, гирсутизм, гипопаратиреоидизм, холелитиаз, панкреатит.

Течение прогрессирующее, с периодами ремиссий и обострений.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика основывается на характерных клинических симптомах и признаках нарушения обмена меди.

1.Обнаружение кольца Кайзера-Флейшнера;

2.Выявление снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови до уровня <20 мг/дл (норма 20-40 мг/дл, 1,52-3,31 мкмоль/л): уровень <5 мг/дл - абсолютное доказательство болезни Вильсона-Коновалова;

3.Повышение экскреции меди с мочой более 100 мкг в сутки (норма – 20-50 мкг в сутки);

4.Повышение содержания меди в органах, в частности, в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы);

5.D-пеницилламиновый тест - повышение суточной экскреции меди до уровня >1500 мкг, в норме значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается;

6.Генетические исследования и ДНК-диагностика гепатолентикулярной дегенерации.

7.МРТ головного мозга может выявить типичные для болезни Вильсона-Коновалова изменения: атрофию и уплотнение структуры базальных ганглиев и лентикулярного ядра.

ЛЕЧЕНИЕ

Диета «П». Следует воздержаться от употребления продуктов с высоким содержанием меди: шоколад, грибы, печень, куры, утки, колбасы, рыба, редис, бобовые, орехи, чернослив, какао, мед, перец.

1.Лечение препаратами, связывающими и выводящими медь из организма.

1.1.Препарат выбора - D-пеницилламин - образует с медью комплексное соединение, которое увеличивает экскрецию меди с мочой до 1000-3000 мкг. Принимают пожизненно.

1.2.Если лечение пеницилламином невозможно, используют триентин. Применяют пожизненно.

1.3.БАЛ – британский антилюизит и унитиол – применяют курсами по 25-30 инъекций.

2.Торможение всасывания меди

2.1.Тетратиомолибдат – блокирует всасывание меди из кишечника, а также связывает медь в тканях в метаболически инертной форме. Применяют пожизненно.

2.2.Сульфат цинка - тормозит абсорбцию меди в кишечнике.

3.Лечение гепатопротекторами сопутствующего гепатита

4.Лечение дисфагии - Жидкая и полужидкая пища. Гастростомия с энтеральным питанием.

5.Лечение других неврологических и психиатрических симптомов

6.Трансплантация печени.