shpory_genetika

1.1 Генетика наука о наследственности и изменчивости организмов Медицинская генетика раскрывает н объясняет механизмы наследственности человека, раскрывает

методы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеванийМедицинская генетика изучает роль наследственных факторов патологии человекаЗакономерности передачи из поколения в поколение наследственных болезнейРазрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологииМГ рассматривает вопросы:Каково значение наследственных факторов, (мутации или сочетание определенных аллелей) в.этиологии болезни,Каково соотношение наследственности и средовых факторов в патогенезе болезней (как наследственных так и ненаследственных)Какова роль наследственных факторов в определении клинической картины болезней Влияет ли (если влияет то как) наследственность на выздоровление человека и исход.болезни,,Как наследственность определяет специфику фармакологических и других видов лечения. Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности, социальной дизадаптации (инвалидизации). Около 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врождёнными болезнями. Знание основ медицинской генетики позволяет врачу понимать механизмы индивидуального течения болезни и выбирать соответствующие методы лечения. На основе медико-генетических знаний приобретаются навыки диагностики наследственных болезней, а также появляется умение направлять пациентов и членов их семей на медико-генетическое онсультирование для первичной и вторичной профилактики наследственной патологии.

1.2 . Трисомия хромосомы 21 "Синдром Дауна•Встречаемость 1: 700-800-1000 новорожденных "Кариотип•Полная форма 47хх+ 21, 47, ху + 21•Транслокационная 46, xx,tr(13-21) (4%)•Мозаицизм: 47 ху + 21 / 46, ху (2%) •Частота СД не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы•Частота СД зависит от возраста матери и в меньшей степени отца•Частота в возрасте матери 45 лет составляет 1:12•Риск увеличивается если отцу более 50, а матери 40 лет Трисомия хромосомы 21•Соотношение мальчиков и девочек -1 : 1• критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления расположен в участке 21q22Клинические проявления СД Умственная отсталость •Мышечная гипотония •Брахицефалия•Эпикант и монголоидный разрез глазных щелей •Катаракта •Пятна Брушвилъда (белого цвета очаги на границе наружной и средней трети радужки)•Косоглазие, реже помутнение роговицы

ирусталика•Толстые губы•Утолщенный язык с бороздами(«складчатый язык»)•Плоская спинка носа

Клинические проявления СД•Узкое небо•Деформированные ушные раковинй,избыток кожи на шее,разболтанность суставов.•Поперечная линия ладони («обезьянья линия»)•Клинодакгалия мизинца•Дети рождаются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении3200-3500г)• Аномалии внутренних органов:•Пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиямикрупных сосудов) •Желудочно-кишечный тракт : атрезия или стеноз 12п.к., реже атрезия прямой кишки, заднего прохода, пищевода•Мочевая система: гипоплазия или дисплазия почек, кортикальные кисты, щдроуретф, гидронефроз•Мозга: гипоплазия верхней височной извилины»укорочение ножек мозга и моста, вентральное смещение мозжечка•Нарушение психической деятельности: хуже выполняют вербальные задания•Дети послушны, подражают, повышена внушаемость •Лечение: успешно разрабатываются принципы коррекции, позволяющие социально адаптировать их к жизни.

1.3 Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так их называют за рубежом) заболевания подчиняются менделевскому наследованию, генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности-мутации индивидульных генов. . МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. Многие МБ часто приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу. . В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов: 1. По ведущей системной патологии - по органному и системному типу. 2. По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний: - болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. - болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ. Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни, т.е. речь идет об изменениях в генетическом локусе. Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующнго дефекта в структуре белка. 3. По типу наследования патологического признака (см. в разделе «Методы мед. генетики»): - аутосомнодоминантные (Д), - аутосомно-рецессивные (Р), - сцепленные с половой хромосомой (Х-сц) доминантные и рецессивные - митохондриальные.

2.1 Болезни с наследственной предрасположенностью - большая нозологически разнообразная группа заболеваний, развитие которых обусловлено взаимодействием определенных наследственных факторов (мутации, сочетания генов) и факторов среды. В основе наследственной предрасположенности лежит широкий полиморфизм человеческой популяции по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам, обеспечивающий генетическую уникальность каждого человека. Это генетическое разнообразие выражается не только в физических отличиях, но и в реакциях организма на патологические факторы окружающей среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим "предрасполагающим" генотипом при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь моногенную и полигенную основу. Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности составляют мутации отдельных генов. Но для патологического проявления этих мутаций обязательно необходимо действие внешнесредового фактора (или нескольких факторов), который обычно можно точно идентифицировать. Учитывая важную роль среды в проявлении таких заболеваний, их рассматривают как патологические реакции на различные внешние воздействия, в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов (цитохром Р450, холинэстераза сыворотки, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактаза, ингибиторы протеаз). Например, у человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение

атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30-40 лет). Нежелательные реакции у генетически предрасположенных индивидов могут вызывать определенные пищевые продукты. Известна непереносимость молочного сахара - лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает ощущение дискомфорта в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего не расщепляется лактоза, что создает условия для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у восточных народов, среди американских индейцев и афроамериканцев. Некоторые дети страдают целиакией - синдромом нарушения полостного пищеварения в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы такие дети развиваются нормально. Моногенные формы наследственной предрасположенности наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.

2.2Синдром Марфана - наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Клиническая идентификация синдрома была сделана В. Марфаном в 1886 г. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21). Уже выявлено несколько типов мутаций (в основном миссенс), ведущих к нарушению синтеза фибриллина. Обнаружение связи гена фибриллина с синдромом Марфана даёт возможность проводить молекулярно-генетическую диагностику, включая пренатальную.Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная. Клинический полиморфизм по степени выраженности симптомов очень выражен: от лёгких форм, трудно отличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.Наиболее специфическими для диагностики синдрома Марфана являются нарушения в скелете, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твёрдой мозговой оболочки.Мышечно-скелетная система: арахнодактилия, долихостеномелия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта), ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врождённые контрактуры или оба варианта), плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония.Глаза: вывих хрусталика, миопия, отслойка сетчатки, большая роговица, увеличенная ось глазного яблока, уплощение роговицы.Сердечно-сосудистая система: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, митральная регургитация, застойные сердечные нарушения, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, дизритмия.Наружные покровы: паховые грыжи, атрофические стрии.Лёгочная система: спонтанный пневмоторакс.ЦНС: эктазия твёрдой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, аномалии развития.Диагностические критерии для диагностики синдрома Марфана должны строго соблюдаться, поскольку ряд других врождённых дисплазий соединительной ткани (наследственной или ещё не выясненной природы) могут быть приняты за синдром Марфана.При несомненном наличии болезни у родственника I степени родства диагноз можно поставить, если у пробанда есть проявления болезни в двух системах (органах) и более, из которых одна должна иметь более специфические проявления (вывих хрусталика, расширение аорты, расслоение аорты, эктазия твёрдой мозговой оболочки). При несомненном отсутствии больных родственников I степени родства диагноз синдрома Марфана ставится при условии обнаружения у пробанда нарушений скелета и по меньшей мере вовлечения в патологический процесс двух других систем, включая одну с наиболее специфическими проявлениями (глаза, скелет, сердце).. Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине болезни не отмечено.Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. Клинический полиморфизм выражен очень ярко, а причины его неясны. Различий в клинической картине случаев, унаследованных от больных родителей, и спорадических случаев нет. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребёнка с синдромом Марфана.

2.3Профилактика наследственной патологииэто комплекс мероприятий г направленный на предупреждение ВОЗНИКНОВЕНИЯ и развия наследственных и врожденных-забояеваний.Различают профилактику 1,2.3 типа,, преконцепционную профилактику_Профилактика 1 го типаэто комплекс мер, направленных на предупреждение зачатия больного ребенкаВключает в себя:Медико-генетическое консультирование.Тератологическое консультирование.преконцепционную профилактику _Лечение

хронической патологии женщины Определение Rh-принадлежности у супругов Профилактика 1-го

типаПроводится в центрах планирования семьи, в женских консультациях и в медико-генетических центрах.Реализуется планированием деторожения которое предусматривает регламентацию оптимального репродуктивного возраста (для женщин 21-35 лет)Планирование деторождения.- отказ от деторождения в кровно-родственных браках и –между двумя гетерозиготными носителями патологических генов—Отказ от деторождения в случае высокого риска развития у потомства наследственной патологии(при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных)Профилактика 2-го

в строго установленные сроки.Профилактика 3-го типа^- тактика1 ведения новорожденньк с ВНЗ на обеспечение непроявления (минимизацию) патологического.фенотддаиа. та кже социал ьну ю адаптацию ребенкаПрофилактика наследственной патологии .Существуют два организационных подхода к профилактике наследственной патологии:.семейная (осуще ств ляетея через медикогенетическиеконсультации)популяционнаяПопуляционная профилактикаспециальные государственные программыотношении той или иной наследственной патологии гетерозиготного носительства мутантных генов..- санитарно-гигиенические мероприятия по вредных производственных факторов и влияний внешней среды

Преконцепционная профилактика - возможна только при планируемой беременности- за 3-4 месяца до возможного зачатия будущие роднтеяш проходят подробное медицинское обследование Профилактическое лечение супруги получают за 2-3 до планируемого зачатияВ течение 2-3 мес беременности жешюша подымает определенные препараты

3.1 Цитогенетические методы исследования применяют для диагностики хромосомных болезней. Они включают:

исследования полового хроматина - определение Х- и Y-хроматина;кариотипирование (кариотип - совокупность хромосом клетки) - определение количества и структуры хромосом с целью диагностики хромосомных болезней (геномных мутаций и хромосомных аберраций). Цитогенетический метод исследования позволяет обнаружить делеции и другие изменения в хромосомах только размером приблизительно в 1 млн оснований (нуклеотидов). Молекулярно-цитогенетические методы диагностики. Благодаря достижениям молекулярной генетики последних лет и внедрению в их практику - ДНК-технологии, гибридизация нуклеиновых кислот in situ, компьютерные системы хромосомного анализа - были разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных болезней с помощью генно-инженерных методов, основанных на технологии получения рекомбинантных молекул ДНК и использования их в виде ДНК-проб для диагностики наследственных дефектов. Молекулярно-цитогенетические методы включают проведение всех этапов цитогенетического анализа и, кроме того, приготовление меченых ДНК-проб и проведение молекулярной гибридизации in situ (на препарате). Идентификация хромосомной патологии базируется на основе использования особого типа клонированных фрагментов ДНК человека - хромосомоспецифичных проб ДНК. Используя эти пробы или зонды ДНК (тип клонированных фрагментов ДНК, которые характерны только для определенных пар хромосом), можно определить особенности хромосомного набора без прямого цитогенетического анализа с применением блот-гибридизации или гибридизации in situ. Особенное распространение в диагностике хромосомной патологии приобрели - методы ДНК-гибридизации in situ, FISHтехнологии (Fluorescent In Situ Hybridisation) с использованием хромосомоспецифичных ДНК-проб на все хромосомы и их участки, что открывает перспективы для их внедрения в практику диагностики, в том числе и пренатальной (в дородовой диагностике), а также Саузерн-блот-анализ, метод прямого (радиактивного и нерадиоактивного) секвенирования. С помощью этого метода можно проводить гибридизацию метафазных или интерфазных хромосом с различными ДНК-зондами, меченными флюоресцентными соединениями (биотин, дигоксигенин, Су3-флюорофор и др.). ДНК-зонды - это клонированные последовательности или выделенные участки ДНК.

3.2 Фенилкетонурия - тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы. Этиология и патогенез. В результате мутации гена, контролирующего синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных - фенилпировиноградной, фенил-молочной и фенилуксусной кислот. В крови и тканях значительно увеличивается содержание фвнилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клиническая картина. Признаки фенилкетонурии обнаруживаются уже в первые недели и месяцы жизни. Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии; отмечаются вялость, чрезмерная сонливость или повышенная раздражительность, плаксивость. По мере прогрессирования болезни могут наблюдаться эпилептиформные приступы - развернутые судорожные и бессудорожные типа кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания. Гипертония отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой портного" (поджатые ноги и согнутые руки). Могут наблюдаться гиперкинезы, тремор рук, атаксия, иногда парезы по центральному типу. Дети нередко белокурые со светлой кожей и голубыми глазами, у них часто отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость со специфическим (мышиным) запахом пота и мочи. Обнаруживается склонность к артериальной гипотенэии. При отсутствии лечения развивается идиотия или имбецильность, глубокая психическая инвалидность. Диагноз.. Используют микробиологический и флюорометрический методы определения концентрации фенилаланина в крови, а также пробу Фелинга на фенилпировиноградную кислоту в моче (прибавление нескольких капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты к моче больного приводит к появлению зеленой окраски пятна на пеленке).) Лечение. При подтверждении диагноза биохимическими методами необходим перевод детей на специальную диету, с ограничением фенилаланина, что при ранней диагностике гарантирует нормальное нервно-психическое развитие ребенка. Молоко и другие продукты животного происхождения из диеты исключают и назначают белковые гидролизаты (цимогран, лефанолак, берлофен, гипофенат), которые становятся главными продуктами питания, обеспечивающими потребность в белке. Белковые гидролизаты вводят с фруктовыми и овощными соками, пюре, супами. Лечение проводят под контролем содержания фенилаланина в крови, добиваясь поддержания его уровня в пределах 0,03-0,04 г/л. Строгое ограничение белков животного происхождения требуется на протяжении первых 2-3 лет жизни. Профилактика. Большое значение имеет специальное наблюдение за семьями риска, т. е. за такими семьями, где уже имелись дети с фенилкетонурией. Новорожденные из этих семей должны быть подвергнуты обязательному биохимическому исследованию и при показаниях-раннему лечению. Выявление и лечение детей по программам массового скрининга также позволяет предупредить развитие тяжелой психической инвалидности.

3.3 Скрнниру-ющие программы в пренатальной диагностике Скрининг не является диагностическим тестом, а служит только для отбора части населения с

повышенным риском определенной патологииСкрининг является массовым если им охвачено не менее 80% из обследуемой части населения

Если количество участвующих в скрининге менъше-селективный (выборочный) скринингРекомендации ВОЗГенетический скрининг, т.е скрининг, направленный на раннее выявлению и профилактику наследственных болезней, должен удовлетворять следующим требованиям:Генетическое скринирование является добровольнымТребования ВОЗ Пациент должен получить всю информацию о целях и возможных результатах скрининга до начала исследованияРетудьтахы скрининга являются конфиденциальной ннформацией, Требования ВОЗ к Офияир) ющим программамРезультаты генетического скрининга интерпрнтируютсяврачомгенетикомЕсли лечение и профилактика заболеваний возможны -необходимо их начать немедленно после получения положительных результатов скринингаСчшнннг новорожденных должен быть обязательным и бесплатным, если ранняя диагностика позволяет не допустить развитие забол с вання.

4.1 Болезни с наследственной предрасположенностью - большая нозологически разнообразная группа заболеваний, развитие которых обусловлено взаимодействием определенных наследственных факторов (мутации, сочетания генов) и факторов среды. В основе наследственной предрасположенности лежит широкий полиморфизм человеческой популяции по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам, обеспечивающий генетическую уникальность каждого человека. Это генетическое разнообразие выражается не только в физических отличиях, но и в реакциях организма на патологические факторы окружающей среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим "предрасполагающим" генотипом при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь моногенную и полигенную основу. Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности составляют мутации отдельных генов. Но для патологического проявления этих мутаций обязательно необходимо действие внешнесредового фактора (или нескольких факторов), который обычно можно точно идентифицировать. Учитывая важную роль среды в проявлении таких заболеваний, их рассматривают как патологические реакции на различные внешние воздействия, в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов (цитохром Р450, холинэстераза сыворотки, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактаза, ингибиторы протеаз). Например, у человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30-40 лет). Нежелательные реакции у генетически предрасположенных индивидов могут вызывать определенные пищевые продукты. Известна непереносимость молочного сахара - лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает ощущение дискомфорта в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего не расщепляется лактоза, что создает условия для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у восточных народов, среди американских индейцев и афроамериканцев. Некоторые дети страдают целиакией - синдромом нарушения полостного пищеварения в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы такие дети развиваются нормально. Моногенные формы наследственной предрасположенности наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.

4.2 Нейрофиброматоз 1 (НФ1).НФ1 обладает полной (100%) пенетрантностью, т.е. больны все носители патологического гена, но экспрессия гена, т.е. степень выраженности вызванных генным дефектом нарушений, очень вариабельна, даже в одной семье могут наблюдаться как минимально выраженные, так и тяжелые случаиВо всех случаях НФ1 генетический дефект локализуется в зоне 11.2 хромосомы 17 (17q11.2). Расположенный здесь ген НФ1 кодирует синтез крупного белка - нейрофибромина. Диагностика.

Диагноз НФ1 устанавливается на основании выявления двух и более из ниже перечисленных признаков:- 6 и более пятен цвета “кофе с молоком” на коже, более 5 мм в диаметре у ребенка или 15 мм у взрослого, видимых при обычном комнатном освещении.- 2 и более нейрофибром любого типа.- Гиперпигментации подмышек или паховой области.- Глиомы зрительных нервов.- 2 и более узелков Лиша (пигментированных гамартом радужки).- Костных аномалий (истончения кортикального слоя трубчатых костей, часто приводящего к формированию ложных суставов).- Наличия прямого родственника с НФ1.При НФ1 за счет нарушения регуляции клеточного роста возникает ряд ассоциированных состояний (или заболеваний). К ним относятся:- Шванномы любого нерва (но не двусторонние вестибулокохлеарного).- Спинальные и(или) периферические нейрофибромы.- Множественные кожные нейрофибромы.- Макроцефалия.- Внутричерепные опухоли (чаще астроцитомы, затем единичные или множественные менингиомы).- Односторонний дефект крыши орбиты – пульсирующий экзофтальм.- Кифосколиоз.- Висцеральные проявления вследствие вовлечения нервов.Сирингомиелия.- Злокачественные опухоли (чаще встречаются MPNST, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома (опухоль Вильма)).- Феохромоцитомы.- Соматические заболевания или состояния, прямо не связанные с вовлечением нервов – стеноз почечной артерии, легочные кисты и интерстициальная пневмония, неправильное формирование различных отделов желудочно-кишечного тракта, гипертрофия клитора.Лечебная тактика.1. Пятна цвета “кофе с молоком.”Структура - шванновские клетки, фибробласты, коллаген, тучные клетки.Озлокачествление - крайне редко.Лечение – хирургическое или косметологическое (татуировка телесного цвета). Показания к операции - косметический дефект, боли и зуд, быстрое увеличение. Зуд уменьшается при длительном (годы) назначении кетотифена по 2-4 мг в сутки..Нейрофиброматоз 2 (НФ2).НФ2 встречается у 1 из 50 000 новорожденных.Молекулярно-генетические исследования выявили принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода.Ген НФ2 локализуется в 22 хромосоме (22q12) и кодирует синтез другого супрессора опухолевого роста – белка мерлина или шванномина.НФ2 формально является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием.Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но более биологически агрессивными, чем при НФ1.Диагностика.Для установления клинического диагноза НФ2 необходимо выявление:- или двусторонних неврином VIII нерва (абсолютный диагностический критерий), - или наличия прямого родственника с НФ2 и- Либо односторонней невриномы 8 нерва,- Либо сочетания двух из следующих

субкапсулярной лентикулярной катаракты или помутнения хрусталика.Лечебная тактика.Принципиальным отличием опухолей VIII нерва при НФ2 является их гистологическая структура (это только шванномы, тогда как спонтанные и связанные с НФ1 опухоли могут быть и нейрофибромами) и характер роста.Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь

-от лицевого.

4.3Задачи медико-генетической консультации

- составить медико-генетический проноз для обратившейся семьи,которы включает в себя: постановку точного диагноза заболевания. расчет повторного генетического риска. помощь семье в принятии правильного решения огноснтельно дальнейшего деторождения

Показания для медико-генетического консу льтирования рожление ребенка с врожденным пороком развития установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье. Задержка иди умственная отсталость

у ребенка повторные спонтанные аборты, выкидыши илиМертворождения .Близкородственные браки Воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес беременности Неблагополучное протекание беременности.Наличие диспластнческих черт развития в другими

патологическими признаками (низкий рост.судорожный синдром,

5.1 Задачи медико-генетической консультации - составить медико-генетический проноз для обратившейся семьи,которы включает в себя:

постановку точного диагноза заболевания. расчет повторного генетического риска. помощь семье в принятии правильного решения огноснтельно дальнейшего деторождения

Показания для медико-генетического консу льтирования рожление ребенка с врожденным пороком развития установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье. Задержка иди умственная отсталость

у ребенка повторные спонтанные аборты, выкидыши илиМертворождения .Близкородственные браки Воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес беременности Неблагополучное протекание беременности.Наличие диспластнческих черт развития в другими

патологическими признаками (низкий рост.судорожный синдром,

5.2Синдром Шерешевского-Тернера или дисгенезия гонад – это нарушение развития половых желез вызванное аномалией половых хромосом. Развитие половых желез нарушается уже в раннем периоде развития зародыша. Этот синдром встречается с частотой одна на три тысячи родившихся девочек. Во время деления половых клеток родителей нарушается расхождение половых хромосом в результате чего вместо нормального количества Х-ромосом (а в норме у женщины их две), зародыш получает только одну Х- хромосому. Набор хромосом получается неполным.

У ребенка с синдромом Шерешевского-Тернера возникает первичное недоразвитие половых органов. Вместо яичников образуются тяжи из соединительной ткани, матка недоразвита.Этот синдром может сочетаться с недоразвитием других органов. Уже при рождении девочки обнаруживают утолщение кожных складок на затылке, типичный отек кистей рук и стоп. Часто ребенок рождается маленьким, с низкой массой тела. В раннем детском возрасте у ребенка характерный внешний вид: рост маленький маленькая нижняя челюсть оттопыренные уши короткая шей с крыловидными складками

низко расположен нижняя линия роста волос на шее ирокая грудная клетка с далеко расставленными сосками

соски втянуты часто искривление рук в области локтевых суставов выпуклые ногти на коротких пальцах рук.

В период полового созревания вторичные половые признаки не развиваются (молочные железы недоразвиты, оволосение на лобке и в подмышечных впадинах не выражено). Менструация отсутствует. У одной трети пациентов присутствуют пороки развития других органов. Часто это пороки со стороны сердечно-сосудистой системы (незаращение межжелудочковой перегородки, открытый Боталлов проток,), пороки развития мочевых путей (недоразвитие почек, удвоение мочеточников, удвоение и подковообразная почка). Синдром Шерешевского-Тернера может сопровождаться косоглазием, опущением века, дальтонизмом. Скачок роста в подростковом периоде отсутствует и конечный рост больных не превышает 150 см. Для диагностики синдрома Шерешевского-Тернера проводится генетическое исследование, которое полностью подтверждает диагноз. В крови снижено количество эстрогенов, но повышено количество гормонов гипофиза, особенно фоллитропина. При ультразвуковом исследовании не находят яичников, матка недоразвита. При рентгеновском обследовании находят остеопороз (разрежение костной ткани) и различные аномалии развития костного скелета. Часто у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера встречаются сахарный диабет, воспалительные заболевания толстой кишки, зоб и тироидиты, желудочно-кишечные кровотечения. Лечение синдрома Шерешевского-Тернера Полное излечение таких больных невозможно. Применяется гормон роста (соматотропин человека). При помощи гормона роста можно достигнуть увеличения конечного роста пациента на 4-6 см. После достижения возраста 12-13 лет начинают заместительную терапию эстрогенами. Однако это лечение не предупреждает развития остеопороза и повышенного риска переломов. Пороки других органов и систем, особенно сердечно-сосудистой часто требуют хирургического лечения

5.3Болезни с наследственной предрасположенностью - большая нозологически разнообразная группа заболеваний, развитие которых обусловлено взаимодействием определенных наследственных факторов (мутации, сочетания генов) и факторов среды. В основе наследственной предрасположенности лежит широкий полиморфизм человеческой популяции по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам, обеспечивающий генетическую уникальность каждого человека. Это генетическое разнообразие выражается не только в физических отличиях, но и в реакциях организма на патологические факторы окружающей среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим "предрасполагающим" генотипом при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь моногенную и полигенную основу. Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности составляют мутации отдельных генов. Но для патологического проявления этих мутаций обязательно необходимо действие внешнесредового фактора (или нескольких факторов), который обычно можно точно идентифицировать. Учитывая важную роль среды в проявлении таких заболеваний, их рассматривают как патологические реакции на различные внешние воздействия, в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов (цитохром Р450, холинэстераза сыворотки, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактаза, ингибиторы протеаз).

Например, у человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30-40 лет). Нежелательные реакции у генетически предрасположенных индивидов могут вызывать определенные пищевые продукты. Известна непереносимость молочного сахара - лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает ощущение дискомфорта в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего не расщепляется лактоза, что создает условия для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у восточных народов, среди американских индейцев и афроамериканцев. Некоторые дети страдают целиакией - синдромом нарушения полостного пищеварения в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы такие дети развиваются нормально. Моногенные формы наследственной предрасположенности наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.

6.1 Неинвазивные методы пренатальной диагностики.

Исследуется сам плодультразвуковой скринингосновной прямой неинвазивный метод ПД, эффективен для выявления врождённых пороков развития плода. Принцип «ALARA»- должно быть столько, сколько необходимо УЗИ. Позволяет выявить до 90% плодов с анатомическими пороками. Эффективность зависит от разрешающей способности УЗ аппарата, опыта специалиста и уровня обследования. 1Й уровень УЗИ: оценка общего состояния плода, его соответствие сроку, определение числа плодов, расположение плаценты и объёма околоплодных вод.Выполняется врачами женских консультаций. 2Й уровень УЗИ: специализированное – детальное изучение анатомии плода для выявления нарушения развития и проведения общей синдромальной диагностики, выполняется врачами прошедшими специализацию по ПД врождённых нарушений развития плода. 3Й уровень: обследованию подлежат беременные с неоднозначными результатами, полученными на предыдущих уровнях особ. При наличии у плода аномалии развития ССС и НС. Экспертное пренатал УЗИ выполн с целью окончательного диагнозо и способствует выработке оптимал дальнейшей тактики.

МАРКЕРЫ ХРОМАСОМН ПАТ В 1м триместре: ТВП –мах эхонегативного участка между кожей плода и мягкими тканями, окруж шейный отдел позвоночника, определяется с 10-14 нед беременности; увеличение ТВП более 2,5 мм часто ассоциируется с синдромом Дауна. Отсутствие визуализации носовых костей плода; оценка наличия или отсутствия носов костей проводится в 11-14 нед; риск наличия хромосомн заболеванеия у плода считается повышенным при длине носовых костей менее 5й процентилей для данного срока беременности. Аномальное направление кровотока в венозном протоке плода свидетельствует о наличии сердечной декомпенсации у плода и может служить дополнительным УЗ маркером аномального кариотипа . Находкой является синдром задержки развития плода. Сроки скрининга 10-14, 18-22, 30-32 и в зависимости от углублённости уровня.

6.2 Муковисцидоз (синоним: кистозный фиброз). Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов СI- и Na+ через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствие чего - гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведёт к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na+ и СI- основной диагностический лабораторный тест.

Клинически болезнь проявляется в четырёх формах (иногда в одной и той же родословной по нескольку форм) с большим размахом клинического полиморфизма - от врождённых состояний до лёгких форм у взрослых. Мекониевый илеус новорождённых - врождённая форма болезни, характеризующаяся избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врождённая форма встречается редко - не более 1% всех случаев.

Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребёнка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведёт к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у детей всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% общего числа больных муковисцидозом.

Бронхолёгочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолёгочной системе. Первые клинические проявления отмечаются на фоне перенесённой острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжёлыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, лёгочное сердце. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжёлой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхолёгочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом.

Смешанная (лёгочно-кишечная) форма - наиболее распространённая (65-75% всех больных муковисцидозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолёгочных симптомов разной выраженности.

6.3 Митохондриальная патология

Митохондрии это клеточные органеллы, которые имеют две высокоспециализированные мембраны (наружную и внутреннюю), кольцевую молекулу ДНК и собственные системы транскрипции и трансляции. На мембранах митохондрий происходит окислительное фосфорилирование, в процессе которого образуется АТФ. Геном митохондриальной ДНК полностью расшифрован. Он содержит гены для двух рРНК, двадцати двух тРНК, и тринадцати полипептидов, которые участвуют в окислительном фосфорилировании. Но есть еще гены, кодирующие митохондриальные белки, которые располагаются (и транскрибируются) в ядре. Нарушения взаимодействия между митохондриальным и ядерным геномами является причиной появления митохондриальной патологии.

Митохондрии содержатся в цитоплазме клетки, следовательно в зиготу они могут попасть только от яйцеклетки, поэтому мужчины наследуют мтДНК только от своих матерей. Такой тип наследования называется материнским (то есть по материнской линии).

Состояние, когда все копии мтДНК одинаковы, называется гомоплазмия. Если в мтДНК возникают мутации и копии мтДНК перестают быть идентичными, то наступает состояние гетероплазмии.

Как уже было сказано, АТФ образуется на мембране митохондрии в процессе окислительного фосфорилирования. Молекулы АТФ в организме человека являются источником энергии для химических реакций. Наиболее энергопотребляющей является нервная система, поэтому при возникновении митохондриальных болезней она страдает в первую очередь.

Существует два класса митохондриальных болезней.

Класс I – первичное нарушение окислительного фосфорилирования. Класс I делится на 2 подкласса: a и b. Подкласс a – это заболевания, возникающие из-за мутации генов, которые кодируют митохондриальные тРНК, рРНК, а также гликопротеины окислительного фосфорилирования.

Подкласс b включает в себя заболевания, вызванные мутациями в ядерных генах, которые кодируют некоторые белки, необходимые для окислительного фосфорилирования.

Класс II включает в себя болезни, обусловленные мутациями ядерных генов, продукты которых поступают в митохондрии и нарушают транскрипцию, трансляцию или репликацию мтДНК.

Чаще всего встречаются болезни, входящие в класс I a.

-атрофия дисков зрительных нервов Лебера. Проявляется острой или подострой потерей центрального зрения. Может быть в любом возрасте. Иногда сочетается с энцефаломиопатией.

-синдром Лея – подострая некротизирующая энцефалопатия.

-синдром миоклонус-эпилепсии и рваных красных мышечных волокон. Симптомы эпилепсии, атаксия, миопатия, деменция, может быть нейросенсорная тугоухость.

-синдром нейропатии атаксии и пигментной дистрофии сетчатки. Чаще проявляется до 20 лет.

-синдром митохондриальной энцефаломиопатии и инсультоподобных эпизодов. Проявляется энцефаломиопатией, приходящими инсультоподобными состояниями, судорогами, атаксией, головными болями, эпилепсией.

-синдром Кернса-Сайра: миопатия, мозжечковые нарушения. Сердечная недостаточность.

-синдром Пирсона: панцитопения, молочнокислый ацидоз, недостаточность поджелудочной железы.

-хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия.

Митохондриальные болезни II класса, обусловленные мутациями генов, расположенных в ядре, разделяют на 2 группы: митохондриальные миопатии и митохондриальные энцефаломиопатии. Они наследуются как менделевские, но развиваются по причине недостаточности ферментов дыхательной цепи.

7.1 Болезни с наследственной предрасположенностью

Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными. Для их реализации недостаточно только соответствующей генетической конституции индивида - нужен ещё фактор или комплекс факторов среды, «запускающих» формирование мутантного фенотипа (или болезни). С помощью средового фактора реализуется наследственная предрасположенность.

Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности составляют мутации отдельных генов. Но для патологического проявления этих мутаций обязательно необходимо действие внешнесредового фактора (или нескольких факторов), который обычно можно точно идентифицировать.

Полигенная наследственная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов. Именно их комбинация предрасполагает к болезням. Свой патологический потенциал они проявляют вместе с комплексом нескольких внешнесредовых факторов. Это мультифакториальные заболевания

7.2 Синдром Эдвардса

Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомнои формой (гаметическая мутация у одного из родителей). Встречаются и мозаичные формы (нерасхождение на ранних стадиях дробления). Транслокационные формы крайне редки и, как правило, это частичные, а не полные трисомии. Клинических различий между цитогенетически различающимися формами трисомии нет.

Частота синдрома Эдвардса составляет 1:5000-1:7000 новорождённых. Соотношение мальчиков и девочек равно 1:3. Причины преобладания больных девочек пока неясны.

При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при полной продолжительности беременности (роды в срок). Самые частые пороки развития, характерные для синдрома Эдвардса - это множественные врождённые пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномально развитая стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II. Спинномозговая грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).

Многообразная симптоматика синдрома Эдвардса у каждого больного проявляется лишь частично.

Наиболее значимыми в диагностике синдрома Эдвардса являются изменения мозгового черепа и лица, опорно-двигательного аппарата, пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% - до 1 года) от осложнений, обусловленных врождёнными пороками развития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечно-сосудистая недостаточность). Клиническая и даже патологоанатомическая дифференциальная диагностика синдрома Эдвардса сложна. Во всех случаях показано цитогенетическое исследование. Показания для него те же, что и при трисомии 13.

7.3 Скрининг

Скрининг в медицине (англ. screening - просеивание) - метод массового обследования населения в определённой местности для активного выявления лиц с какой-либо патологией или факторами риска её развития. Скрининг осуществляют с целью ранней диагностики заболевания или предрасположенности к нему, что необходимо для оказания своевременной лечебно-профилактической помощи.

Во время обследования плод измеряют, определяют, соответствуют ли размеры плода предполагаемому сроку беременности, осматривают матку, плаценту. Такие скрининговые исследования принято проводить 3-4 раза в течение беременности: в 10-14 недель, в 20-24 недели, в 30-32 недели и в конце беременности – в 36-37 недель.

Селективные исследования проводят при подозрении на какое-либо неблагополучие или осложнение. Поскольку необходимость таких исследований продиктована подозрением на патологию, то их количество не ограничено. В некоторых случаях УЗИ производят 2-3 раза в неделю.

8.1 Экогенетика

Изучает наследуемые особенности различий индивидов в реакции на воздействия факторов внешней среды.Это факторы и природные и антропогенные:экстремальные температуры, давления и УФ.выхлопы автомобилей, дымы и промышленые загрязнения, тяжелые металлы, инсектициды, различные виды излученийКсенобиотики – чужеродные (не синтезированные организмом человека) химические соединения.Метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков находится под генетическим контролемГены детоксикации ксенобиотиков получили название генов «внешней среды»Роль ферментов нормального обмена веществ в деградации ксенобиотиков : Система цитохрома Р-450: холестерин=>желчные кислоты, стероидные гормоны; активация витамина D; окисление липидовГлутатионтрансферазы: метаболизм лейкотриенов и простаноидов, обезвреживание продуктов окисления липидов и пероксидов ДНК.УДФ- глюкоронил-трансферазы: обезвреживание билирубина, метаболизм желчных кислот, токоферолов, стероидов.Сульфатрансферазы: метаболизм желчных кислот и гликолипидовАцетилтрансферазы: метаболизм гексозаминов, синтез ацетилхолина.Метилтрансферазы: метилирование ДНК, обмен котехоламинов.

8.2 Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен как самостоятельный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: кольцевая хромосома 22, делеции (потери хромосомного материала) длинного плеча этой хромосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосомные нарушения являются мутациями de novo (заново). Основными диагностическими признаками заболевания являются:

•микроцефалия – medinfa.ru/12/mikrocefaliya; •эпикант – поперечная кожная складка около внутреннего угла глаза, обычно двусторонняя; •гипертелоризм – увеличенное расстояние между какими-либо парными органами или анатомическим образованиями (например, между внутренними краями глазниц, грудными

Умственная отсталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, нарушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия".

8.3 Медико-генетическое консультирование - специализированный вид медицинской помощи населению направленный на профилактику наследственных болезней. Суть его в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события и помощи консультирующейся семье в принятии решения о деторождении.

Медико-генетическая консультация состоит из трех этапов: диагностика, прогнозирование и заключение. Как правило, за консультацией обращаются семьи, где уже имеется ребенок с наследственной патологией, или семьи, в которых имеются больные родственники. Консультирование всегда начинается с уточнения диагноза наследственной болезни, поскольку точный диагноз является необходимой предпосылкой любой консультации. Уточнение диагноза в медико-генетической консультации проводится с помощью генетического анализа. При этом во всех без исключения случаях применяется генеалогический метод исследования. При условии тщательного составления родословной, он дает ценную информацию для постановки диагноза наследственной болезни. Не менее чем в 10 % случаев применяется цитогенетическое исследование. Это необходимо для прогноза при установленном диагнозе хромосомной болезни и уточнении диагноза в неясных случаях при врожденных пороках развития. Биохимический и иммунологический методы не являются специфичными для генетической консультации, но применяются так же широко, как и при диагностике ненаследственных заболеваний. Кроме того, в процессе генетического консультирования иногда возникает потребность дополнительного параклинического обследования. В таких случаях больного или его родственников направляют в соответствующие специализированные учреждения.

На втором этапе определяют прогноз для потомства. Генетический риск может быть определен либо путем теоретических расчетов с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики, либо с помощью эмпирических данных (на основе таблиц эмпирического риска). При моногенных, менделирующих

болезнях прогноз основывается на расчете вероятности появления потомства в соответствии с генетическими закономерностями. При этом если известен тип наследования данного заболевания и по родословной удается установить генотип родителей, оценка риска сводится к анализу менделевского расщепления.

Если у пробанда установлена вновь возникшая мутация, то риск рождения ребенка с такой же патологией незначителен. При хромосомных болезнях определение риска повторного рождения потомства с хромосомными аномалиями зависит от того, каковы кариотипы родителей (мозаицизм, структурные аномалии хромосом). В случае отсутствия нарушений в кариотипе родителей вероятность повторного рождения ребенка с хромосомной аномалией оценивается по эмпирическим данным для каждого вида аномалии с учетом возраста родителей. При мультифакториальных заболеваниях основой оценки риска являются эмпирические данные о популяционной и семейной частоте каждого из них. Специфический генетический риск до 5 % принято считать низким, до 10 % - повышенным в легкой степени, до 20 % - средним, выше 20 % - высоким. Генетический риск средней степени расценивают как противопоказание к зачатию или показание к прерыванию уже имеющейся беременности. Возможность проведения пренатальной диагностики является определяющей для принятия положительного решения в отношении завершения беременности.

Целью генетического консультирования в общепопуляционном смысле является снижение груза патологической наследственности, а цель отдельной консультации - помощь семье в принятии правильного решения по вопросам планирования семьи. Медико-генетическое консультирование наиболее эффективно, когда оно проводится как проспективное консультирование. При этом риск рождения больного ребенка определяется до наступления беременности или в ранние ее сроки. Такие консультации проводят в случае кровного родства супругов, при отягощенной наследственности по линии мужа или жены, воздействии возможных или известных тератогенов в первые три месяца беременности, неблагополучное протекание беременности и повторные спонтанные аборты.

Ретроспективное консультирование проводится после рождения больного ребенка (врожденные пороки развития, задержка физического развития и умственная отсталость) относительно здоровья будущих детей. В принципе каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консультирование до планирования деторождения. Критерием эффективности консультирования в широком смысле служит изменение (уменьшение) частоты патологических генов, а отдельной консультации - изменение поведения супругов, обращающихся по вопросам деторождения. При широком внедрении медико-генетического консультирования может быть достигнуто некоторое снижение частоты наследственных болезней, а также смертности (особенно детской). Главный итог медико-генетического консультирования - моральный для тех семей, в которых не родились больные дети или родились здоровые.

9.1 профилактика Широкое распространение планирования семьи в развитых странах делает чрезвычайно важным вопрос об

исходе каждой беременности. В связи с этим профилактика наследственных болезней должна занимать ведущее место в системе здравоохранения. Различают следующие виды профилактики наследственной патологии: первичная, вторичная и третичная профилактика.

Под первичной профилактикой понимают такие действия, которые должны предупредить рождение больного ребенка. Это реализуется через планирование деторождения путем выбора оптимального репродуктивного возраста, который для женщин составляет 21-35 лет (более ранние и поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями), и отказа от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (в том числе при браках с кровными родственниками и гетерозиготными носителями патологического гена). Около 20 % всех наследственных болезней в каждом поколении - болезни, обусловленные новыми мутациями. В связи с этим важным элементом профилактики является жесткий контроль содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание производится только с согласия женщины и в установленные сроки. Прерывание беременности - решение явно не самое лучшее, к сожалению, в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов. Под третичной профилактикой наследственной патологии подразумевают коррекцию проявления патологических генотипов. С ее помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения. В данном случае профилактические мероприятия тесно связаны с лечением наследственных болезней, и четкой границы между ними нет.

9.2 Мукополисахаридозы или сокращенно МПС, или MPS (от (мукополисахариды + -ōsis)) - группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов (GAG, мукополисахаридов), вызванных недостаточностью лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Заболевания связаны с наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде "болезни накопления" и приводят к различным дефектам костной, хрящевой, соединительной тканей. В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют несколько основных типов мукополисахаридозов:I тип — синдром Гурлера (мукомполисахаридоз I H — Hurler), синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S — Hurler-Scheie), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — Scheie). Обусловлен дефицитом альфа-L-идуронидазы (фермент катаболизма мукополисахаридов). Заболевание постепенно приводит к накоплению в тканях гепарансульфата и дерматансульфата. Выделяют три фенотипа: синдром Гурлера, синдром Шейе и синдром Гурлера-Шейе.II тип — синдром Хантерамукополисахаридоза 2-го типа (MPS II), редкое рецессивное Х-сцепленное генетическое заболевание. Возникает в результате дефицита ряда ферментов, что приводит к накоплению белково-углеводных комплексов и жиров в клетках. Болезнь проявляется в раннем возрасте (2—4 года) утолщением ноздрей, губ, языка, тугоподвижностью суставов, задержкой роста. До двух лет отмечают такие признаки, как шумное дыхание (обструкция верхних

дыхательных путей), повторные риниты, паховые и пупочные грыжи.Для своевременной диагностики необходимо клиническое обследование с определением активности фермента идуронат-2-сульфатаза (I2S, сульфо-идуронат сульфатаза). Чаще всего используют лабораторный скрининг-тест мочи GAG. Внешними признаками заболевания является появление грубых черт лица (гаргоилизм), появляется низкий грубый голос, возникают частые острые респираторные вирусные инфекции. Частыми признаками болезни является утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы.III тип — синдром СанфилиппоIV тип — синдром МоркиоV тип — синдром ШейеVI тип — синдром Марото—ЛамиVII тип — синдром Слая дефицит р-глюкуронидазы

9.3 Деонтология

Возрастание актуальности этических проблем в медицинской генетике и, в частности в клинической генетике, связано со следующими обстоятельствами, произошедшими за последние годы:

- возрастающим объемом форм и методов пренатальнои (дородовой) и преимплантационной диагностики наследственных болезней, - внедрением новейших современных технологий ранней диагностики наследственных заболеваний, в том числе на доклиническом (досимптоматическом) этапе, - расширением и высоким уровнем исследований по генной инженерии (непосредственное определение мутационных изменений гена, разработка подходов к генотерапии с использованием генных конструкций, вирусных векторов и др.), - повышением возможностей медико-генетического консультирования (за счет верификации гетерозиготного носительства, внедрения методов экстракорпорального оплодотворения, манипуляции с культурой клеток, оплодотворения in vitro и др.), - возрастанием экологической напряженности в окружающей среде обитания человека и проблемы охраны его наследственности от вредных факторов.

Кроме того, громадные сдвиги, происходящие в социальной сфере, ставят совершенно новые моральноэтические и деонтологические проблемы. Они связаны с нарастанием массовости использования высоких медицинских и генетических технологий, коммерциализацией медико-генетической помощи детям с наследственной патологией и их семьям, формированием обществ больных детей и их родителей с различными наследственными заболеваниями (муковисцидоз, болезнь Дауна, фенилкетонурия, мукополисахаридозы и др.), материального обеспечения научных исследований и применения высокотехнологичных видов помощи детям с наследственными заболеваниями (выделение огромных финансовых средств для диагностики, лечения, решения социальных вопросов и др.).

10.1 Скрининг программы среди н\р

Скрининг новорожденных на предмет метаболических заболеваний

Ряд метаболических заболеваний, которые могут диагностироваться и лечиться в период новорожденности до появления симптомов заболевания, быстро увеличивается. В настоящий момент в России проводится скрининг новорожденных на гипотиреоз и фенилкетонурию. Все эти заболевания поддаются терапии, но при отсутствии ранней диагностики ведут к необратимым повреждениям головного мозга и/или обязательной гибели. Пробы крови должны быть получены у всех доношенных новорожденных непосредственно перед выпиской из стационара. Ни в коем случае пробы не должны браться после 7 дней жизни. Специальные тестирующие устройства предусматривают забор крови, если рождение имеет место в нетрадиционных условиях. Идентификация некоторых заболеваний типа фенилкетонурии требует значительного повышения уровня метаболитов для их определения, поэтому если из-за ранней выписки новорожденного из стационара кровь берется до 24 часов жизни, то вторая проба должна быть получена в 1-2-недельном возрасте. Трансфузии компонентов крови и диализ, которые снижают концентрацию циркулирующих метаболитов, могут вызывать ложноотрицательные и ложноположительные результаты при скрининге новорожденных на метаболические заболевания и гемоглобинопатии. Если это возможно, пробы должны быть получены до проведения этих процедур. Недоношенные и больные новорожденные должны скринироваться в возрасте недели независимо от предшествующих процедур или других факторов (например, парентеральное питание, использование антибиотиков или незрелость), которые могут влиять на специфические анализы или интерпретацию результатов тестов. Если существуют причины для беспокойства и/или сомнения, желательно получить повторную пробу с интервалом, адекватным для исчезновения смущающих факторов или возможных артефактов. Вдобавок из-за вариабельности проявлений заболевания и технических аспектов скрининга некоторые пораженные новорожденные могут тестироваться как ложнонормальные при их инициальном исследовании. Независимо от результатов предшествующего скрининга должно проводиться специфическое диагностическое исследование, если имеется клиническое подозрение. Так как выбор скринингового теста, пороговые уровни и стратегия выполнения часто различаются по регионам, педиатр первичного звена наблюдения должен быть знаком с методологией, стандартами и процедурами дальнейшего наблюдения для своих региональных скрининговых программ. Скрининг зрения Рутинный скрининг зрения

– эффективный путь идентификации иначе не проявляющихся проблем, которые подлежат коррекции. Так как нормальное развитие зрения зависит от получения головным мозгом ясной бинокулярной зрительной стимуляции, а пластичность развивающейся системы зрения ограничена во времени (первые 6 лет жизни), то раннее определение и терапия различных проблем, нарушающих зрение, необходимы для предотвращения постоянного и необратимого дефицита зрения. Рутинная возрастная оценка зрения должна проводиться при каждом диспансерном визите врача-педиатра первичного звена, начиная с исследования новорожденных, и в любом возрасте включать обзор адекватной анамнестической информации относительно зрительных проблем и семейного анамнеза, грубую проверку глаз и окружающих структур, наблюдение симметрии зрачков и их реактивности, оценку движений глаз, выявление «красного рефлекса» (для обнаружения помутнения и асимметрии зрительной оси) и возрастные методы оценки предпочтения глаз, регулировки и остроты зрения. Специальные офтальмоскопические исследования проводятся в 1, 3, 5, 6, 7, 10, 12 и 14 лет, далее ежегодно до 18 лет в рамках ежегодной диспансеризации детей или по направлению педиатра.