shpory_genetika

10.2 Гликогенозы - объединяют синдромы, обусловленные наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена. Эти дефекты приводят к нарушениям накопления гликогена в разных тканях, особенно в печени и мышцах. Гликогеноз характеризуется нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях.

Гликогенозы - группа наследственных заболеваний, обусловленная недостаточностью одного или нескольких ферментов, участвующих в синтезе или распаде гликогена. Полимеры гликогена которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови, накапливаются в клетках печени и мышц, в которых отсутствует определенный фермент участвующий в цикле расщепления гликогена до глюкозы. Принципиально патогенез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридозов.

По характеру ферментной недостаточности выделяют 12 типов гликогенозов. Выделяют печеночные или мышечные формы гликогенозов в зависимости от преобладания поражения печени или мышц. К мышечным относят гликогенозы V и VII типов, к печеночным – О, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, Х типов.

Гликогеноз II типа проявляется поражением только мышц или поражением многих систем и органов (генерализованная форма). Так же возможны сочетания нескольких типов.

1.Гликогеноз О типа (агликеноз) характеризуется резким снижением запасов гликогена в печени, наблюдается состояние вплоть до развития комы (гипогликемический синдром). Кома может возникать после рождения при позднем прикладывании ребенка к материнской груди, а позднее – утром натощак и в перерывах между кормлениями. При отсутствии лечения ребенка наступает нарушение психомоторного развития.

2.Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) - наследуется по аутосомно – рецессивному типу. Дефект

фермента в печени, почках, слизистой оболочке тонкой кишки. При его первых проявлениях наблюдаются отсутствие аппетита, рвота, респираторный дистресс – синдром, гипогликемические судороги (кома) – выявляются сразу после рождения или в грудном возрасте. Прогрессируют гепатомегалия и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрации. С течением времени характерны для ребенка: отставание в росте, диспропорция формы тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц, половое созревание задерживается. Нервно – психическое развитие удовлетворительное. В связи с резкой гипогликемией больные вынуждены постоянно принимать пищу.

3.Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) – наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые симптомы проявляются в первые недели жизни до шести месяцев после рождения. Дефект фермента найден

впечени, почках, селезенке, мышцах, нервной ткани, лейкоцитах. Наблюдается расстройство дыхания, беспокойство или адинамия. Отмечаются отсутствие аппетита, задержка роста, мышечная гипотония. Увеличиваются размеры сердца, печени, почек, селезенки. Сердце приобретает шаровидную форму, в связи с гипертрофией миокарда появляются изменения ЭКГ. Возникают часто гипостатические пневмонии, бронхиты, ателектазы легких, наблюдаются миодистрофия, гипорефлексия, спастические параличи. Мышечная форма гликогеноза II типа возникает только в мышцах при дефиците кислой а-1,4-глюкоизады. Болезнь проявляется в более поздние сроки и по клинической картине напоминает миопатию.

4.Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз) - наследуется по

аутосомно – рецессивному типу. Дефект фермента найден в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах. Наблюдается с первых месяцев жизни ребенка гепатомегалия, мышечная гипотания, гипертрофия отдельных групп мышц. В некоторых случаях у больных отмечаются нарушение сердечной проводимости и кровообращения, гипертрофия миокарда. Развитие заболевания замедляется после пятилетнего возраста или

впубертатном развитии ребенка.

5.Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени) - наследуется по аутосомно-рецессивному или связанному с полом типу. Дефект фермента найден в печени, почках, мышцах, лейкоцитах. Болезнь наблюдается с первых месяцев жизни и характеризуется гепатоспленомегалией, развитием цирроза печени, желтухой, гипогликемией.

6.Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность) - наследуется по

аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в мышцах. В связи с гликогенной инфильтрацией скелетные мышцы увеличиваются в объеме, становятся очень плотными. Мышечная слабость, мышечные спазмы, тахикардия при физической нагрузке появляются в первые десять лет жизни и прогрессируют. Наблюдается транзиторная миоглобинурия. Концентрация лактата в крови после физической нагрузки уменьшается. Чаще (в 5 раз) болеют лица мужского пола.

7.Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность) - наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента найден в печени, лейкоцитах. Проявляется обычно на первом году жизни. Характерны значительное увеличение печени в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, задержка роста, кукольное лицо, гиперлипемия, гипергликемия.

8.Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) – симптомы

сходны с гликогенозом V типа. Дефект фермента найден в мышцах, эритроцитах. Так же характерны мышечная слабость, утомляемость и после физической нагрузки отсутствие гиперлактацидемии.

9.Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона) - встречается редко, наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, в головном мозге. После рождения увеличиваются размеры печени, появляются нистагм («танцующие глаза») и атаксия. Неврологическая симптоматика прогрессирует.

10.Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) - наследуется по рецессивному, связанному с полом типу.

Дефект фермента найден в печени. У больных наблюдается гепатомегалия.

11.Гликогеноз Х типа – известен случай у единственного больного, наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, мышцах. Наблюдалась гепатомегалия, через 6 лет после начала заболевания появились мышечные боли и спазмы мышц после физических упражнений.

12.Гликогеноз XI типа - наследование не установлено. Дефект фермента найден в печени, почках.

Характеризуется значительным увеличением печени и резкой задержкой роста. Наблюдаются симптомы гипофосфатемического рахита. В пубертатном периоде возможны уменьшение размеров печени, ускорение роста, нормализация уровня фосфора в крови.

10.3 Инвазивная пренатальная диагностика Инвазивные методы позволяют получать клетки и ткани плода и провизорных органов (хориона,

плаценты). Забор материала производится трансабдоминально (через брюшную стенку) под контролем ультразвука.

Инвазивные методы подразделяют на:

хорионбиопсию - получение клеток, формирующих плаценту (срок беременности 10-14 недель); плацентобиопсия - получение клеток плаценты (срок беременности 14-20 недель); амниоцентез - пункция околоплодного пузыря с забором небольшого количества околоплодных вод (срок

беременности 15 -18 недель); кордоцентез - забор крови из пуповины плода (срок беременности с 20-ой недели);

в редких случаях проводят биопсию тканей плода.

Риск осложнений беременности (прерывание беременности или гибель плода) после хорионбиопсии и плацентоцентеза не превышает популяционный риск прерывания беременности в первом триместре -1%; после амниоцентеза риск еще меньше около 0,2%; при кордоцентезе риск осложнений возрастает до 3.3%.

Показаниями для проведения инвазивной пренатальной диагностики с целью исключения хромосомных болезней плода являются:

1. возраст беременной женщины старше 35 лет (так, синдром Дауна выявляется примерно в 1 случае из 700 родов в популяции в целом, а у женщин старше 35 лет – около 1 случая на 30 родов, такая же ситуация характерна и для других хромосомных болезней);

2.наличие в анамнезе у предыдущего ребенка (детей) болезни Дауна или других хромосомных болезней, либо множественных врожденных пороков развития;

3.ультразвуковые маркеры хромосомных болезней у плода;

4.сбалансированная хромосомная перестройка у кого-либо из родителей;

5.относительным показанием является высокий риск рождения ребенка с синдромом Дауна по результатам биохимического скрининга маркерных сывороточных белков.

Наиболее широко инвазивная пренатальная диагностика используется для исключения хромосомных болезней плода (синдрома Дауна, Эдвардса и т.д.) Для этого выполняется кариотипирование клеток

хориона/плаценты/амниоцитов или лимфоцитов пуповинной крови плода.

Кариотипирование – цитогенетический метод - позволяющий выявить отклонения в структуре и числе хромосом плода.

Анализ хромосомного набора, клеток ворсин хориона и плаценты позволяет, практически, в 98,6% случаев выявить хромосомные аномалии у плода и скорректировать дальнейшее ведение беременности.

Благодаря современным методам было установлено, что множество тяжелых врожденных заболеваний определяется нарушениями структуры хромосом или их количества в клетке. Самое известное и распространенное хромосомное заболевание – синдром Дауна, тяжелая врожденная патология, характеризующаяся умственной отсталостью, нарушениями иммунитета и сердечной деятельности и т.д. обусловлена присутствием лишней 21 хромосомы в кариотипе больного.

11.1 Наследственно обусловленные реакции на воздействие внешних факторов. Болезни с наследственным предрасположением имеют отличия от генных болезней, которые заключаются в необходимости влияния на организм человека факторов внешней среды, чтобы эти болезни проявились. По генетической природе болезни с наследственным предрасположением делятся на 2 группы.

1. Моногенные болезни с наследственным предрасположением.

Эта группа болезней характеризуется тем, что предрасположение определяется только одним геном, т. е. оно связано с мутацией этого гена. К ней относят: нейрофиброматоз, синдром Марфан, семейную гиперхолестеринемию, несовершенный остеогенез, атрофическую миотонию, ахондроплазию, аденоматозный полипоз толстой кишки, болезнь Гентингтона, поликистоз почек, муковисцидоз, гемоглобинопатии. Для проявления признаков болезни необходимо обязательное воздействие фактора внешней среды. Этот фактор обычно точно идентифицируется и по отношению к данной болезни рассматривается как специфический.

2. Полигенные болезни с наследственным предрасположением.

Эта группа заболеваний определяется несколькими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем патологически измененным. Определение этих генов представляется весьма сложной задачей. К ней относятся: сахарный диабет, подагра, расщелина губы, расщелина неба, которые носят семейный характер. Свое патологическое проявление они осуществляют при взаимодействии с целым комплексом факторов внешней среды. Такие болезни носят название мультифакториальных, т. е. развиваются под влиянием большого количества факторов, как внешних, так и внутренних. При этом относительная роль генетических факторов и факторов внешней среды различна не только для данной болезни, но и для каждого индивидуального случая заболевания.

Указанные особенности делают эти болезни разными и в генетическом отношении, и по значимости в патологии человека. Первая группа болезней относительно немногочисленна, к ним применимы методы менделевского генетического анализа, их профилактика и лечение достаточно определенны и в ряде случаев эффективны. Учитывая главную роль среды в их проявлении, эти болезни рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов.

Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. Анализ этих заболеваний по уточнению роли индивидуальных генов и их взаимодействия с факторами внешней среды оказывается весьма трудной задачей, поэтому в их лечение и профилактику генетика до настоящего времени не внесла заметного вклада.

Нежелательные реакции у генетически предрасположенных индивидов могут вызывать определенные пищевые продукты. Известна непереносимость молочного сахара - лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает ощущение дискомфорта в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего не расщепляется лактоза, что создает условия для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у

восточных народов, среди американских индейцев и афроамериканцев. Некоторые дети страдают целиакией - синдромом нарушения полостного пищеварения в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы такие дети развиваются нормально. Моногенные формы наследственной предрасположенности наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.

11.2 клинико-генетическая характеристика полисомий по половым хромосомам. Это группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, Общая частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорождённых составляет 1,5:1000—2:1000. В основном это полисомии XXX, ХХY и ХYY. Мозаичные формы составляют примерно 25%. Синдром трипло-Х (47,ХХХ). Среди новорождённых девочек частота синдрома составляет 1:1000. Женшины с кариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Синдром Клайнфелтера включает в себя случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся синдром — синдром Клайнфелтера с набором 47,ХХY. Этот синдром (в полном и мозаичном варианте) встречается с частотой 1:500-1:750 новорождённых мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом встречаются редко. У больных отмечаются высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Яички уменьшены. Больные бесплодны.Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,ХYY) встречается с частотой 1:1000 новорождённых мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в плодовитости у большинства ХYYиндивидов нет. Синдром Шерешевского-Тёрнера (45, Х) — единственная форма моносомии у живорождённых.Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди новорождённых девочек равна 1:2000- 1:5000. Наряду с моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам: это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46,Х,Хр-; 46,Х,Хq-]; изохромосомы, кольцевые хромосомы;различные варианты мозаицизма. Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется в трёх «направлениях»: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков; 2) врождённые пороки развития; 3) низкий рост.У детей с синдромом Шерешевского-Тёрнера часто (до 25% случаев) встречаются разные врождённые пороки сердца и почек. Короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, отек голеней, кистей рук и предплечий. Для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизформации, остеопороз, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз и др.

11.3 организация медико-генетической службы в украине. Сегодня медико-генетическая служба Украины представлена семью межобластными центрами, которые расположены в крупных городах. В основе формирования медико-генетической службы должен лежать дифференцированный подход к созданию ее отдельных звеньев. При этом можно выделить несколько уровней, каждый из которых должен включать необходимый объем клинико-лабораторных исследований. Первый уровень - это уровень общей сети лечебно-профилактических учреждений.

Основная задача на нем сводится к выявлению врожденных пороков развития и наследственных заболеваний с выраженным клиническим фенотипом (болезнь Дауна, полидактилия, адреногенитальный синдром, расщепление губы и нёба и др.) Решение этой задачи осуществляется родильными домами, детскими поликлиниками и стационарами. Отчасти эту задачу помогают решать женские консультации путем выявления женщин высокого риска и отбора на пренатальную диагностику. Врач любой специальности, особенно врач-педиатр должен знать показания для отбора больных и направления на консультацию к врачу-генетику. Эти показания следующие: 1) Нарушения процессов роста и развития 2) Пороки развития 3) Упорно текущий, не поддающийся обычному лечению рахит 4) Ожирение в сочетании с поражением глаз, ЦНС и пр. 5) Хроническая бронхолегочная патология неясного генеза 6) Умственная отсталость неясного генеза (исключая последствия внутричерепной родовой травмы и инфекционных заболеваний 7) Заболевания, сопровождающиеся изменением цвета и запаха мочи 8) Заболевания почек

(семейные случаи) 9) Болезни близнецов Показания для медико-генетического консультирования:

1) Определение риска рождения повторного больного ребенка 2) Прогноз потомства от кровнородственных браков 3) Наличие в семье наследственных заболеваний и прогноз будущего потомства Второй уровень - уровень областных лечебно-профилактических учреждений, где врачами-специалистами различного профиля выявляется основная масса врожденных и наследственных дефектов путем использования биохимических методов, селективного скрининга, а также более широкого спектра функциональных методов исследования. Третий уровень - это областные (краевые, республиканские) медико-генетические консультации, располагающие клинико-лабораторными возможностями для идентификации наследственных форм патологии с помощью методов биохимического анализа, исследования структуры хромосом (кариотипирование). На этом уровне выявляется основная масса хромосомной патологии и часть моногенных болезней. Областные МГК обеспечивают медико-генетическую помощь на территориях с числом рождений 50

000 - 100 000 в год (примерно 3,5-7 млн жителей). Основными задачами медико-генетического консультирования являются: - внедрение массового скрининга новорожденных на ФКУ, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземию и муковисцидоз с охватом не менее 95 % родившихся и обеспечение выявленных больных лечением; - диагностика болезни Дауна и других хромосомных болезней в группах высокого риска; - внедрение методов УЗИ плода, определение альфафетопротеина и других маркеров в сыворотке крови беременных; - медико-генетическое консультирование семей; - внедрение методов селективного скрининга в группах риска; - подготовка кадров специалистов по медицинской генетике; - пропаганда медико-генетических знаний; - развитие медико-социальной реабилитации семей, имеющих больных детей. Межобластные медико-генетического консультирования

наряду с задачами областной МГК имеют дополнительные цели: диагностика и лечение некоторых более

сложных форм наследственной патологии, пренатальная диагностика ряда форм наследственных заболеваний, испытание и внедрение новых методов диагностики, приборов, лекарственных средств; методическое руководство и практическая помощь МГК прикрепленных территорий; обобщение опыта медико-генетической работы в регионе. Четвертый уровень - федеральный, здесь играют важную роль специализированные медико-генетические центры (МГЦ), имеющие мощное лабораторное оборудование и располагающие генетическим стационаром. На этом уровне МГЦ должны располагать комплексом современных методов диагностики (автоматизированная биохимическая диагностика, молекулярногенетические, цитологические, молекулярно-цитогенетические, иммунологические, инструментальные и другие методы исследования). В соответствии с этими уровнями осуществляется также дифференцированное медико-генетическое консультирование. Медико-генетические центры располагаются на базе крупных детских больниц, НИИ, курируются кафедрами вузов и научно-исследовательских институтов. Основная деятельность центра направлена на активное выявление детей с заболеваниями наследственного генеза путем использования тест-систем, программ биохимической диагностики, селективного скрининга, проведения дифференциально-диагностических мероприятий по всему спектру наследственной патологии.

Таким		образом,		основными		задачами		медико-генетического		центра	являются:
-	координация		деятельности всех			учреждений,	участвующих в оказании медико-генетической				помощи;
-	внедрение		в	практику	современных		методов		лечебно-профилактической помощи детям;
-	организация			активного	выявления		детей	с	заболеваниями	наследственного	генеза;

- организация и проведение эпидемиологических исследований для определения частоты и распространенности наследственных заболеваний; - создание медико-генетических регистров с использованием компьютерных технологий для эффективного медико-генетического наблюдения за семьями с высокой степенью генетического риска; - повышение квалификации медицинских работников и пропаганда медико-генетических знаний. Основными структурными подразделениями центра являются: консультативная поликлиника, специализированный стационар, лабораторный комплекс. Каждое из подразделений имеет свои задачи и выполняет свои функции. Особое внимание должно быть обращено на формирование мощной лабораторной базы, обеспечивающей современный уровень диагностики наследственных болезней у детей. Центр должен располагать возможностями идентификации как моногенных болезней, так и хромосомной патологии, особенно при осуществлении пренатальной диагностики.

5 основных этапов медико-генетического консультирования: изучение родословной, исследование хромосомного набора будущих родителей, пренатальная диагностика, планирование семьи, профилактика наследственных заболеваний в семье.

12.1 Клиникогенеалогический метод был предложен в 1883 г. Ф. Гальтоном. Он основан на построении родословных и прослеживании в ряду поколений передачи определенного признака. Этот метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики. Он широко применяется для решения

теоретических и прикладных проблем. Метод позволяет установить:
1)	является	ли данный	признак	наследственным (по проявлению его у			родственников);
2)	тип и характер наследования (доминантный или рецессивный, аутосомный или гоносомный);
3)	зиготность		лиц	родословной	(гомо-	или	гетерозиготы);
4)		пенетрантность		гена	(частота	его	проявления);
5)	вероятность рождения ребенка с наследственной патологией (генетический риск).
Этапы генеалогического анализа:
1)	сбор	данных	обо	всех	родственниках	обследуемого	(анамнез);
2)				построение			родословной;
3)	анализ родословной и выводы.

Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам. В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Желательно стремиться к наиболее полному составлению родословной по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Сложность сбора анамнеза заключается в том, что пробанд должен хорошо знать родственников по линии матери и отца не менее трех поколений и состояние их здоровья, что бывает крайне редко. Одного опроса, как правило, недостаточно. Для некоторых членов родословной приходится назначать полное клиническое, параклиническое или лабораторное обследование для уточнения состояния их здоровья. Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственную болезнь.

12.2 Адреногенетальный синдром(врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Известно несколько разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21-гидроксилаза, 11гидроксилаза, 17-гидроксилаза и др.). Все варианты этой наследственной патологии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ген стероид-21-гид-роксилазы картирован (6р21.3). Частота дефицита 21гидроксилазы — 1:5000 новорожденных. Недостаточность 21-гидроксилазы определяет до 90% всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Известны два классических варианта этой болезни — сольтеряющая и простая вирильная форма. Другие формы встречаются значительно реже (латентная, поздняя(неклассическая), смешанная).

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлекается ренин-ангиотензинная система. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду. При биохимических исследованиях выявляются гиперкапиемия, гипонатриемия, ацидоз.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46,XX отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). У мальчиков заболевание проявляется на 5—7-м году жизни преждевременным половым развитием.

Поздняя форма(неклассический вирилизирующий вариант) проявляется в подростковом возрасте. У девочек: умеренное увеличение клитора, раннее радвитие мол.желез, ускорение костного возраста, нарушение менстр.цикла, гирсутизм. У мальчиков: ускоренный костный возраст, преждевременное лобковое оволосение. Латентная форма не имеет клиники, но в сыворотке крови повышен уровень предшественников кортизола.

12.3 Инвазивные методы -- т.е. предполагают хирургическое вторжение в полость матки с целью взятия плодного материала для последующего лабораторного исследования.

Биопсия хориона(1й триместр) Плацентбиопсия(2й триместр)

Амниоцентез: ранний(13-14нед), обычный(15-22нед) Кордоцентез(2-3й триместр)(20-22нед – заменное переливание крови)

Биопсия тканей плода(кожа,мышцы, печень, селезенка)(2-3й триместр) Фетоскопия(2-3й триместр)

Биопсия хориона. Суть метода такова: под контролем ультразвукового сканирования в канал шейки матки (через брюшную стенку) беременной женщины вводится тоненькая трубочка (катетер). После соприкосновения конца катетера с хорионом, в него с помощью шприца насасывается очень небольшое количество хориональной ткани.

Биопсия хориона дает возможность определять наличие синдрома Дауна и других хромосомных болезней у плода. Результаты получают в течение 3-4 дней после взятия материала. Попутно можно определить и пол плода. Осложнения: Риск выкидыша, Риск инфицирования плода (низкий), Риск кровотечения у женщины (низкий), случайные повреждения плодного пузыря, неблагоприятное влияние при резус-конфликте между матерью и плодом, длительное воздействие ультразвука на плод, некоторые отклонения в развитии плода. Назначается лишь в том случае, когда риск тяжелой болезни у плода является сопоставимым с риском выкидыша после биопсии. Главное достоинство биопсии хориона заключается в том, что диагноз тяжелой инвалидизирующей болезни у плода можно установить в период до 12-й недели беременности.

Амниоцентез. При проведении амниоцентеза под контролем ультразвукового аппарата в полость матки вводится игла со шприцом (путем прокола брюшной стенки женщины). Через иглу в шприц набирают

околоплодную жидкость.
Основные показания для амниоцентеза:
общие:
1)		возраст		беременной			более	35	лет;
2)	превышение пороговых значений уровней альфа-фетопротеина, хорионичеокого гонадотропина и
снижение		свободного		эстриола			в	крови	беременной:
3)	наличие нескольких серьезных факторов риска осложнений беременности;
отдельные:
1)	мертворождения,		перинатальная		смертность		в	акушерском	анамнезе;
2)	рождение предыдущего ребенка с хромосомными болезнями или с дисморфическими признаками;
3)		хромосомный		сбалансированный			мозаицизм	у	родителей;
4)		синдром	ломкой	Х-хромосомы		у	ближайших		родственников;

5)определение пола плода при риске наследственных Х-сцепленных заболеваний (гемофилия,

иммунодефицит						и				др.);
6)	диагностика		наследственных			болезней	обмена			веществ;
7)	воздействие тератогенных агентов на организм				беременной в критические			периоды эмбриогенеза;
8)	задержка	внутриутробного		развития	и	дисморфия	плода	по	данным	УЗИ;
9)	риск внутриутробных инфекций (краснуха, цитомегалия, токсоплазмоз).

Диагностики хромосомных и генных болезней возможно также: Определение степени зрелости легких плода, Определение кислородного голодания плода, Определение тяжести резус-конфликта между матерью и плодом, Более эффективная диагностика наследственных болезней обмена веществ, Диагностика пороков развития (например, дефектов закрытия нервной трубки).

Осложнения: повреждение плаценты, результаты к 20 - 22 неделе(поздний аборт – психотравма больше), угроза выкидыша, дейст.УЗ на плод, риск родения маловесного ребенка, риск дых.растройств. Плацентоцентез и кордоцентез. Техника их проведения универсальна: прокол иглой передней брюшной стенки женщины и под контролем ультразвукового аппарата взятие кусочка плаценты (при плацентоцентезе) или пуповинной крови плода (при кордоцентезе).

Диагностика: определение ВИЧ, краснухи, цитомегалии, парвовируса В19,хромосомных и генных болезней.

Осложнения: очень редко. Недостатком же является большой срок беременности, на котором эти исследования проводятся. (поздний аборт-психотравма, требуется длит.госпитализация).

13. 1 Генеалогический метод позволяет выяснить родственные связи и проследить наследование нормальных или патологических признаков среди близких и дальних родственников в данной семье на основе составления родословной — генеалогии. Если есть родословные, то, используя суммарные данные по нескольким семьям, можно определить тип наследования признака — доминантный или рецессивный,

сцепленный с полом или ауто-сомный, атакже его моногенность или полигенность. Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний, например сахарного диабета, шизофрении, гемофилии и др. Генеалогический метод используется для диагностики наследственных болезней и медико-генетического консультирования; он позволяет осуществлять генетическую профилактику (предупреждение рождения больного ребенка) и раннюю профилактику наследственных болезней.

Близнецовый метод состоит в изучении развития признаков у близнецов. Он позволяет определять роль генотипа в наследовании сложных признаков, а также оценивать влияние таких факторов, как воспитание, обучение и др.

Известно, что у человека близнецы бывают однояйцевыми (монозиготными) и разнояйцевыми (дизиготными). Однояйцевые, или идентичные, близнецы развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Они всегда одного пола и поразительно похожи друг на друга, так как имеют один и тот же генотип. Кроме того, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев и почерк, их путают даже родители и не различают по запаху собаки. Только у идентичных близнецов на 100% удаются пересадки органов, поскольку у них одинаков набор белков и пересаженные ткани не отторгаются. Доля однояйцевых близнецов у человека составляет около 35—38% от общего их числа.

Разнояйцевые, или дизиготные, близнецы развиваются из двух разных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными сперматозоидами. Дизиготные близнецы могут быть как одного, так и разного пола, а с генетической точки зрения они сходны не больше, чем обычные братья и сестры.

Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природно-климатических условиях, интересно тем, что отличия между ними в развитии физических и психических свойств объясняются не разными генотипами, а влиянием условий среды.

Популяционно-статистический метод изучения генетики человека основан на использовании математического выражения закона Харди—Вейнберга, где р — частота встречаемости в популяции доминантного гена, q — частота встречаемости рецессивного гена, р2 — частота доминантных гомозигот, q2

— частота рецессивных гомозигот, a 2pq — частота гетерозигот. Сумма частот всех генотипов может быть принята за 1 (100 %): р2 + 2pq + q2 = 1(100 %). Метод позволяет определять частоту генов и генотипов в больших (свыше 4,5 тыс.) популяциях людей.

13. 2 Синдром Элерса-Данлоса – генетически гетерогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах коллагена или в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании молекулы коллагена.

Разнолокусная гетерогенность.Коллаг.волокна имеют неправильную форму и расположены неупорядоченно.

По клинике различаются пять форм заболевания, четыре из которых имеют аутосомно-доминантное наследование. Возможно нарушение интеллекта. Первая и вторая формы характеризуются развернутой симптоматикой заболевания, при третьей преобладает гипермобильность суставов, при четвертой — рецидивирующие гематомы, при пятой — гиперэластичность кожи.

Аут-дом тип:1-4й тип,7й,8й Аут-рец: 6й

Х-сцеп:5й,9й, для 10го тип наследования не установлен.

Наиболее тяж -1,4, легкий -2(его трудно отличить от врожденной дисплазии соед.ткани)

Клиника: патология кожи, опорно-двигательного аппарата, геморрагический синдром(с- м«щипка»,кровоточивость десен,слизистой носа,микрогематурия, маточные,ЖК-кровотечения, разрывы сосудов).

Глаза: миопия,астигматизм,разрывы глазного яблока, роговицы,отслойка сетчатки. Зубы:генерализ.парадантоз,склонность к выпадению, частичная адентия,сверхкомплеклые зубы,

опелесцирующая эмаль. Уши:серхрастяжимость.

Грудная клетка:сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавливание грудины. Живот:грыжи,спонтанная перфорация кишечника.

Конечности: варикозное расширение вен,подкожные подвижные узелки на голенях, плоскостопие. Сердце: пролапс митрального клапана,аритмии,ВСД.

Внутренние органы: птоз желудка, почек, матки.

Мозг: аневризмы сосудов, субарахноидальное кровотечение.

Суставы: пассивное разгибание мизинца на 90градусов и более,приведение большого пальца кисти к предплечью,переразгибание локтевого сустава на 10град и более, свободное касание ладонями пола при несогнутых коленях, переразгибание межфаланговых,запястных, голеностопных идр суставов, привычный вывих.

13.3 Уровни профилактики:

1.прегаметический(преконцепционная) – при планиреемой беременности, за 3-4мес до возможного зачатия будущие родители проходят подроб.мед.обследование; если необходимо родители получают профил.лечение за 2-3мес до зачатия.

2.презиготный(1го уровня) – комплекс мер, направленный на предупреждение зачатия больного ребенка. Вкл.: МГК, тератологическое консультирование, лечение хронической патологии женщины, определение резус принадлежности супругов. Проводится в центрах планирования семьи, ЖК и МГ-центрах.

Реализуется планированием деторождения:

Регламентация оптимального репродук.возроста(25-35)

Отказ от деторождения в кровно-родс.браках и между двумя гетерозиготными носителями патологических

генов
Отказ от	деторождения в случае высокого риска развития у потомства наследственной

патологии(отсут.надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных)

3.Пренатальный(2го уровня) – предупреждение рождения детей с наследственной патологией. Осущ.путём прерывания беременности в случае пренатально установленного диагноза наследственной патологии.

4. Постнатальный(3го уровня) – тактика ведения новорожденных с ВНЗ и направлена на обеспечение непроявления (минимизацию) патологического фенотипа, а также соц.адаптацию ребенка.

14.1 Особенности клинических проявлений наследственной патологии:

1. Наследственные заболевания часто носят семейный характер. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни (новая мутация, появление рецессивной гомозиготы). 2. Для наследственных заболеваний, проявляющихся в любом возрасте, характерно прогрессирующее хроническое течение. 3. При этих заболеваниях наблюдаются редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания: голубые склеры говорят о несовершенном остеогенезе, потемнение мочи на пеленках — об алкаптонурии, мышиный запах — о фенилкетонурии и др. 4. О наследственной причине заболевания свидетельствуют факты первичного вовлечения в патологический процесс многих органов или даже систем органов. Генетической основой этого явления служит плейотропное (множественное) действие гена. С клинико-генетической точки зрения различаются первичная и вторичная плейотропия. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка. При фенилкетонурии нарушен обмен фенилаланина, который не превращается в тирозин. Недостаток тирозина ведет к снижению синтеза меланина, что выражается в гипопигментации кожи, волос и радужки. Вторичная плейотропия является следствием первичных патологических процессов. Муковисцидоз обусловлен заменой аминокислот трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта Na+ и С1ведет к формированию густой слизи в бронхах и в экзокринной части поджелудочной железы. Вследствие этого развиваются вторичные процессы легочных инфекций и нарушения'переваривания пищи.

5.Многие наследственные болезни носят врожденный характер. Не менее 25 % всех форм генных наследственных болезней и практически все хромосомные болезни начинают формироваться уже внутриутробно.

6.Одним из признаков наследственной патологии является устойчивость к терапии, хотя в некоторых случаях лечение эффективно.

14.2 Синдром MELAS (англ. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes —

«митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды») — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии, и сопровождается полиморфной симптоматикой — диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями. Синдром связан с мутациями во многих генах. Мутации могут возникать впервые у конкретного пациента, либо наследоваться по материнской линии.

Возраст начала заболевания широко варьирует от младенческого до взрослого, однако наиболее часто первые признаки обнаруживаются в возрасте от 5 до 15лет. В большинстве случаев болезнь дебютирует инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Наиболее часто инсульты локализуются в височной, теменной или затылочной долях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и гемианопсией и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Причиной возникновения инсультов является митохондриальная ангиопатия, характеризующаяся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования заболевания, на фоне рекуррентного характера инсультов нарастает неврологическая симптоматика — у бального возникают мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. В небольшом проценте случаев помимо неврологической симптоматики возникают эндокринные расстройства в виде сахарного диабета и гипофизарного нанизма.

14.3 Хромосомные болезни – это группа врожденных наследственных заболеваний, вызванных числовыми или структурными аберрациями хрососом, видимыми в световом микроскопе и характеризующихся множественными пороками развития.

Классификация: количественные(полиплоидия,анеуплоидия) и структурные(инсерция, делеция, инверсия, дупликация, кольцевая, дицентричная, изохромосома, транслокация)

15.1 Молекулярно-генетические методы. Эти методы позволяют анализировать фрагменты ДНК, находить и изолировать отдельные гены и их сегменты и устанавливать в них последовательность нуклеотидов.

Метод клонирования ДНК позволяет изолировать отдельные гены или их части, создавать неограниченное количество их копий, транскрибировать и транслировать изолированные гены, что стало возможным благодаря открытию ферментов-рестриктаз. Эти ферменты «узнают» специфическую олигонуклеотидную последовательность в двухнитевой ДНК и разрезают ее в данном месте — сайте. Разные рестриктазы распознают различные последовательности нуклеотидов и разрезают ДНК в разных сайтах. В последние годы для получения достаточного количества фрагментов ДНК используется полимеразная цепная реакция — метод амплификации ДНК в условиях in vitro. В течение нескольких часов можно размножить ДНК в количестве, превышающем исходное в миллионы раз.

Методы гибридизации нуклеиновых кислот. После разрезания ДНК на фрагменты рестриктазами проводится их электрофорез на агарозном или полиакриламидном геле с целью разделения этих фрагментов. Далее осуществляется идентификация фрагментов ДНК.

Для выявления специфических фрагментов ДНК используется метод блот-гибридизации по Саузерну. Эта методика состоит из следующих этапов:

1) после окончания электрофореза гели помещают в щелочной раствор для денатурации фрагментов ДНК — получают одноцепочечные ДНК; 2) одноцепочечные ДНК вымывают из геля на нитроцеллюлозный или нейлоновый фильтры перпендикулярным поверхности геля током буфера; одноцепочечные фрагменты ДНК фиксируют на фильтре;

3) для визуального выявления нужных фрагментов проводят гибридизацию исследуемого образца со специфическим по нуклеотид-ной последовательности меченным радиоактивно или флюоресцентной меткой олигонуклеотидным синтетическим зондом; радиоактивно меченные участки выявляют путем экспонирования фильтра с рентгеновской пленкой (ауторадиография); флюоресцентные метки выявляют в люминесцентном микроскопе.

Этот метод позволяет обнаружить единственный ген среди десятков тысяч. Гомологичные последовательности можно идентифицировать как полностью, так и частично. Различные модификации этого метода позволяют в клинике анализировать очень малые количества ДНК, взятые у больного.

15.2Гомоцистинурии. Частота наследственных нарушений катаболизма метионина оценивается как 1 на 160000 новорожденных. Гомоцистин экскретируется с мочой (до 300 мг в сутки), в ряде случаев вместе с S- аденозилметионином.

Гомоцистинурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

При гомоцистинурии типа 1 клиническими симптомами являются тромбоз, остеопороз, смещение хрусталика глаза и, часто, умственная отсталость. Известны две формы заболевания: витамин B6 -чувствительная и витамин B6-нечувствительная. Диета с низким содержанием метионина и высоким содержанием цистина может предотвратить патологические изменения, если она соблюдается с раннего возраста. Другие типы цистинурии связаны с нарушениями в цикле реметилирования.

Гомоцистинурия обусловлена энзиматическим блоком в обмене метионина. Гомоцистин образуется в результате отщепления метильной группы от молекулы метионина и обычно конденсируется с молекулой серина, превращаясь в цистатионин. Реакция конденсации контролируется ферментом цистатионин бетасинтазой. Недостаточность данного фермента сопровождается нарушением содержания метионина, гомоцистина, цистатионина и отклонением в протекании ряда сопряженных реакций обмена, что приводит к поражению соединительной ткани и головного мозга.

Фенотипически больные отличаются высоким ростом, длинными конечностями, арахнодактилией, кифосколиозом, деформацией грудной клетки, плоскостопием. Характерно наличие вывиха или подвывиха хрусталика глаз, миопии, иногда катаракты, глауком. Могут наблюдаться телеангиэктазии. Со стороны сердечно-сосудистой системы нередки тромбозы, которые могут служить причиной гибели больных. У некоторых больных обнаруживается снижение интеллекта. В крови и моче больных обнаруживается повышенное содержание метионина и гомоцистина.

15.3ЭФФЕКТЫ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ В ОНТОГЕНЕЗЕ. Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции,

которые сложились	в процессе	эволюции	каждого вида. Неудивительно, что патологические
эффекты хромосомных	и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на
уровне гамет. Главные	эффекты	хромосомных	аномалий проявляются в двух связанных между собой

вариантах: летальности и врождённых пороках развития. Имеются убедительные свидетельства тому, что патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Их летальный эффект -- один из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека. Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни. Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делениях) хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

16.1 Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями. К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны. Риск рождения ребёнка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. После 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребёнка с хромосомной болезнью. Наиболее чётко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам роль возраста родителей либо совсем не имеет значения, либо очень незначительна.

С возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Цитогенетическое исследование, проводимое у супружеских пар, позволяет выявить кариотипические факторы риска: анеуплоидию (в основном в мозаичной форме), робертсоновские транслокации, сбалансированные реципрокные транслокации, кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа аномалии (от 1 до 100%): например, если у одного из родителей в робертсоновскую транслокацию вовлечены гомологичные хромосомы (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носителей таких перестроек быть не может. Беременности будут заканчиваться либо спонтанными абортами (во всех случаях транслокаций 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транслокациях 13/13, 21/21), либо рождением детей с синдромом Патау (13/13) или синдромом Дауна (21/21).

Для расчёта риска рождения ребёнка с хромосомной болезнью в случае аномального кариотипа у родителей были составлены таблицы эмпирического риска. Теперь в них почти нет необходимости. Методы пренатальной цитогенетическои диагностики позволили перейти от оценки риска к постановке диагноза у эмбриона или плода.

16.2Синдром MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibres - миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) - заболевание, обусловленное точечными мутациями митохондриальной ДНК . Синдром включает митохондриальную миопатию , миоклонии , большие эпилептические припадки , деменцию , атаксию и тугоухость ; наружная офтальмоплегия не характерна.

Синдром MERRF наследуется по материнской линии. Чаще всего имеются точечные мутации гена, кодирующего лизиновую тРНК митохондрий ; при этом изменяется конформация тРНК и нарушается трансляция (очевидно, на рибосомном уровне).

Болезнь чаще начинается в детстве или в молодости. Повышена концентрация лактата и пирувата в крови и в СМЖ, в мышечной ткани имеются рваные мышечные волокна . Болезнь неуклонно прогрессирует, большинство больных умирают на третьем или четвертом десятилетии в состоянии тяжелой деменции .

У родственников по материнской линии может быть неполная картина синдрома, в части случаев семейный анамнез не отягощен. Характерны мутации, затрагивающие нуклеотиды 8344 и 8356 гена лизиновой тРНК .

16.3Мутации структурных генов подразделяются на:

1)сдвиг рамки считывания — вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов; 2) транзицию — замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое

пиримидиновое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена; 3) трансверсию — замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых — на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена. Мутации структурных генов приводят к мисценсмутациям — изменению смысла кодонов и образованию других белков — или к нонсенс-мутациям — образованию кодонов-терминаторов (УАА, УАГ, УГА), которые определяют окончание считывания информации.

4)инверсияизменение линейной последовательности генов вследствие разворота на 180ос последующим воссоединением

5)дупликацияудвоение генетт.материала(из-за неравномерного кроссинговера)

6)кольцевая хромосома – делеция концевых участков хромосомы с двух сторон, приводящая к слипанию оставшихся концов.

7)дицентричная хромосома – имеет 2 центромеры, которые появляются вследствие изохроматидного разрыва. При этом теломерный регион теряется, а сестринские хроматиды объединяются.

8)изохромосома – содержит или удвоенное короткое или удвоенное длинное плечо. Формируется в мейозе из-за разрыва хромосомы в области центромеры поперек, а не вдоль.

10)транслокация – после разрыва и обмена материалом между двумя или несколькими хромосомами: сбалансированные(без потери ген.материала), несбалансированные, робертсоновские(обмен между двумя акроцентр.хромосомами с утратой коротких плеч, что приводит к образованию одной метацентрической хромосомы)

17.1 Аутосомно-доминантный тип :

1)больные в каждом поколении;

2)для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей

3)больной ребенок у больных родителей;

4)болеют в равной степени мужчины и женщины;

5)нормальные дети больных родителей имеют нормальных всех детей

6)проявление признака (болезни) наблюдается по вертикали и по горизонтали; 7)вероятность наследования 100 % (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75 % (если оба родителя гетерозиготны) и 50 % (если 'один родитель гетерозиготен).

8)чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев 9)у гомозигот болезнь протекает тяжелее.

Так наследуются у человека полидактилия (шестипалость), веснушки, курчавые волосы, нейрофиброматоз , ахондроплазия, синдром Марфана и др Аутосомно-рецессивный тип:

1)Признак проявляется фенотипически в состоянии гомозиготы;

2)больной ребенок (гомозигота) рождается у здоровых родителей (гетерозигот);

3)больные не в каждом поколении

4)болеют в равной степени мужчины и женщины;

5)проявление признака (болезни) наблюдается по горизонтали;

6)чем реже встречается мут.ген в популяции, тем чаще родители кровные родственники 7)если больны оба супруга, то все дети будут больны 8)в браке со здоровым-здоровые дети(если не гетерозигота)

9)вероятность наследования 25 % (если оба родителя гетерозиготны), 50 % (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100 % (если оба родителя рецессивные гомозиготы). Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25 %, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак. Так наследуются у человека фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы и др.

Х-сцепленный рецессивный тип:

1)больные появляются не в каждом поколении;

2)здоровые мужчины не передают болезни.

3)больные мужчины передают пат.аллель всем дочерям и никому из сыновей

4)все фенотипически нормальные дочери больных мужчинносители

5)в браке женщины-носителя с больным мужчиной 50%дочерей больные,50%-носители,50%сыновей больные,50%-здоровые.

6)больной ребенок рождается у здоровых родителей;

Так наследуются у человека гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, мышечная дистрофия Дюшенна-Бекера,синдром Хантера, синдром Леша-Найхана, нед-ть глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы и др.

Х-сцепленный доминантный тип:

1)поражаются и мужчины и женщины, но больных жен.-в 2 раза больше. 2)больные жен.передают пат.аллель 50%сыновьям и 50%дочерям 3)больной мужчина передает пат.аллель всем дочерям и не передает сыновьям 4)женщины(они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины

Примером такого заболевания является особая форма рахита, устойчивая к лечению витамином D, лицепальцевой синдром, синдр.Гельтца, болезнь Коффика-Лаури, болезнь Гальца-Горлика.

У-сцепленный тип:

1)больные во всех поколениях;

2)болеют только мужчины;

3)у больного отца больны все его сыновья;

4)вероятность наследования у мальчиков 100 %.

5)пат.мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, не наследуются,тк индивиды стерильны Так наследуются у человека некоторые формы ихтиоза, обволосение наружных слуховых проходов и средних

фаланг пальцев, некоторые формы синдактилии (перепонки между пальцами ног) и др. Митохондриальный тип:

1)передается только от матери

2)больны и мальчики идевочки 3)больные отцы не передают болезнь ни дочерям ни сыновьям

4) пат.мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, не наследуются,тк индивиды стерильны

17.2 клинико-генетическая хар-ка липидозов.

Липидозы (липоидозы) - наследственные заболевания нервной системы, обусловленные расстройством обмена липидов. В основе патогенеза липидозов - генетически детерминированные разнообразные ферментативные дефекты, которые приводят к тяжелым нарушениям в организме. Условно эти заболевания подразделяются на болезни накопления (внутриклеточные липидозы, при которых преимущественно поражаются нервные клетки, и вторично - проводящие пути) и лейкодистрофии (прогрессирующий распад белого вещества).

К болезням накопления (внутриклеточным липидозам) относятся амавротичес-кая идиотия, болезнь НиманнаПика, болезнь Гоше и болезнь Рефсума.

Амавротическая идиотия (цереброретинальная дегенерация) - группа наследственных заболеваний, которые характеризуются прогрессирующим снижением зрения и развитием деменции в сочетании со спастическими параличами и другими неврологическими симптомами.

Чаще других форм встречается инфантильная форма Тея-Сакса - наиболее известная болезнь из группы наследственных липидозов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В отдельных популяционных группах населения, связанных с изолятами, частота заболевания равна 1:5000 новорожденных. В патогенезе ведущая роль отводится дефициту фермента бета-гексозаминидазы А в плазме крови, мозге и внутренних органах, что приводит к накоплению в их клетках ганглиозида Gm2. Клиническая картина заболевания проявляется в возрасте 4-6 месяцев. Типичными синдромами болезни являются повышение мышечного тонуса, переходящее в децеребрационную ригидность, и задержка психического развития до степени идиотии. Рано обнаруживается снижение зрения. На глазном дне в макулярной области выявляется пятно вишневого цвета ("вишневая косточка") на фоне атрофии зрительного нерва. Больные погибают в возрасте 2- 3 лет.

Сходная клиническая картина (нарастающая деменция, атрофия зрительных нервов или пигментный ретинит, спастические парезы и параличи в сочетании с другими симптомами поражения нервной системы) характерна и для более редких вариантов амавротической идиотии - врожденной формы Нормана-Вуда, ювенильной формы Баттена-Шпильмейера-Фогта, позднедетской формы БилыповскогоЯнского, поздней формы Куфса. Клинический диагноз амавротической идиотии основывается на данных клинической картины заболевания, характерных изменениях глазного дна и определении активности специфического фермента.

Болезнь Ниманна-Пика (сфингомиелиноз) - наследственное нарушение обмена сфингомиелина, при котором происходит накопление сфингомиелина в мозге, печени, селезенке, ретикулоэндотелиальной системе. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Биохимический дефект обусловлен дефицитом фермента, катализирующего гидролиз фосфохолина из сфингомиелина. При этом происходит накопление и отложение сфингомиелина и, параллельно, холестерина в клетках ретикулоэндотелиальной системы и в мозге. Различают раннюю тяжелую форму заболевания, при которой у детей с первых дней жизни наблюдаются отказ от пищи, периодическая рвота, обезвоживание организма, увеличиваются печень и селезенка. Наряду с этим происходит задержка психического развития, развиваются спастические парезы, нарушается координация движений, возникают глухота и слепота. Слабоумие прогрессирует, развивается децеребрационная ригидность. На глазном дне - атрофия сосков зрительных нервов, в 20-30% случаев - вишневое пятно. Гибель