Физиология возбудимых тканей I

Напомним, что не любая деполяризация мембраны, меняющая состояние потенциалзависимых каналов, вызывает ПД. При сдвиге МП на величину меньше некоторого критического значения (подпороговый раздражитель) будет иметь место только локальный ответ. До определенного уровня стимула деполяризующий ток утечки Na+ будет меньше, чем поляризующий ток утечки К+, и обратные положительные связи, приводящие к лавинообразной деполяризации, не возникнут. После прекращения действия подпорогового раздражителя мембранный потенциал вернется к прежнему значению без генерации ПД, а проницаемость каналов восстановится на исходном уровне (рис.8).

Рис.8. Деполяризация возбудимой мембраны стимулами возрастающей силы (объяснения см. в тексте) [Vander et al., 1985].

- 21 -

Мембранный потенциал, при котором входящий ток Na+ начинает превышать выходящий ток К+, называется пороговым потенциалом (кри-

тическим потенциалом либо критическим уровнем деполяризации). Вели-

чина стимула, необходимая для деполяризации мембраны до критического уровня, называется пороговой силой раздражения. Пороговый потенциал в большинстве возбудимых тканей примерно на 15-30 мВ положительней потенциала покоя.

Отметим, что если подпороговые силы раздражения вызывают ответ, амплитуда которого зависит от силы раздражителя, то сверхпороговые стимулы всегда приводят к генерации ПД, параметры которого не связаны с величиной стимула. Развитие ПД определяется процессом с положительной обратной связью: если он "запущен", то мембранные процессы не зависят далее от силы приложенного раздражителя. ПД или имеет характеристики, всецело определяемые электрохимическими особенностями мембраны и ее окружения, или не развивается вовсе. Независимость свойств ПД от параметров сверхпорогового раздражителя известна как закон "все или ничего".

Механической аналогией закона "все или ничего" можно считать выстрел из ружья. Сила взрыва пороха в патроне и скорость, с которой пуля вылетает из ствола, не зависят того, с какой силой нажимают на спусковой крючок.

Фаза реполяризации. Следовые процессы. Деполяризация мембра-

ны открывает активационные ворота и несколько позже (с задержкой около 1/10000 с) закрывает инактивационные ворота потенциалзависимых Na+- каналов. Захлопывание инактивационных ворот приводит к практически полному прекращению тока Na+. Однако в это же время число открытых К+ каналов увеличивается за счет открытия ворот этих каналов. Положительный потенциал перезаряженной мембраны далек от равновесного потенциала для К+, поэтому К+ с большой скоростью выходит из клетки. Выходящий калиевый ток реполяризует мембрану. МП вновь отрицательный.

Закрытие К+-каналов происходит, как правило, медленней, чем возврат МП к исходному значению. МП может на некоторое время (до тех пор, пока суммарная проводимость К+-каналов не уменьшится до исходного уровня) стать более отрицательным, чем исходный потенциал покоя. Лишь через несколько миллисекунд он сможет вернуться к первоначальному уровню. Это явление называют следовой гиперполяризацией. В некоторых случаях в конце ПД имеет место обратное явление – замедление возврата

- 22 -

МП к исходному уровню и сохранение на определенный период времени более положительных значений – следовая деполяризация. Это явление может быть обусловлено накоплением ионов К+ возле мембраны во время развития ПД и, следовательно, уменьшением трансмембранного градиента К+.

Поддержание трансмембранных ионных градиентов. Для генерации ПД требуется незначительное количество ионов. Чтобы перезарядить мембрану от уровня потенциала покоя до +30 мВ необходимо переместить в клетку примерно 105 ионов Na+. Примерно столько же ионов К+ требуется вывести для восстановления мембранного потенциала покоя. Однако если после каждого ПД ионы не будут возвращаться обратно, концентрационные градиенты будут постепенно исчезать и дальнейшая генерация ПД станет невозможной. Избыточное накопление Na+ и потеря К+ не происходят благодаря активному транспорту, осуществляемому К+/Na+-АТФазой. Количество перемещенных ионов во время ПД так мало по сравнению с общим их содержанием, что клетка может генерировать еще сотни ПД после блокирования работы насосной функции К+/Na+-АТФазы.

Период рефрактерности. Если раздражать мембрану пороговым стимулом сразу после окончания ПД, то новый ПД не возникает. Утеря возбудимости мембраны на некоторое время после начала генерации нервного импульса называется рефрактерностью. При возникновении ПД тут же наступает полная утрата способности к возбуждению (абсолютная рефрактерность). Непосредственно перед окончанием ПД возбудимость частично восстанавливается (относительная рефрактерность) (рис.9).

Поясним эти понятия подробнее. Если ПД начался, новый возбуждающий стимул, какой бы силы он ни был, не вызовет никакого ответа. В фазу деполяризации Nа+-каналы уже открыты настолько, насколько это возможно. Это период абсолютной рефрактерности. В начале фазы реполяризации новый ПД также не может возникнуть, так как все Na+-каналы инактивированы и вообще не способны к открытию, что бы ни происходило вокруг. Период абсолютной рефрактерности заканчивается, когда вновь активируется достаточное для генерации ПД количество потенциалзависимых Na+ каналов. Начинается период относительной рефрактерности (рис.10). В этот период генерация нового ПД возможна, но для этого необходимо раздражение увеличенной силой (сверхпороговым стимулом). К этому моменту в недостаточной степени активированы Na+-каналы и не закрыта значительная часть К+-каналов. Развитие нового ПД во время относительного рефрактерного периода характеризуется тем, что реполяризация развивается медленнее, а максимум амплитуды ПД ниже, чем обычно.

- 23 -

Рис.9. А – рефрактерность (невозбудимость) мембраны при действии пороговыхАстимулов; Б – периоды абсолютной и относительнойБ рефрактерности мембраны (объяснения см. в тексте) [Vander et al., 1985].

Рис.10. Состояния "ворот" потенциалзависимых Na+- и К+-каналов при развитии потенциала действия, определяющие рефрактерность мембраны: А – период абсолютной рефрактерности во время фазы быстрой деполяризации; В – период

абсолютной рефрактерности во время фазы реполяризации; С – период относи-

- 24 -

тельной рефрактерности во время фазы реполяризации и фазы следовой гиперполяризации (объяснение см. в тексте) [Bullock et al., 1995].

Существование периода относительной рефрактерности не находится в противоречии с законом "все или ничего". Стимул вызывает деполяризацию мембраны до критического уровня и ПД развивается до максимально возможной амплитуды. Однако свойства мембраны в этот момент иные по сравнению с покоем, следовательно критический потенциал и амплитудновременные характеристики ПД также будут иными, чем при развитии ПД из условий покоя.

Основные свойства ПД указаны в таблице 2 в сравнении со свойствами локального ответа.

Та б ли ц а 2 .

Различия между локальным потенциалом и потенциалом действия

Местный (локальный) потенциал	Потенциал действия (ПД)
Вызывается раздражением рецептора,	Вызывается только деполяризацией
медиатором в синапсе или возникает	мембраны
спонтанно
Амплитуда зависит от силы вызываю-	Если мембрана деполяризована до по-
щего потенциал раздражения	рогового потенциала, амплитуда ПД не
	зависит от силы раздражителя (закон
	"все или ничего")
Потенциал способен к суммации	Не суммируется
Не имеет периода рефрактерности	Имеет рефрактерный период
Распространяется по мембране с умень-	Распространяется с постоянной ампли-
шением амплитуды (декрементом)	тудой
Длительность распространения	Распространяется вдоль мембраны на
по мембране не более 2-5 см	любое расстояние
Длительность зависит от времени	Длительность зависит от типа клетки,
и силы раздражителя	в которой потенциал развивается
Может быть деполяризационным	Деполяризация с перезарядкой до по-
или гиперполяризационным	ложительных значений потенциала

Роль ионов Са2+ в генерации ПД. В клеточных мембранах боль-

шинства клеток присутствуют потенциалзависимые Са2+-каналы, близкие по свойствам к Na+-каналам. Транспортеры, расположенные в мембране, с затратой энергии АТФ осуществляют активный перенос внутриклеточного Са2+ из клетки наружу (или в саркоплазматический ретикулум). За счет

- 25 -

их постоянной работы создается отношение концентраций Са2+ внутри:вне клетки = 1:105.

Потенциалзависимые Са2+-каналы обладают незначительной проницаемостью для ионов Na+. Их активация происходит в 10-20 раз медленнее, чем Na+-каналов, в связи с чем их принято называть медленными Са2+- каналами. Процесс развития ПД в гладкомышечных, сердечных и в отдельных нервных клетках существенно зависит от свойств Са2+-каналов. В некоторых гладкомышечных клетках наблюдается полное отсутствие Na+- каналов и ПД развивается только за счет входящих деполяризующих ионов Са2+. В этих клетках характеристики ПД значительно отличаются от ПД нервной и скелетной мышечных клеток.

Концентрация внеклеточного Са2+ оказывает существенное влияние на свойства Na+-каналов. От ее величины в большой степени зависит критический мембранный потенциал, при котором активируются Na+-каналы. Считают, что связывание Са2+ с внешней стороной белкового комплекса Na+-канала влияет на его конформацию, вследствие чего изменяются потенциалзависимые свойства канала.

При недостатке внеклеточных ионов Са2+ возрастает число активированных Na+-каналов, а критический уровень деполяризации приближается к мембранному потенциалу покоя. Вследствие этого возбудимость нервных клеток возрастает, что создает условия для непрерывной генерации ПД в режиме автоматии без воздействия внешнего стимула.

При концентрации Са2+ в крови, составляющем 50% от нормы, происходит спонтанная активация нейронов, управляющих работой скелетных мышечных волокон. Возникающие при этом непроизвольные сокращения мышц, могут привести к судорогам, тетании и в конечном счете к летальному исходу из-за прекращения работы скелетной дыхательной мускулатуры.

При избыточном уровне Са2+ в крови возбудимость и чувствительность нервов и мышц снижаются.

Изменения возбудимости. Принято считать мерой возбудимости пороговую (минимальную) силу раздражителя, вызывающую генерацию ПД. Пороговая сила зависит от разности двух величин – исходного мембранного потенциала и критического уровня деполяризации мембраны, необходимого для возникновения потенциала действия. Чем ближе мембранный потенциал к критическому потенциалу, тем выше возбудимость. Напротив, чем больше разность между мембранным потенциалом и его критическим уровнем, тем возбудимость ниже (рис.11).

- 26 -

Рис.11. Изменения возбудимости мембраны в зависимости от разности между мембранным и критическим потенциалами. КУД – критический уровень деполяризации или – критический потенциал; ПП – потенциал покоя.

Критический уровень деполяризации влияет на возбудимость. Его величина зависит от степени активации Na+-каналов. Она может изменяться в зависимости от количества Са2+ в крови, применения местных анестетиков (новокаина, лидокаина), блокаторов мембранных каналов, при действии постоянного тока и пр. При уменьшении степени активации Na+- каналов величина критического потенциала становится более положительной и порог возбуждения увеличивается. Возрастание степени активации Na-каналов, напротив, увеличивает критический потенциал, что ведет к уменьшению порога раздражения.

Значение мембранного потенциала также оказывает влияние на по-

роговую силу раздражения. Рассмотрим это влияние на примере действия внешнего постоянного тока.

При кратковременном действии тока в области отрицательного электрода (катода) мембрана клетки деполяризуется и возбудимость повышается. В области положительного электрода (анода), напротив, происходит гиперполяризация и возбудимость снижается. Эта закономерность была впервые установлена в 1859 году немецким физиологом Э. Пфлюгером и известна под названием полярного закона.

Русский врач Б.Ф. Вериго в 1883 году показал, что при продолжительном действии тока полярный закон извращается: под катодом возбудимость через некоторое время после начала раздражения снижается (като-

- 27 -

дическая депрессия), а под анодом – повышается (анодическая экзальта-

ция) (рис.12).

Рис.12. Изменения возбудимости при действии постоянного тока (объяснения в тексте). Обозначения см. рис.11.

Катодическую депрессию объясняют потерей активности (инактивацией) Nа+-каналов из-за длительной деполяризации ткани. Она может быть вызвана не только прямым действием электрического тока. Например, увеличение концентрации внеклеточного К+ до 12-16 мМоль/л вызывает длительный деполяризующий эффект. Возбудимость сердечной мышцы снижается вплоть до полной остановки сердца. Как указывалось выше, на данном эффекте основано действие кардиоплегических растворов, широко применяемых в клинической практике для временной остановки сердца.

Анодическую экзальтацию объясняют тем, что при гиперполяризации происходит активация дополнительного числа Na+-каналов. Если в обычных условиях покоя активировано около 60% натриевых каналов клеточной мембраны, то при увеличении степени поляризации клеточной мембраны постоянным током степень активации может доходить до 100%. В медицинской практике анодическая экзальтация может развиваться к примеру при электрофорезе в области действия анода. Увеличенная возбудимость способна привести к выраженному болевому эффекту в ответ на резкое выключение тока. В связи с этим электрофорез следует завершать постепенным (медленным) уменьшением анодного тока.

- 28 -

ЗАВИСИМОСТЬ СИЛЫ РАЗДРАЖЕНИЯ

ОТ ВРЕМЕНИ ЕГО ДЕЙСТВИЯ

Чем сильнее раздражитель, тем большую деполяризацию мембраны он вызывает. Когда деполяризация доходит до критического уровня, происходит генерация ПД (возбуждение). Однако достижение критического уровня потенциала определяется не только силой приложенного тока, но также и длительностью его действия. Поэтому пороговый стимул (минимальный раздражитель, вызывающий возбуждение) необходимо характеризовать двумя величинами: силой и временем его действия.

Зависимость пороговой силы раздражения от длительности ее действия, близка к гиперболической. С достаточной для большинства практических приложений корректностью она может быть выражена уравнением вида I = a/t + b, где I – сила постоянного тока, t – время его действия, a, b – произвольные постоянные. Эту кривую, часто используемую в практической медицине, принято описывать с помощью однозначно задающих ее свойства двух параметров – минимальной пороговой силы, необходимой для возбуждения при неограниченной длительности стимула (реобаза) и минимального порогового времени, при котором вызывает возбуждение ток, равный двум реобазам (хронаксия) (рис.13).

Рис.13. Зависимость пороговой силы раздражения от длительности действия стимула (кривая пороговых сил). R – реобаза, Х – хронаксия.

Количественная оценка возбудимости с помощью реобазы и хронаксии (хронаксиметрия) широко применяется в клинике. Начиная с малых

- 29 -

значений электрического тока, врач определяет возбудимость чувствительных и двигательных нервов. Так как их возбудимость намного выше, чем у мышц, они реагируют первыми. Если ответ ткани отсутствует, значение тестирующего тока увеличивают. Если ответ все же возникнет при больших значениях тока, он будет обусловлен уже прямым действием раздражителя на мышечные клетки, минуя каналы нервной передачи. Таким образом, в условиях ограничений или полной утраты двигательной активности мышцы можно сделать вывод о возможной локализации повреждения.

Скорость нарастания силы раздражения. Действие электрического тока становится более выраженным при большей скорости его изменения. Если величина тока будет меняться медленно, пороговая сила будет больше. При малой скорости изменения раздражителя потребуется большее значение пороговой силы. При очень малых скоростях изменений стимула раздражение не возникнет даже при очень значительной величине тока. Смещение критического потенциала в положительную сторону и вызванное этим снижение возбудимости при сверхмедленном нарастании силы тока называется аккомодацией (рис.14). Явление аккомодации объясняется инактивацией Na+-каналов, с одной стороны, и активацией K+-каналов – с другой. Оно сходно по природе с явлением катодической депрессии, рассмотренным выше. Разные ткани характеризуются различной способностью к аккомодации. Чувствительные нервные волокна имеют низкую аккомодационную возможность и сохраняют возбудимость при действии длительного медленно меняющегося постоянного тока. У моторных же нервов аккомодация развивается быстрее.

Рис.14. Явление аккомодации в возбудимых тканях. Обозначения см. рис.11.

- 30 -

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ

Генерация ПД в определенном месте вызывает деполяризацию соседних участков мембраны выше критического уровня. В этих участках также генерируются ПД, деполяризующие в свою очередь более далеко отстоящие участки мембраны. Примером такого процесса является передача сигнала по нервному волокну, которое представляет собой трубку, состоящую из возбудимой мембраны. Причиной деполяризации являются локальные (местные) токи, распространяющиеся от места возникновения ПД. Сила локального тока достаточна (в 5-7 больше) для того, чтобы деполяризовать прилежащий участок до порогового потенциала и запустить в нем процесс лавинообразной деполяризации (рис.15). Для нервного волокна справедлив закон двухстороннего проведения возбуждения, означающий тот факт, что любой нерв проводит возбуждение в обе стороны.

Однако две волны возбуждения, распространяющиеся по одному нерву во встречных направлениях, погасят друг друга из-за того, что за каждой волной будет следовать участок полной невозбудимости мембраны (зона абсолютной рефрактерности).

Скорость распространения ПД прямо зависит от диаметра волокна и толщины мембраны. Она тем выше, чем толще нервное волокно. Необходимо отметить, что распространение возбуждения вдоль любого нерва является активным процессом и может иметь место только при сохранении его функциональной целостности.

Если мембрана покрыта миелиновой оболочкой (изолятором, обладающим большим электрическим сопротивлением), то распространяющийся ток не будет выходить за мембрану и растекаться (рис.16, 17, 18). С большой скоростью он достигнет очередного перехвата Ранвье (безмиелиного участка), сохранив при этом большую амплитуду, достаточную для деполяризации мем-

браны в этой области до критического уровня, и вызовет там ПД. В	ре-
зультате ПД возникает только в немиелинизированных участках, где	сопро-

тивление мембраны низкое, а плотность Na-каналов наибольшая; возбуждение как бы перескакивает вдоль миелиновой оболочки от перехвата к перехвату. Такой тип проведения возбуждения называется скачкообразным или сальтаторным (saltare – перескок, лат.). Это образное название, так как распространение тока и генерация потенциалов возможны только при сохранении непрерывности волокна. Скорость проведения возбуждения в этом случае гораздо выше по сравнению со случаем безмиелинового волокна.

- 31 -

Рис.15. Проведение ПД по немиелинизированному нервному волокну [Sherwood, 1990].

Рис.16. Внешний вид миелинизированного нервного волокна [Sherwood, 1990].

- 32 -

		Литература
		О с н о в н а я
	1.	Bullock J., Boyle J., Wang M. Physiology. – 3rd editor in the exams
	series. The national medical series for independent study. – Philadelphia, Balti-
	more, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo, 1995.
	2.	Vander A.J., Sherman J.S., Luciano D.S. Human Physiology. The me-
Рис.17. Схема внутреннего строения миелинизированного нервного волокна	chanisms of body function. – Printed in UCA: McGraw-Hill Book Company,
[Sherwood, 1990].	1985.
	3.	Sherwood L. Human Physiology. From cell to systems // WPC, St.
	Paul, MN, USA, 1990.
	4.	Guyton A.C., Hall J.E. Textbook for Medical Physiology. – 9th ed. –
	USA, Phyladelphia; PA: Saunders Co, 1996.
	5.	Албертс Б.И. др. Молекулярная биология клетки. – М.: Мир, 1987.
	– Т. 5.
		Д о п о л н и т е л ь н а я
	6.	Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. – М.: Мир, 1990.
	7.	Физиология человека / Под ред. Р. Шмидт, Дж. Тевс. – М.: Мир,
	1-е и 2-е изд., 1985.
	8.	Шеперд Г. Нейробиология. – М.: Мир, 1987.

Рис.18. Сальтаторное проведение возбуждения по миелинизированному нерв-

ному волокну [Sherwood, 1990].

Скорость проведения возбуждения составляет от 0,5 м/с в тонких безмиелиновом волокнах и может достигать 120 м/с в наиболее в толстых

миелинизированных нервах, приводящих в движение скелетные мышцы. - 34 - - 33 -

Содержание
Мембранный потенциал ...........................................................................	3
Особенности транспорта ионов через клеточную мембрану ................	6
Условия, определяющие величину мембранного потенциала покоя ...	9
Изменение величины мембранного потенциала ....................................	13
Возбудимость ............................................................................................	14
Локальный ответ и электротон ................................................................	15
Потенциал действия ..................................................................................	18
Зависимость силы раздражения от времени его действия ....................	28
Распространение потенциала действия ...................................................	30