Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

ПРИБАВКА В ВЕСЕ нейролептики

.docx
Скачиваний:
34
Добавлен:
16.09.2017
Размер:
47.8 Кб
Скачать

ПРИБАВКА В ВЕСЕ, СВЯЗАННАЯ С НОВЫМИ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ: НЕОБХОДИМОСТЬ КОРРЕКЦИИ

Прибавка в весе, связанная с новыми нейролептиками: необходимость коррекции Weight Gain from Novel Antipsychotic Drugs: Need for Action Alan I. Green, M.D., Jayendra K. Patel, M.D., Robert M. Goisman, M.D., David B. Allison, Ph.D. and George Blackburn, M.D., Ph.D. Резюме: Больные шизофренией часто страдают ожирением и связанными с ним осложнениями, такими как сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистая патология. Непрерывный длительный прием нейролептиков для контроля над симптомами шизофрении нередко сопровождается прибавкой в весе - побочный эффект, который требует особого внимания при использовании высоко эффективных нейролептиков нового поколения. Связанное с применением наиболее эффективных (в том числе новейших) нейролептиков увеличение массы тела становится одной из ключевых проблем здравоохранения. Хотя предварительные данные свидетельствуют о хорошем эффекте методов поведенческой терапии, направленных на коррекцию веса у больных шизофренией. информации по этой проблеме пока недостаточно, а данных об отдаленных результатах применения этих методов у больных шизофренией пока не получено. В последнее время для лиц с ожирением разработан ряд программ, основанных на "изменении образа жизни"(например, диеты, комплексы физических упражнений, выработка навыков решения проблем). Такие программы в адаптированном виде могут использоваться и для больных шизофренией с применением детально структурированных и операциональных модулей с акцентом на необходимость соблюдения режима, выработку социальных навыков и участие в программах для амбулаторных пациентов. Более того, такие программы потенциально могут использоваться в сочетании с дополнительной фармакотерапией, направленной на снижение веса и профилактику увеличения массы тела. Необходимо решить проблему значительного увеличения веса и связанного с этим риска для здоровья пациентов при назначении некоторых из наиболее эффективных средств лечения шизофрении. ©2000 Elsevicr Science Inc. ВВЕДЕНИЕ Шизофрения - тяжелое и инвалидизируюшее психическое заболевание, которое обычно манифестирует в юношеском возрасте [1]. Шизофрения, распространенность которой в населении на протяжении жизни оценивается в 1%, характеризуется высокими показателями болезненности (60% больных получают компенсацию по инвалидности уже в течение первых лет после манифестации заболевания) и смертности (частота самоубийств достигает 10%) [3.4]. Для большинства пациентов терапевтические программы предусматривают применение нейролептиков, причем у многих больных шизофренией и другими психотическими расстройствами особенно высокий эффект достигается в результате применения "новейших" нейролептиков. Однако, чтобы получить максимально возможную пользу от новых препаратов, пациентам приходится преодолевать побочные эффекты и соблюдать предписанный врачом режим терапии. Один из наиболее проблематичных побочных эффектов нейролептиков, в особенности "новейших" препаратов - значительная прибавка в весе [5-9]. Поданным исследований увеличение массы тела на > 20% отмечается у 40 - 80% больных, принимающих нейролептики [10,11|. Подобный ощутимый и нежелательный побочный эффект может стать причиной нарушения режима терапии и, как следствие, повышения риска как обострений шизофрении, так и связанных с ожирением заболеваний [5,11-13]. Связанное с применением наиболее эффективных (в том числе новейших) нейролептиков увеличение массы тела становится одной из ключевых проблем здравоохранения. В настоящей публикации представлен обзор данных об увеличении массы тела пациентов, получающих терапию новейшими нейролептиками, а также (после обсуждения ограниченных на сегодняшний день публикаций, посвященных методам профилактики прибавки в весе) предлагается один из возможных подходов для решения проблемы увеличения веса. Шизофрения Считается, что в основе шизофрении лежит нарушение связи между структурными элементами нервной системы, обусловленное воздействием множества факторов, нарушающих развитие головного мозга [14-16]. Симптомы шизофрении, как правило, манифестируют в конце 1-го - начале 2-го десятилетия жизни, когда завершается формирование головного мозга [17]. В начале заболевания характерна выраженная психотическая симптоматика и частые обострения, в последующем наблюдается хроническое прогрессирующее течение с тяжелой социальной дезадаптацией [18,19]. У больных шизофренией также развиваются нейрокогни-тивные нарушения со снижением памяти, внимания и интеллектуальных способностей [20-22], которые, как предполагается, являются главной причиной инвалидизации, связанной с заболеванием [23,24]. Примерно у 50% пациентов наблюдается коморбидное шизофрении злоупотребление психоактивными веществами, усугубляющее неблагоприятный исход заболевания [25,26]. Уровень смертности среди больных шизофренией в l раза выше, чем в на-селении и сопоставим с показателями смертно-сти у больных сахарным диабетом [27]. Частота самоубийств при шизофрении, в большинстве случаев наблюдающихся в первые годы заболевания, составляет 10% и приближается к аналогичному показателю у больных депрессией [28,29]. Лечение шизофрении Терапия шизофрении, как правило, предусматривает применение нейролептиков, которые используются с 1950-х и назначаются в комплексе с психотерапевтическими методиками. Благодаря стандартным, или "типичным", нейролептикам (например, хлорпромазин и га-лоперидол), являющимися мощными антагонистами дофаминовых рецепторов типа D2, был достигнут серьезный прогресс в лечении шизофрении [30], и многие пациенты получили возможность выписаться из стационара [31]. Хотя эти препараты обеспечивают контроль над позитивными симптомами шизофрении, они не позволяют полностью "излечить" больного и имеют много недостатков. Типичные нейролептики эффективны далеко не у всех пациентов: у некоторых больных отмечается лишь частичный эффект, в то время как у других улучшения состояния вообще не отмечается. У ряда больных ремиссии оказываются кратковременными, и быстро наступает обострение заболевания. Некоторые пациенты могли бы с эффектом принимать эти препараты, но не переносят терапию из-за тяжелых неврологических побочных эффектов (таких как дис-тония, паркинсонизм, акатизия или поздняя дискинезия) [32-34]. В течение последних 10 лет появилось новое поколение "атипичных", или "новейших", нейролептиков (клозапин, рисперидон, оланза-пин. кветиапин) [35-38]. Новые препараты имеют значительные преимущества перед типичными нейролептиками и постепенно вытесняют их из клинической практики. Если типичные нейролептики являются, в первую очередь, антагонистами рецепторов дофамина типа D2, новейшие препараты обладают более широким спектром фармакологической активности, включая воздействие на другие рецепторы - дофаминовые D1 и D4, адренергические альфа1 и альфа2. серотониновые 5НТ2а и 5НТ2с, гистаминовые и мускариновые [36,39]. С клинических позиций новые препараты позволяют более эффективно контролировать позитивные и (как минимум некоторые) негативные симптомы шизофрении, чем типичные нейролептики [32,40], а также способны предотвращать обострения [41], воздействовать на когнитивные нарушения [42,43] и повышать уровень социальной активности пациента [44.45]. Один из новых нейролептиков - клозапин дополнительно эффективен в отношении коморбидного злоупотребления психоактивными веществами [46,47] и суицидальных тенденций [29] у больных шизофренией. Наряду с указанными терапевтическими эффектами атипичные нейролептики реже вызывают тяжелые побочные неврологические эффекты [48] и. в целом, лучше переносятся пациентами, чем типичные нейролептики прошлого поколения [49,50]. Внедрение новых препаратов позволяет более оптимистично оценивать возможности лечения шизофрении [51]. Нейролептики и прибавка в весе Изменения веса у больных шизофренией были хорошо известны еще до внедрения нейролептиков в клиническую практику [52]. Однако с появлением нейролептиков прибавка в весе приобрела статус серьезной проблемы здравоохранения [6,8,53-55]. В соответствии сданными, опубликованными в приложении к Национальному анкетированию по вопросам здоровья (National Health Interview Survey, NHIS) [56] в 1989 г. показатели индекса массы тела (ИМТ) у больных шизофренией сопоставимы или превосходят аналогичные значения в населении, т.е. у значительной части больных шизофренией выявлялись признаки ожирения еще до широкого внедрения новейших нейролептиков в клиническую практику [6]. Доля лип с избыточным весом или ожирением среди больных шизофренией варьирует от 40% до 62% [6,57-60), причем наиболее высокие пропорции установлены у женщин. Ожирение является фактором, предрасполагающим к различным соматическим заболеваниям больных шизофренией, включая сахарный диабет 2 типа, артериальную гипертензию, дислипидемию, ночное апное и остеоартрит [11,61]. По-видимому, новые нейролептики в большей степени вызывают увеличение веса, чем препараты прошлого поколения [7,9-11,62-66]. По данным мета-анализа.результатов более 80 исследований изменения массы тела при терапии нейролептиками средняя прибавка в весе через 10 недель терапии клозапином составляет 9.8 фунтов (4.45 кг), оланзапином - 9.1 фунтов (4.15 кг), рисперидоном - 4.6 фунтов (2.1 кг) против 2.4 фунтов (1.08 кг) при лечении типичным нейролептиком галоперидолом [67]. У пациентов, принимающих 15 мг оланзапина в сутки, через 1 год терапии вес увеличивается в среднем на 26 фунтов (11.8 кг) [7]. В краткосрочных исследования кветиапина у 23% больных зарегистрировано увеличение массы тела на >7%. Через 1 год лечения кветиапином средняя прибавка в весе составила 4.8 фунтов (2.2 кг) [68J. Интересно отметить, что некоторые, но не все, исследователи считают, что прибавка в весе при лечении атипичными нейролептиками может быть связана с терапевтическим эффектом препаратов [10,62,69,70]. Поданным 2-х исследований наиболее выраженное увеличение массы тела отмечается у пациентов с исходно низким весом [10,65]. однако в других исследованиях подобной связи не наблюдалось [62,71]. Прибавка в весе, связанная с терапией новыми нейролептиками, может быть серьезной проблемой для пациентов детского и подросткового возраста [72,73]. Следует также учитывать возможность влияния прибавки в весе на соблюдение режима терапии нейролептиками, нарушения которого часто затрудняют лечение больных шизофренией [11,74). При шизофрении соблюдение режима терапии является важным аспектом лечения, так как прекращение приема нейролептиков сопряжено со значительным повышением риска обострений (примерно в 5 раз [75]). Более того, на основании современных данных о биологической "токсичности" обострения и персистируюшего психоза [41,76.77] подобное нарушение режима может в значительной сте-пени ухудшать исход заболевания в целом. Считается, что примерно у 1/3 пациентов нарушения режима терапии связаны с побочными эффектами нейролептиков. Хотя специальных данных пока нет, в соответствии с общим мнением клиницистов прибавка в весе является важным фактором нарушений режима терапии у многих пациентов [11]. Высказывается целый ряд гипотез (включая увеличение потребления пищи [66,78]), объясняющих связанное с нейролептиками увеличение массы тела у больных шизофренией [8,55]. Недавно было выдвинуто Предположение о сопряженности этого побочного эффекта с блокадой серотониновых (например. 5НТ2О, дофаминовых (D2) и гистаминовых (Н1) рецепторов [5,71,79]. Некоторые исследователи указывают на возможную связь прибавки в весе с нейрогормональными и нейропептидными изменениями. Ожирение Независимо от влияния связанной с нейролептиками прибавки в весе на соблюдение режима терапии увеличение массы тела имеет место и сопряжено с нарастанием риска соматической патологии у больных шизофренией. В определенной степени прибавка в весе, связанная с применением новейших нейролептиков у больных шизофренией, отражает проблему населения в целом: значительное увеличение лиц с ожирением за последние 10 лет. На сегодняшний день более 50% жителей США имеют избыточный вес (ИМТ > 25 кг/м2) или страдают ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) [80j. Ожирение сопровождается целым рядом неблагоприятных для здоровья последствий, включая повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, инсульта, некоторых форм рака, остеоартрита, ночного апное, патологии желчного пузыря и уровня смертности по любым причинам в сравнении с лицами с нормальным весом [81]. Наиболее часто сопутствующим ожирению заболеванием - артериальной гипертензией - страдает более 50 миллионов людей [82], причем в 33% случаев отмечается связь гипертензии с ожирением [83]. Как уже упоминалось выше, ожирение часто сопутствует шизофрении [6], при этом больные шизофренией относятся к группе повышенного риска связанных с ожирением соматических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистая патология [84-87]. По данным эпидемиологических исследований выделяются специфичные возрастные периоды, включая юношеский возраст (возраст манифестации симптомов шизофрении), с максимальным риском развития ожирения у предрасположенных пациентов [88]. В дальнейшем на фоне терапии нейролептиками этот риск возрастает [89]. В последних клинических рекомендациях NIH по ожирению [81] на основании современных исследований указывается на значительное повышение болезненности при ИМТ выше 25 кг/м2 и смертности при ИМТ выше 30 кг/м2 [12,90,91[, а также увеличение риска сахарного диабета, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии [92,93]. В соответствии с результатами многочисленных исследований кратковременное уменьшение массы тела у больных ожирением сопровождается редукцией связанной с ожирением резистентности к инсулину и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - гипергликемии, гигперлипи-демии и гиперинсулинемии [94,95]. Клинические и лабораторные данные подтверждают тот факт, что уменьшение веса всего на 5 - 10% сопряжено со значительным снижением риска связанной с ожирением патологии [96,97] и улучшением показателей уровня глюкозы в крови, толерантности к глюкозе и артериального давления [92,98]. Приведенные показатели в совокупности с подтвержденной информацией о негативном влиянии избыточного веса и ожирения на здоровье человека свидетельствуют, что значительная прибавка в весе при терапии нейролептиками [67] является важной проблемой, как для клинической практики, так и здравоохранения в целом [6]. Ожирение, резистентность к инсулину, риск сердечно-сосудистой и неврологической патологии. У 50% лиц с ожирением (против 10% для лиц с нормальным весом) развивается синдром X [99-101] (также известный как метаболический или синдром первичной резистентности к инсулину), сопряженный с рядом сопутствующих патологических состояний: интолерантность к глюкозе или диабет; артериальная гипертензия; гиперлипидемия с гиперинсулинемией и резистентность к инсулину. Другие лабораторные аномалии, характерные для синдрома X, включают микроальбуминурию, гиперурикемию, повышение уровня свободных жирных кислот, фактора VII (с увеличением концентрации фибриногена и/или PAI 1 [ингибитор активатора плазминогена 1], и, следовательно, нарушением фибринолиза и повышением вязкости крови [94,102]). По данным современных эпидемиологических исследований клинически значимое увеличение веса в возрастном периоде от юношеского до среднего зрелого возраста тесно связано с повышением метаболических факторов риска синдрома X [103]. В действительности увеличение веса на каждые 5% - независимо от возраста/роста, курения, физической активности, образования и семейного анамнеза - связано с повышением риска синдрома резистентности к инсулину в среднем возрасте на 200% [103]. Группа метаболических факторов риска, одновременно связанных с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом, может также определять достоверно известное повышение уровня смертности от сердечно-сосудистой патологии при диабете 2 типа (сопоставим с уровнем смертности среди лиц, перенесших инфаркт миокарда и не страдающих диабетом) [104]. В соответствии с рекомендациями NIH для терапии ожирения [81] уменьшение массы тела рекомендуется лицам с избыточным весом и ожирением с дислипидемией с целью повышения уровня (сниженного) высоконасыщенного липопротеина (high-density lipoprotein, HDL) холестерина и снижения уровня (повышенного) обшего холестерина, малонасыщенного липопротеина (low-density lipoprotein, LDL) холестерина и триглицеридов. Эти рекомендации основаны на данных рандомизированных контролируемых исследований, в соответствии с которыми снижение веса на 5-13% приводит к значительному улучшению липидных профилей [81]. Учитывая неуклонно нарастающие доказательства связи между ожирением и коронарной патологией, Американская ассоциация по болезням сердца (American Heart Association) недавно предложила квалифицировать ожирение как поддающийся коррекции фактор риска коронарной патологии и обратилась к законодателям, страховщикам, медицинским специалистам и общественности с единым призывом к усилению борьбы с ожирением [105]. В одной из последних публикаций по проблеме шизофрении [106] высказывается предположение, что гиперинсулинемия и гипер-гл и кем ия, связанные с резистентностью к ин -сулину у пациентов, получающих терапию нейролептиками, соотносятся с тяжестью ано-мальных непроизвольных движений, выступающих как побочные эффекты тех же препаратов. Прибавка в весе при использовании новейших нейролептиков лишь усугубляет это состояние. Эффективность программ снижения веса,основанных на изменениях образа жизни Исследования по проблеме ожирения пока не привели к разработке полностью удовлетворительных методов стойкого снижения веса на длительное время. Тем не менее, как указывается в одном из последних обзоров публикаций, посвященных поддерживающим стратегиям (ни одна из которых не является специфичной для больных психотическими расстройствами), некоторые подходы явно превосходят по эффективности другие [107]. Один из наиболее перспективных подходов (достоверно обеспечивающий снижение веса на 5 - 13% [81]) предусматривает изменение образа жизни - обучение методам диетической коррекции, комплексам физических упражнений и выработка навыков решения проблем в рамках интенсивных еженедельных занятий в течение многих месяцев с последующими ежемесячными визитами в качестве поддерживающей терапии [108]. Еще один эффективный метод коррекции веса - применение готовых диетических средств, таких как коммерческие напитки для снижения веса, замещающие обычную пищевую компенсацию повседневных затрат энергии - [109]. Один из ключевых компонентов любого метода снижения веса - физические упражнения [110]. Jeffery с соавторами [111] предложили комплекс интенсивных физических упражнений, предусматривающий стимулирование физической активности и индивидуальное общение с тренером при малых финансовых затратах. В этом исследовании у пациентов, которые занимались физическими упражнениями на уровне, обеспечивающем утилизацию до 2,500 ккал в неделю, регистрировалось значительное и стойкое снижение веса. Программы по снижению веса, основанные на коррекции образа жизни, должны быть адекватными для соответствующей популяции. Например Blackburn с соавторами [112] недавно разработали многоаспектный, культу-рально чувствительный метод снижения веса, предназначенный специально для женщин афро-американского происхождения с ожирением (адаптация уже существующих методов коррекции веса для указанной популяции) с особым акцентом на выработку навыков в четырех основных направлениях, которые, как предполагается, релевантны для данной популяции [113-115]: когнитивные/поведенческие методики; физические упражнения; питание/образование; связанные с полом/этнические аспекты. Коррекция образа жизни при шизофрении Есть основания предполагать, что создание эффективных методов коррекции образа жизни больных шизофренией требует специальной адаптации существующих подходов к этой популяции. Многие пациенты с шизофренией обнаруживают когнитивные расстройства [2S .43]. включая нарушения внимания [22], исполнительской функции, памяти, вербальной продукции и языковых навыков [20], которые могут препятствовать выработке социальных навыков [24]. Тем не менее, методики, основанные на конкретных моделях, простых указаниях и подкреплении (что компенсирует когнитивную недостаточность) облегчают участие больных с когнитивными нарушениями и психотическими расстройствами в программах по снижению веса [116]. Rotatori с соавторами [116] выполнили оценку эффективности модифицированной 14-недельной программы по снижению веса с поведенческим самоконтролем на материале 14 пациентов, получающих лечение в специализированных резиденциях. У пациентов, участвовавших в активной программе (п=7), среднее снижение веса составило 7.28 фунтов, тогда как в контрольной группе (п=7) отмечалось увеличение веса в среднем на 5.6 фунтов. Однако, в том же исследовании на момент катамнестической оценки через 16 месяцев после завершения программы снижение веса у пациентов из группы активной программы (п=4) составило 1.81 фунтов, а прибавка в весе в контрольной группе (п=6) - 2.8 фунтов. Несмотря на многообещающие результаты, полученные авторами, отдаленный исход остается неясным. Опубликованы также результаты других небольших тщательно контролируемых исследований по оценке программ снижения веса для госпитальных больных шизофренией (или отдельные клинические наблюдения) [117-120]. Обобщая полученные данные можно предполагать, что в этой популяции кратковременное снижение веса вполне достижимо. Однако следует подчеркнуть необходимость уделять особое внимание дизайну таких программ и разработке новых оригинальных методик, обеспечивающих стойкое снижение веса на длительное время. Клинический опыт, накопленный исследователями за последние 15 лет ([121-125 и др.]) свидетельствует, что детально структурированные и операционные "модульные" программы (например, [126,127]), позволяют улучшить соблюдение режима терапии, выработку социальных навыков и укрепить желание пациентов участвовать в программах для амбулаторных больных, а также интенсифицируют восстановление активности на фоне терапии новейшими нейролептиками [124]. Подобные программы, использующие множественные образовательные модальности, стимулируют приобретение навыков, использование социального подкрепления, методы комплексной коррекции поведения [128]. Следовательно, такие программы представляют собой усовершенствованную реализацию принципов, заложенных в разработанные ранее простые методы поведенческой коррекции, упоминавшиеся выше. Любой метод снижения веса, разработанный для больных шизофренией, должен быть основан на принципах подобных "модульных" программ, чтобы помочь пациенту приобрести, усилить и расширить знания и навыки по коррекции питания и образа жизни. Влияние физической активности на интолерантность к глюкозе при ожирении В соответствии с данными эпидемиологических исследований физические упражнения, как отдельно, так и в комбинации с методами снижения веса, могут предотвращать и/или замедлять переход нарушений толерантности к глюкозе в сахарный диабет 2 типа [82,129]. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что физическая активность повышает эффект инсулина при ожирении. Данные, полученные у пациентов с ожирением, страдающих диабетом 2 типа, также указывают на повышение чувствительности к инсулину [130], что, однако, не обязательно приводит к улучшению контроля над глюкозой. Такая стойкость нарушений контроля над глюкозой частично отражает неспособность многих пациентов с сахарным диабетом 2 типа регулярно выполнять интенсивные физические упражнения, а также выраженный и стойкий дефицит секреции инсулина. Данные о физиологическом воздействии физических упражнений на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе указывают на кратковременность положительного эффекта, который сохраняется не более 2-3 дней после каждого занятия физическими упражнениями. Этот факт еще раз подчеркивает необходимость регулярных программ физических упражнений для достижения стойкого улучшения состояния пациентов [131]. Таким образом, любые программы по коррекции образа жизни, предназначенные для контроля веса больных шизофренией, должны включать программы физических упражнений умеренной интенсивности. К тому же подобные программы должны быть адекватны возможностям больных шизофренией [132, 133]. Несомненно, что независимо от проблемы избыточного веса такие программы будут полезны для пациентов, страдающих шизофренией [134]. Потенциальная роль дополнительной фармакотерапии Снижение веса методами фармакотерапии изучалось в более чем 40 рандомизированных контролируемых исследованиях, но ни в одном из них не участвовали больные шизофренией [135]. В исследованиях моно- и комбинированной терапии показано, что. несмотря на умеренное снижение веса под действием фармакологических средств (2-10 кг), при фармакотерапии вероятность достижения клинически значимого снижения веса (на 5-10% от исходного) [96,136] выше, чем при назначении плацебо [135,137,138]. Однако показатели терапевтического эффекта нестабильны. У некоторых пациентов лекарственная терапия была малоэффективной, у других наблюдалось клинически значимое снижение веса [136,139-141]. Если будут разработаны критерии отбора пациентов с потенциально высокой чувствительностью к лекарственной коррекции веса, то применение фармакотерапии, несомненно, будет более эффективным. Необходимы дополнительные исследования, направленные на уточнение характеристик пациентов, определяющих потенциально высокий эффект фармакотерапии в целом или определенных классов препаратов, а также оценку прогностической ценности в отношении эффективности фармакотерапии таких факторов, как расовая принадлежность, пол, возраст начала ожирения и стереотип питания [134,136,139-141]. Фармакотерапия часто назначается в комбинации с программами коррекции образа жизни [135J и обнаруживает эффективность в результате 6 - 12-месячных курсов. В единичных исследованиях оценивались результаты такого комбинированного воздействия, когда фармакотерапия назначалась после предварительного периода коррекции образа жизни без применения лекарственных средств. По данным этих исследований фармакотерапия значительно повышала эффективность коррекции образа жизни [135!. Учитывая ограниченные возможности коррекции образа жизни для обеспечения стойкого снижения веса в течение длительных периодов у больных шизофренией, можно предположить, что назначение фармакотерапии одновременно с коррекцией образа жизни или после нее поможет улучшить отдаленный эффект мероприятий по изменению образа жизни. Применение снижающих вес препаратов у больных шизофренией Одной из проблем применения у больных шизофренией снижающих вес препаратов является потенциальный риск их негативного влияния на симптоматику заболевания и эффективность нейролептиков. Терапевтическое действие нейролептиков, как правило, связано с блокадой рецепторов дофамина, норэпинефрина и серотонина. К сожалению, все контролирующие вес препараты центрального действия, напротив, усиливают норадренергичес-кую, дофаминергическую и серотонинергическую активность центральной нервной системы [135] и, следовательно, теоретически могут снижать эффективность нейролептиков и обострять психотическую симптоматику. Например, по данным многочисленных наблюдений применение снижающих вес препаратов центрального действия, таких как фенфлюрамин и/или фентермин [142-145], диэтилпроприон [146] и фенилпропаноламин [147.148], сопровождается экзацербацией или утяжелением симптомов психоза. Соответственно применение таких средств у больных шизофренией сопряжено с потенциальным риском. Хотя клинических данных о том. что уникальный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (а также дофамина) сибутрамин, разработанный для терапии ожирения и обладающий относительно малым числом побочных эффектов [149-151], может вызывать обострения психоза, особенности центрального механизма действия этого препарата не позволяют исключить потенциальный риск его применения у больных шизофренией. Тем не менее, это весьма эффективное средство против ожирения, терапевтическое действие которого связано с усилением чувства насыщения и, вероятно, повышением термогенеза -два процесса, обеспечивающие снижение веса 1152] на протяжении длительного времени [ 153]. К типичным побочным эффектам сибут-рамина относятся сухость во рту, анорексия. инсомния и запоры; сообщается также о других побочных эффектах, включая тахикардию, повышение артериального давления, сердцебиение, головокружение, сонливость, стимуляцию ЦНС и эмоциональную лабильность. Очевидна актуальность дальнейших исследований фармакологических эффектов сибутрамина у больных шизофренией, страдающих ожирением, направленных на оценку безопасности его действия с точки зрения экзацербации психотической симптоматики и взаимодействия с нейролептиками. Рекомендуемая стартовая доза сибутрамина составляет 10 мг однократно в сутки (независимо от приема пиши) и может повышаться до 15 мг/сут. Применения доз выше 15 мг/сут не рекомендуется. Первый препарат нецентрального действия для терапии ожирения - орлистат [154], уже одобрен к применению в странах Европы, Латинской Америки, Азии и, недавно, в Соединенных Штатах. Поскольку орлистат не обладает системным действием, риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия с препаратами центрального действия значительно снижается. Будучи искусственно синтезированным производным липостатина (естественный продукт жизнедеятельности Streptomyces toxytricini). орлистат селективно ограничивает внутрикишечное всасывание примерно одной трети пищевых жиров |155[. Специфический механизм действия препарата включает подавление желудочных И панкреатических липаз [1MJ и блокаду расщепления триглицеридов. По данным плацебо-контролируемых" клинических исследований (ни одно из которых, однако, не предусматривало участия больных шизофренией) применение орлистата сопровождается статистически достоверным уменьшением веса [140,156-158] и, аналогично сибутрамину [141], снижением уровней триглицеридов, общего холестерина и LDL-холестерина, а также повышением концентрации HDL-холестерина [157]. Оба препарата также улучшают гликемический контроль [139,157,159]. Однако, в отличие от сибутрамина, орлистат не вступает в клинически значимые взаимодействия с гормонами щитовидной железы и катехоламинами [158]. Учитывая особенности механизма действия орлистата в АК.1, представляется маловероятным, что этот препарат может нарушать всасывание новейших нейролептиков, хотя, несомненно, крайне необходимы клинические доказательства, подтверждающие это предположение. Наиболее характерные побочные эффекты орлистата. включающие стимуляцию эвакуаторной функции кишечника, жирный или маслянистый стул, боли в области живота и повышенное образование и выделение газов, могут купироваться назначением диеты с низким содержанием жиров [160.161], показанной в рамках программ по коррекции образа жизни. Заключение Ожирение часто сопутствует шизофрении [6,59,162] и повышает риск связанных с избыточным весом заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистая патология [84-87]. Терапия нейролептиками, которая является важной составляющей медицинской помощи больным шизофренией, нередко связана со значительным увеличением веса - побочный эффект, характерный не только для старых препаратов, но (и даже в большей степени) и для высокоэффективных нейролептиков нового поколения [5,67]. У больных шизофренией прибавка в весе, связанная с приемом нейролептиков, может привести к серьезным клиническим осложнениям и нарушениям режима терапии. Эти факты, наряду с достоверно подтвержденным негативным влиянием избыточного веса и ожирения на здоровье в целом, определяют актуальность решения проблемы прибавки в весе у больных шизофренией, получающих нейролептики (особенно новейшие высоко эффективные препараты). В единичных предварительных исследованиях эффективности поведенческой терапии при ожирении у психически больных (в контролируемых условиях) доказана возможность значительного кратковременного снижения веса в результате применения этого метода [116,118,163-165]. Однако, подобных исследований у больных с ожирением, принимающих новейшие нейролептики, пока не проводилось. Актуальность снижения веса у больных шизофренией диктует необходимость внедрения программ изменения образа жизни, предусматривающих коррекцию диеты, физические упражнения и выработку навыков решения проблем, адаптированных для компенсации когнитивных нарушений у пациентов с шизофренией. В качестве составной части таких программ следует также рассматривать фармакологические методы снижения веса с применением препарата нецентрального действия орлис-тата и, возможно, сибутрамина. Очевидно, что увеличение веса у больных шизофренией, особенно у пациентов, получающих новейшие нейролептики, является актуальной проблемой здравоохранения. Несомненна актуальность разработки и оценки (включая рандомизированные исследования) тщательно продуманных программ профилактики прибавки в весе у больных шизофренией. Нам необходимо разрешить парадокс фармакотерапии, заключающийся в том. что наиболее эффективные средства лечения шизофрении вызывают увеличение веса и связанные с этим серьезные клинические последствия для здоровья пациентов. Список литературы 1. Andreasen NC: Understanding the causes of schizophrenia. N Eng J Med 340(8): 645-647, 1999 2. Но ВС, Andreasen N.Ftaum M: Dependence on public financial support early in the course of schizophrenia, Psychiatr Serv 48:948-950,1997 3. Cohen LJ, Test MA, Brown RL: Suicide and schizophrenia: data from a prospective community treatment study. Am J Psychiatry 147:602-607,1990 4. Axelsson R, Lagerkvist-Briggs M: Factors predicting 'suicide in psychotic patients. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 241:259-266, 1992 5. Bernstein JG: Induction of obesity by psychotropic drags. Ann NY Acad Sci 499:203-215, 1987 6. AllisonDB.FontaineKR.HeoM.Mentore JL.Cappellen JC, Chandler LP. Weiden PJ. Cheskin U: The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia, J Clin Psychiatry 60:215-220. 1999 7. Beasley CM: Safety of oianzapine. j Clin Psychiatry-Monograph 1997a: 15(2): 19-21.1997a 8. Stanton JM: Weight gain associated with neuroleptic medication: a review. Schizophr Bull 21:463-472. 1995 9. Kando JC, Shcpski JC. Satterlee W, Patel JK, Reams SG. Green AI: Oianzapine: a new antipsychotic agent with efficacy in the management of schizophrenia. Ann Pharmacother 31-1325-1334. 1997 10. Umbricht DS, Pollack S. Kane JM: Clozapine and weight gain. J Clin Psychiatry 55(suppl B): 157-160,1994 11. Masand PS. Blackburn CL, Ganguli R. Goldman LS. Gorman J, Greenberg 1,Kawachi I,Perkins DO, Sachs CS: Weight gain associated with the use of antipsychotic medications. J Clin Psychiatry Audiograph Series 1999; 2 12. National Heart Lung and Blood Institute: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults - the evidence report. Obes Res 6 (suppl. 2): 51S-209S. 1998 13. PijiH.Meinders AE:Body weight change as an adverse effect of drug treatment. Drug Safety 14:329-342, 1996 14. Andreasen NC, Paradios S, O'Leary DS: "Cognitive dysmetria" as an integrative theory of schizophrenia: a dysfunction in cortical-subcortical-cerebellar circuitry? Schizophr Bull 24:203-218.1998 15. Woods ВТ: Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenic mechanism. Am J Psychiatry 155:1661-1670, 1998 16. Jones R Murray RM: The genetics of schizophrenia is the genetics of neurodevelopment.Br jPsychiatry 158:615-623. 1991 17. Armstrong E. Schleicher A, Omran H, Curtis M. Zilles K: The ontogeny of human gyrification. Ccreb Conex 5:56-63. 1995 18. McGlashan TH: A selective review of recent North American long-term follow-up studies of schizophrenia. Schizophr Bull 14:514-542, 1988 19. Baton WW, Moitensen PB. Herman H. Freeman H. Bilker W. Burgess P. Wooff K: Long-term course of hospitalization for schizophrenia: i. Risk for rehospitalization. Schizophr Bull 18:217-228. 1992 20. Kenny J, Meltzcr HY: Attention of higher cortical functions in schizophrenia. JNeuropsychiatr Clin Neurosci 3:269-275,1991 21. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley D. Mozley LH. ResnickSM,KesterDB,StafmiakP: Neuropsychological function in schizophrenia: Selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry 48:618-624, 1991 22. Scidman LJ, Oscar-Berman M, Kalinowski AC. Ajilor O, Kremen WS. Faraone SV, Tsuang MT: Experimental and clinical neuropsychological measures of prefrontal dysfunction in schizophrenia. Neuropsychology 9:481-490, 1995 23. Bcllack AS: Cognitive rehabilitation for schizophrenia:is possible? Is it necessary? Schizophr Bull 18:43-49; 992 24. Jaeger J, Bems S, Tigner A, Douglas E: Remediation of neuropsychological deficits in psychiatric populations: rationale and methodological considerations. Psychopharmacol Bull 28:367-390,1992 25. Regier DA, Farmer ME. Rac DS, Locke BZ. Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK: Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse.JAMA 264:2511-2518. 1990 26. Green AI, Zimmet SV, Strous RD, Schildkraut JJ: Substance use disorder and schizophrenia: do patients with schizophrenia have a reward deficiency syndrome that can be ameliorated by clozapine? Harv Rev Psychiatry 6:289-296. 1999 27. Brown S: Excess mortality of schizophrenia: a meta-analysis. BrJ Psychiatry 171:502-508, 1997 28. TsuangMT:Suicideinschizophrenics,manics, depressives, and surgical controls: a comparison with generalpopulationsuicidemortality.ArchGen Psychiatry 35:153-155, 1978 29. Meltzer HY, Okayli G: Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on Risk-Benefit assessment. Am J Psychiatry 152:183-189, 1995 30. Davis JM: Overview: maintenance therapy in psychiatry,I: schizophrenia. Am JPsychiatry132:1237-1245.1975 31. Klein DF, Davis JM: Diagnosis and Drug Treatment of Psychiatric Disorders. Huntington, NY, Krieger, 1969 32. Marder SR, Meibach RC: Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 151:825-835, S994 33. Meltzer HY, Lee MA, Ranjan R: Recent advances in the pharmacotherapy of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand Suppl 384:95-101, 1994 34. Kane J: Olanzapine in the long-term treatment of schizophrenia.Br JPsychiatry1999;174(suppl. 37):26-29 35. Kane J. Honigfeld G. Singer J, Meltzer H: Clozapine Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch CenPsychiatry 45:789-796, 1988 36. Jibson MDE, Tandon R: A summary of research find ingsonthenewantipsychoticdrugs.Essent Psychopharmacol 1:27-37, 1996 37. Beasley CM, Tollefson CD, Tran PV: Efficacy of olanzapine; an overview of pivotal clinical trials. J Clin Psychiatry 1997c; 58 (suppl. 10):7-12 38. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG.TheSeroquelStudyGroup:Quetiapinein patients with schizophrenia: a high and low dose double-blindcomparisonwithplacebo.ArchGenPsychiatry 54:549-557, 1997 39. BymasterF.PerryKW,NelsonDL.WongDT. Rasmussen K, Moore NA. Catligaro DO: Olanzapine: a basic science update. Br J Psychiatry 174 (suppl 17K36-40, 1999 40. Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Davis RO, Irish D,Summerfelt A, Carpenter WT:Effects ofclozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia. Am J Psychiatry 151:20-26,1994 41. Green AI, Schilddraut JJ: Should clozapine be a first-line treatment for schizophrenia: the rationale for a double-blind clinical trial in first-episode patients. Harv Rev Psychiatry 3:1-9. 1995 42. Stone WS, Seidman LJ, Kalinowski A, Shagrin B, Patcl JK, Shafa R, Canuso C, Schildkraut JJ, Green AI: Effects of clozapine on cognitive functioning in treatment-refractory schizophrenia.Schizophrenia Res24:18S, 1997 43. Breier A: Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis. Br J Psych 174 (suppl 37): 16-18. 44. Lindstrom LH: The effect of long-term treatment with clozapine in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 77:524-529, 1988 45. Meltzer HY: Dimensions of outcome with clozapine. BrJ Psychiatry 160:46-53. 1992 46. AlBancsc MJ, Khantzian EJ, Murphy SL, Green AI: Decreased substance use in chronically psychotic patients treated with clozapine. Am JPsychiatry 151:780-781, 1994 47. Drake RE, Xie H, McHugo GJ, Green AI: The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among schizophrenic patients. Schizophr Bull, in press 48. WeidenP,ScheiflerP,DiamondR.RossR: Breakthroughs in Antipsychotic Medications: A Guide for Consumers, Families, and Clinicians. New York. Norton, 1999 49. Gerlach J, Peacock L: Motor and mental side effects of clozapine. J Clin Psychiatry 55(suppl B):107-109 50. Kerwin RW: The new atypical antipsychotics: a lack of extrapyramidal side effects and new routes in schizophrenia research. BrJ Psychiatry 164:141-148, 1994 51. McGlashan TH: Early detection and intervention in schizophrenia research. Schizophrenia Bull 22:327-345,1996 52. Post F: Body-weight changes in psychiatric illness: a critical survey of the literature. JPsychosomRes1:219-226,1956 53. Amdisen A: Drug-produced obesity: experiences with chlorpromazine, perphenazine, and clopenthixol. Dan MedBull 11:182-189, 1964 54. Caffey EM: Experience with large-scale interhospital cooperative research in chemotherapy. AmJ Psychiatry 117:713, 1971 55. Doss FW: The effect of antipsychotic drugs on body weight: a retrospective review. JClinPsychiatry 40:528-530. 1979 56. U.S.Department of Health and Human Services:1989 National Health Interview Survey. CD-ROM Series 1993: 10(3) 57. Silverstone T. Smith G. Coodall E: Prevalence of obesity in patients receiving depot antipsychotics. Br JPsycho 153:234-217, 1988 58. Stedman T. Welham J: The distribution of adipose tissue in female inpatients receiving psychotropic drugs. BrJ Psychiatry 162:249-250, 1993 59. Kendrick T: Cardiovascular and respiratory risk factors and symptoms among general practice patients with long-term mental illness. BrJ Psychiatry 169:733-739,1996 60. Centorrino F,Baldessarini RJ. Kando JC. Frankenburg PR, Vbpicelli SA, Flood JG: Clozapine and metabolites: concentrations in serum and clinical findings during treatment of chronically psychotic patients. J Clin Psychopharmacol 14:119-125, 1994 61. Wirshing DA, SpelBerg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC: Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 44:778-783, 1998 62. Leadbetter R,Shutty M.Pavalonis D, Vieweg V, Higgins P. Downs M: Clozapine-induced weight gain: prevalence and clinical relevance. Am J Psychiatry 149:68-72. 1992 63. Casey D: Side effect profiles of new antipsychotic agents. J Clin Psychiatry 57(suppl 11): 40-45. 1996 64. Kane JM: What are the therapeutic needs in schizophrenia and how are they satisfied by new antipsychotics? Int Clin Psychopharmacol 12(suppl 2): S3-S6, 1997 65. Beasley CM, Tollefson GD. Tran PV: Safety of olanzapine. J Clin Psychiatry 58(suppl 10): 13-17, 1997b 66. Bromel T Blum WF, Ziegler A, Schuiz E, Bonder M. Fleischhaker C. Remschmidt H, KriegJC. Hegebrand J: Serum leptin levels increase rapidly after initiation of clozapine therapy. Mol Psychiatry 3:76-80,1998 67. AllisonDB.Mentore JM.Heo M.Chandler L, 68. Cappelleri JC, Infante M, Weiden P: Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 156(11): 1686-96, 1999 69. Sussman N, Cinsberg D: Effects of psychotropic drugs on weight. Psychiatric Ann 29:580-594, 1999 70. Lamberti JS, Bellnier T, Schwarzkopf SB: Weight gain among schizophrenic patients treated with clozapine. Am J Psychiatry 149:689-690, 1992 71. BustilloJR,BuchananRWIrishD,Breier A: Differential effect of clozapine on weight: a controlled study. Am J Psychiatry 153:817-819. 1996 72. Wirshing DA. Wirshing WC, Kysar L. et al: Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry 60:358-363. 1999 73. Kelly DL, Conley RR, Love RC, et al: Weight gain in adolescents treated with risperidone and conventional antipsychotics over six months. JChild Adolesc Psychopharmacol 8:151-9.1998 74. McDouglo CJ. Holmes JP. Carlson DC, et al: A double-blind, placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder and other pervasive developmental disorders. Arch Gen Psych 55:633-641, 1998 75. Young JL. Zonona HU, Shepler L: Medication compliance in schizophrenia: codification and update. Bull Am Acad Psychiatry Law 14:105-122. 1986 76. RobinsonD.Woemer MG,Alvir J,Bildner R, Goldman.R,Geisler S,Koreen A.SheitmanB. Chakos M. Mayerhoff D. Lieberman JA: Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch GenPsychiatry 56:241-247, 1999 77. Wyatt RJ: Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophrenia Bull 17:325-351, 1991 78. Lieberman JA: Atypical antipsychotic drugs as a first- line treatment of schizophrenia: a rationale and hypothesis. J Clin Psychiatry 57(suppl 11): 68-71. 1996 79. Robinson RG: Measurement of appetite disturbances in psychiatric disorders. J Psychiatr Res 12:59-68, 1975 80. Cookson JC: Side effects during long-term treatment with adepotantipsychotic medication. ClinNeuropharm 14(suppl 2): S24-S32, 1991 81. Fiegel KM. Carroll MD, Kuczmarski RJ, Johnson CL: Overweight and obesity in theUnited States: prevalence and trends. 1960-1994. Int J Obes Relat Metab Disord 22:39-47. 1998 82. NIH:NationalHeart Lung andBlood Institute: Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation. and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Bethesda,MD,U.S.Department of Health and,Human Services, 1998 83. U.S.Department of Health andHuman Services: Physical Activity and Health: A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA, U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention,National Center for ChronicDisease PreventionandHealthPromotion.Divisionof Nutrition and Physical Activity. 1996 84. ShapeUpAmerica!andtheAmericanObesity Association: Guidance for Treatment of Adult Obesity. Bethesda, MD, 1996 85. MukherjeeS,DecinaP.Bocola V,SaraccniF. Scapicchio PL; Diabetes mellitus in schizophrenic patients. Compr Psychiatry 37:68-73, 1996 86. McKee HA.DArcy PF, Wilson PJ:Diabetes and schizophrenia - a preliminary study. J Clin Hosp Pharm 11:297-299,1986 87. Tsuang MT, Perkins K, Simpson JC: Physical diseases inschizophreniaandaffectivedisorder.JClin Psychiatry 44:42-46,1993 88. Brambilla F, Guastalla A. Guerrini A, Riggi F, Roverc C. Zanoboni A, Zanoboni-Muciaccia W: Glucose-insulin metabolism in chronic schizophrenia. Dis Nerv Syst 37:98-103,1976 89. WilliamsonD:Descriptive epidemiology of body weight and weight change in U.S. adults. Ann Intern Med 119:646-649. 1993 90. Gill TP: Key issues in the prevention of obesity. Br Med Bull 53:359-388. 1997 91. Lee IM, Paffenbarger RS Jr: Change in body weight and longevity. JAMA 268:2045-2049, 1992 92. Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci E, Ascherio A. Spicgelman D, Coldity GA, Willett WC: Body size and fat distribution as markers of coronary heart disease among young andolder men.Am JEpidemiol 141:1117-1127.1995 93. Chan JM, Rimm EB. Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC: Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 17:961-969, 1994 94. Colditz GA, WiHett WC, Rotnitzky A, Manson JE: Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 122:481-486, 1995 95. Liese A, Mayer-Davis E, HaffnerSM: Development of the multiple metabolic syndrome: an epidemiological perspective. Epidemiol Rev 20:157-172,1998 96. Maggio C. Pi-Sunyer FX: The prevention and treatment of obesity. Application to type 2 diabetes. Diabetes Care 20:1744-1766. 1997 97. Blackburn CL: Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res 3(suppl 2): 211S-216S. 1995 98. Kanders BS, Blackburn GL: Health consequences of therapeutic weight loss: reducing primary risk factors. In ТА Wadden/ ТВ Van Itallie (eds), The Treatment of the Seriously ObesePatient. New York,Guilford Press, 1992, pp 213-230 99. DalyPA,Solomon CG.Manson JE (eds):Risk Modification in the Obese Patient. New York, Oxford University Press, 1996 100. Ferranmni E, Haffncr SM. Mitchell BD, Stern MP: Hyperinsulinaemia: the key features of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 34:416-422, 1991 101. Ferrannini E: Syndrome X. Horm Res 39(suppl 3): 107-111, 1993 102. Reaven GM: Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annu Rev Med 44:121-131.1993 103. Manfzoros C. Flier Jr: Insulin resistance: the clinical spectrum. Adv Endocrinol Metab 6:193-232, 1995 104. 103.Eversun S, Goldberg DE, Helmrich SP, Lakka ТА, Lynch JW. Kaplan GA. Solonen JT: Weight gain and the risk of developing insulin resistance syndrome. Diabetes Care 21:1637-1643, 1998 105. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339:229-234. 1998 106. Eckel RH, Krauss RM: American Heart Association call to action: obesity as a major risk factor for coronary heart disease. Circulation 97:2099-2100. 1998 107. Schultz SK. Amdt S. Но ВС. Oliver SE. Andreasen NC: Impaired glucose tolerance and abnormal movements in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 156:640-642, 1999 108. 107.Glenny AM. O'Meara S, Melville A. Sheldon ТА, Wilson C: The treatment and prevention of obesity. Int J Obes 21:715-737, 1997 109. Kramer FM, Jeffery RW,SnellMK,Forster JL: 110. Maintenance of successful weight loss over 1 year: effects of financial contracts for weight maintenance or participation in skills training.Behavior Therapy 17:295-301,1986 109. DitschuneitHH,Flechtner-MorsM,AdierG: Metabolic and weight loss effects of long-term dietary intervention in obese patients. Am J Clin Nutr 69:198-204, 1999 110. Pronk NP, Wing RR: Physical activity and long-term maintenance of weight loss. Obes Res 2:587-599, 1994 111. Jeffery RW, Wing RR, Thorson C, Burton LR: Use of personal trainers and financial incentives to increase exercise in a behavioral weight loss program. J Consult Clin Psycho! 66:777-783, 1998 112. Blackburn GL. WaughR,Elashaff R, Johnson T. BALI study group: Predictors of successful change in behavior in the Black American Lifestyle Intervention (BALI) Study, Int J Obes 22(suppl): S287, 1998 113. Baum JG, Clark ЙВ, Sandier J: Preventing relapse in obesity through post-treatment maintenance systems: comparing the relative efficacy of two levels of thera 114. pist support. J Behavioral Med 14:287-302. 1991 115. Miura J, Arai K. Tsukahara S. Ohno M, Ikeda Y: The long term effectiveness of combined therapy by behavior modification and very low caloric diet: a two-year follow-up. Inter J Obes 13(suppl): 73-77. 1989 116. 115.Wadden ТА, Berkowitz RI. Vogt RA. Steen SN. Stunkard AJ, Foster GD: Lifestyle modifications in the pharmacological treatment of obesity: a pilot investigation of a primary care approach. Obes Res 5:218-226. 1997 117. Rotatori AF, Fox R, Wicks A: Weight loss with psychiatric residents in a behavioral self-control program. Psychological Rep 46:483-486. 1980 118. Ferster CB. Nurenberger JI, Levitt EB: The control of eating. J Mathetics 1:87-109, 1962 119. Knox JM: A study of weight reducing diets in psychiatric in-patients. Br J Psychia 136:287-289. 1980 120. KlienB.SteelRI,SimonWE,PrimaveraLH: Reinforcement and weight loss in schizophrenics. Psycol Rep 30:581-582.1972 121. Stuart RB: Behavioral control of overeating. Bchav Res Ther 5:357, 1967 122. PaulG,LentzRJ:PsychosocialTreatmentof ChronicMentalPatients:Milieu VersusSocial LearningPrograms.Cambridge,MA,Harvard University Press, 1977 123. Menditto AA, Beck NC, Stove P, Fisher JA, Stacy N, Logue MB, Baldwin LJ: Effectiveness of clozapine and a social learning program for severely disabled psychiatric inpatients. Psychiatric Services 47:46-51, 1996 124. Smith ТE,Hull JW.MacKainSJ,WallaceCJ.Rattenni LA, Goodman M, Anthony DA, Kentros MK: Training hospitalized patients with schizophrenia in community reintegration skills. Psychiatric Services 47:1099-1103. 1996 125. Goisman RM: Social skills training, atypical neuroleptics andtreatment-refractory psychosis. IntRevPsychiatry 10:84-89. 1998 126. Liberman RP, Van Putten T, Marshall BD. Mintz J, 127. Bowen L, Kuehnel TG, Aravagiri M, Mardcr SR: Optimal drug and behavior therapy for treatment- refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 151:756-759, 1994 126. PsychiatricRehabilitation Consultants:Social and independent living skills: symposium managemen module trainer's manual. 1988 127. PsychiatricRehabilitation Consultants:Social and independent living skills: the community re-entry pro gram trainers manual. 1995 128. Liberman RP, Wallace CB, Jackwell G, Eckman ТА, Vaccaro JV. Kuehnei TG: Innovations in skills training for me seriously mentally ill: the UCLA social and independent living skills modules.Innovations Res 2:43-60. 1993 129. Dengel DR, Pratlcy RE, Hagberg JM, Rogus EM, Goldberg AP: Improvements in blood pressure, glucose metabolism and lipoprotein lipids after aerobic exercise plus weight loss in obese, hypertensive mid dle-aged men. Metabolism 47:1075-1082,1998 130. DiPietro L, Seeman ТЕ. Stachenfeld NS, Katz LD, NadelER:Moderate-intensityaerobictraining improves glucose tolerance in aging independent of abdominal adiposity. J Am Geriatr Soc 46:875-879. 1998 131. Segal KR, Edano A, Abalos А, Афунтови J, Blando L, Tomas MB. Pi-Sunyer FX: Effect of exercise training on insulin sensitivity and glucose metabolism in lean, obese, and diabetic men. J Appl Physiol 71:2402-2411,1991 132. Pratt M: Benefits of lifestyle activity versus structured exercise. JAMA 281:375-376, 1999 133. Sallis JF, Baurnan A, Pratt M: Environmental and policy interventions to promote physical activity. Am J PrevMed 15:379-397. 1998 134. Ailison DB: If we live in a deterministic world, why can't we predict treatment outcome? In DB Ailison, FFi-Sunyer (eds).Obesity Treatment:Establishing Goals,Improving Outcomes/ andReviewing the Research Agenda, Proceedings of a NATO Advanced Research Workshop, New York: Plenum Press, 1995 135. Yanovski SZ: National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Long-term pharmacothera-py in the management of obesity. JAMA 276:1907-1915,1996 136. Goldstein DJ: Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obes 16:379-415. 1992 137. Atkinson RL. Hubbard VS: Report on the NIH Workshop on Pharmacologic Treatment of Obesity. Am JClinNutr 60:153-156. 1994 138. Weintraub M, Taves DR, Hasday JD, Mushlin AI, Lockwood DH: Determinants of response to anorexi-ants. Clin Pharmacol Ther 30:528-533.1981 139. Davidson MH. Hauptman J. DiGirolamo M. Foreyt JP. Halstcd CH, Heber D, Heimburger DC, Lucas CP. Robbins DC, Chung J, Heymsfield SB: Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated with orlistat. JAMA 281:235-242, 1999 140. Hollander PA,Eleein SC,HirschIB.Kelley D, McCill J, Taylor T, Weiss SR. Crockett SE, Kaplan RA. ComstockJ, LucasCP. Lodcwick PA. Canovatchel W. Chung J, Hauptman J: Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 2-year randomized double-blind study.Diabetes Care 21:1288-1294, 1998 141. Bray GA, Blackburn GL. Ferguson JM, Grccnway FL, Jain AK, Mendel CM, Ryan DH, Schwartz SL. Scheinbaum ML, Scaton ТВ: Sibutramine produces dose-related weight loss. Obes Res 7:189-198. 1999 142. Cleare AJ: Phentermine. psychosis and family history. J Ciin Psychophannacol 16:470-471,1996 143. DevanGS;Phentermineandpsychosis.BrJ Psychiatry 156:442-443. 1990 144. Shannon PJ, Leonard D, Kidson MA: Fenfluramine and psychosis. Br Med J 3:576. 1974 145. Bagri S, Reddy G: Delirium with manic symptoms induced by diet pills. J Clin Psychiatry 59:83. 1998 146. Khan SA, Speigel DA, Jobe PC:Psychotomimetic effects of anorectic drugs. Am Fam Physician 36:107-112, 1987 147. Dietz A, Jr: Amphetamine-like reactions to phenyl-propanolamine. JAMA 245:601-602. 1981 148. Schaeffer CB. Pauli MW: Psychotic reaction caused by proprietary oral diet agents. Am J Psychiatry 137:1256-1257, 1980 149. Ryan DH, Kaiser P, Bray GA: Sibutramine: a novel new agent for obesity treatment. Obes Res 3(suppl 4): 553S-559S, 1995 150. Bray GA, Ryan DH, Gordon D, Heidingsfelder S, Cerise F, Wilson K: A double-blind randomized placebo-controlled trial of sibutramine. Obes Res 263-271. 1996 151. Weintraub M: Long-term weight control study: conclusions. Clin Pharmacol Therapeut 51:642-646, 1992 152. Scheen AJ. Lefebvre PJ: Pharmacological treatment of obesity: present status. Int J Obes Retat Metab Disord 23(suppl 1):S47-S53, 1999 153. ApfelBaum M, Vague P, Ziegler O, Hanotin C, Thomas F, Leutenegger E: Long-term maintenance of weight loss after a very-low-calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and toterability of sibutramine. Am J Med 106:179-184. 1999 154. Guerciolini R: Mode of action of orilistat. Int J Obes Relat Mctab Disord 21(suppl 3): S12-S13. 1997 155. Bray GA: Obesity: a time bomb to be defused. Lancet 352:160-161. 1998 156. Caal LFV. Broom JI, Enzi G. Toplak H: Efficacy and tolerability of orlistat in the treatment of obesity: a 6- month dose-ranging study. Orlistat dose-ranging study group. Eur J Clin Pharmacot 54:125-132, 1998 157. Sjostrom L, Rissanen A, Anderson T, Boldrin M, Golay A, Koppeschaar HP. Krempf M: Randomised placebo-controlled trial for orlistat for weight loss and prevention of weight gain in obese patients. Lancet 352:167-172. 1998 158. McNeely W. Benfield P: Orlistat. Drugs 56:241-249, 1998 159. Pierce NS ST. Macdonald IA, Tattersall RB: The effect of sibutramine and weight reduction on insulin sensitivity in obese type 2 diabetics. Int J Obes (Suppl3):S669.I998 160. Zhi J, Melia A. Koss-Twardy SG. Arora S. Patel IH: The effect of orlistat, an inhibitor of dietary fat absorption on the pharmacokinetics of beta-carotene in healthy volunteers. Pharmacology 36:152-159.1996 161. Melia A. Koss-Twardy S. Zhi J: The effect of orlistat. an inhibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. I ClinPharmacol 36:647-653,1996 162. Hutton PA: A descriptive and correlational study of physical health, risk factors, and psychosocial variables among severely mentally ill veterans in a day treatment program. Salt Lake City. University of Utah, 1994 163. Ayllon T: Intensive treatment of psychotic behavior by stimulus satiation and food reinforcement. Behav Res Ther 21:53-61, 1963 164. Bernard JL: Rapid treatment of gross obesity by operant techniques. Psychol Rep 23:663-666, 1968 165. Harmatz MG.Lapuc P: Behavior modification of overeating in a psychiatric population. JCCP 32:583-587, 1968