системные механизмы

11

Введение

Организация, как универсальная характеристика процессов и явлений природы, представляет собой одно из фундаментальных понятий, общее для разных наук. Однако как отмечает К.В. Судаков (1987) «Специализация медикобиологических наук все в большей степени приводит к потере «большого адреса» - организма как целого».

Успехи молекулярной биологии позволили исследовать глубинные процессы в нормальной и патологически измененной нервной клетке. Однако, как подчеркивает Г.Н Крыжановский (2002), бурное развитие молекулярнобиологических исследований отодвинуло на задний план изучение системных механизмов нервных расстройств.

У. Уивер, определяя соотношение между биологией и другими естественными науками, охарактеризовал предмет классической физики, как организованную простоту, статистической механики – как хаотическую сложность, а биологии - как организованную сложность (Weaver W., 1948)).

Живые организмы представляют собой саморегулирующиеся адаптивные системы, способные к самовоспроизведению. Однако, саморегуляция и адаптация невозможны без таких процессов, как управление и передача информации (Уолтермен Т., 1971)

В основе статических и динамических характеристик организма, а также его способности к адаптации лежат кибернетические механизмы (Waterman T. H., 1961).

Современный этап развития общей теории систем (ОТС), характеризуется, формированием таких направлений как «системная биология» (Stephens S.M., Rung J., 2006) „Планетарная биологии систем» (Benner SA, Ricardo A. 2005). Предложена математическая теория интегральной физиологии (MTIP) (Chauvet GA. 2006). Начата работа по моделирование психики как специфически организованной системы информационных элементов (Мирошников С.А., 2000).

Системный анализ – это последовательное применение аналитических и модельных методов, пригодных для изучения сложных физиологических систем (Уолтермен Т. H., 1971).

Деятельность физиологической системы имеет адаптивное значение: оно направлено на достижение биологически полезного

для организма результата (Крыжановский Г.Н., 1980).12 Патологическая система представляет собой новую патологическую интеграцию (патодинамическую организацию), возникающую из первично и вторично измененных образований ЦНС, деятельность которой имеет дезадаптивное или прямое патогенное значение для организма (Крыжановский Г.Н., 1997).

Применение методов системного анализа, позволяет получить информацию об изучаемом объекте не очевидную из результатов эксперимента. Идейные подходы и методы системного анализа, а именно метод математического моделирования обеспечивает корректное оценивание механизмов функционирования физиологических и патологических систем, механизмов действия биологически активных соединений как в условиях физиологической, так и патологической, системы.

Целесообразное поведение живого организма определяется результатом динамического взаимодействия процессов, происходящих внутри системы, в то время как сама система стремится оставаться в состоянии устойчивого равновесия (Чораян О.Г.,1992).

Является весьма актуальным, используя единую методическую базу рассмотреть механизмы системности в пределах двух и более функциональных систем. Поэтому для исследования системности были избраны две достаточно несхожие функциональные системы: электрогенеза и крови. При этом механизмы системности рассматривались в условиях различных экспериментальных ситуаций. Такой подход, возможно, обеспечит выявление лишенных специфичности в отношении какой-либо одной функциональной системы, общих для всего организма, системных механизмов.

Каждая организация имеет конкретную систему управления, которая, собственно, и является предметом исследования. Исследовать систему управления можно только на основе выбранной научной концепции (Игнатьева А.В., Максимцов М.М., 2000).

Поэтому, приступая к системному исследованию крайне важным является, изложение собственной прагматической концепции. Мы полагаем, что понятие «система» не может быть определено однозначно.

Рассматривая понятие «функциональная диагностика» в13 широком плане, включающем как клинические так и экспериментальные направления, полагаем целесообразным ввести понятие «система функций” или „система функциональных показателей”. В нашем понимании такая система не имеет морфологических элементов, а представляет собой множество функциональных показателей, каждый элемент которого, является функцией остальных элементов множества. Системоорганизующим фактором в такой системе являются взаимоотношения показателей – архитектура связей-отношений. Такие системы могут быть самоорганизующимися, самообучающимися и самонастраивающимися.

Таким образом, системообразующий фактор является не внесистемной, а внутрисистемной категорией.

Очевидное положение о том, что мозг целостная система, в настоящее время не подкреплено прямими доказательствами (Монахов К.К., Бочкарев В.К., Никифоров А.И., 1983). Как отмечает П.К. Анохин (1968) одним из самих серьезных препятствий в разработке физиологических механизмов интегративных процессов организма, является отсутствие ясных представлений о том, что же представляет собой каждая целостная организация по своей физиологической сути, какие факторы или признаки являються критериями целостности.

Одним из важных методов исследования функционального состояния головного мезга является запись биоэлектрической активности со скальпа черепа, от коры и подкорковых структур головного мезга.

Первые регистрации электрической активности коры головного мозга H.Berger (1929) сформировали представления, что кривая представляющая собой запись биопотенциалов достаточна сложна по рисунку, но если удастся расшифровать элементы электроэнцефалограммы, то можно будет определить состояние и специфику процессов протекающих в нервной системе (Монахов К.К., Бочкарев В.К., Никифоров А.И., 1983).

Анализ ЭЭГ начался с выделения её диапазонов, H.Berger (1929) альфа-ритма и G. Walter (1937) дельта-ритма. Несколько позднее (Генкин А.А., 1962) были предприняты попытки исследования структуры самой ЭЭГ.

Важное значение имело изобретение Г.Уолтером в начале 40-х автоматического частотного анализатора с узкополосными

фильтрами, которые в послевоенное время получили заметное14 применение. Начиная с середины 60-х в ЭЭГ-практику началось внедрение энцефалографических комплексов с частотными анализаторами-интеграторами (В.А. Кожевников, 1956) и многоканальных электроэнцефалоскопов для топографического картирования (М.Н. Ливанов,1965), «вычислительная» классификация типов ЭЭГ (Е.А. Жирмунская, 1959), анализ асимметрии aльфа-волн (А.А. Генкин, 1962), спектральный анализ ЭЭГ на ЭВМ (О.М. Гриндель, 1968), локализация ЭЭГисточников (В.В. Гнездицкий,1981) и многие другие.

Особого внимания заслуживает созданная Ливановым М.Н.. концепция пространственно-временной организации биоэлектрических процессов головного мозга (Ливанов М.Н., 1962), которая явилась идейно-методологической базой для многих исследований системной мозговой активности (Ливанов М. Н., Королькова Т. А., Свидерская Н. Е., 1988). Эта концепция базируется на том, что системная деятельность мозга может найти отражение в сходстве электрических процессов, протекающих в различных участках коры и подкорковых образованиях головного мозга. Сходство и единовременность биоэлектрических процессов по мнению М.Н. Ливанова (1962) отражают и сходство в функциональном состоянии различных структур мозга и на этой основе объединение их в единую функциональную систему.

Одним из важнейших, с нашей точки зрения, результатов работы по исследованию ЭЭГ комплексом математических методов (авто- и кроскорреляции, вычисления спектров мощности, спектров когерентности и фазовых спектров на ЭВМ) явились представления о множественности генераторов ритмов в коре, в том числе колебаний альфа-ритма (Русинов В.С., и др.,

1988).

Основой одного из соответствующих подходов является вычисление коэффициентов двумерной корреляции между колебаниями потенциала, регистрируемыми в разных корковых зонах. Однако при данном подходе не используется методология синтеза объектов системного анализа. Попарные коэффициенты корреляции не обеспечивают реализации описания свойств электрогенеза мозга исходя из принципа интегральности, «целого как целого».

методы15 они

Характеризуя спектрально-корреляционные анализа Е.Л. Вассерман (2002) полагает, что провоцируют некорректное их применеение.

Использование вычисления коэффициента корреляции, как инструмента системного исследования в настоящее время нельзя признать корректным. Коэффициент корреляции Rx/y=Ry/x, т.к выявляет неориентированные, т.е. не направленные от одного показателя к другому, влияния.

Кроме того, применение коэффициента корреляции устанавливает между понятиями отношение одного из двух основных типов: ковариации или каузации. Существует также проблема мнимых отношений. Информацинно-ценным являются только каузальные отношения.

Как указывают Мангейм Дж.Б., Рич Р.К (1997) «к сожалению, сам коэффициент r интерпретировать нелегко. Можно, однако, интерпретировать r2 как степень уменьшения ошибки в определении Y на основании значений X, т. е. доля значений Y, которые определяются (или могут быть объяснены) на основе Х. r2 обычно представляют как процентную долю

объясненных значений, тогда как (1– r2) – долю необьясненных значений». Так, если r= –0,38,то это означает, что разброс независимой переменной составляет (–0,38)2, или около 14%, значений зависимой переменной.

Электрическая активность регистрируемая в тех или иных регионах коры головного мозга и подкорковых структур несомненно связана, а возможно, и является функцией, электрической активности регистрируемой в других регионах коры головного мозга и подкорковых структур. Ведущую роль в работе мозга должны играть динамические функциональные связи между разными отделами коры и подкорковых структур и проблема межцентральных взаимоотношений биопотенциалов занимает одно из ведущих мест (Русинов В.С., Гриндель О.М., Болдырева Г.Н., Вакар Е.М., Майорчик В.Е., 1988).

При рассмотрении электрогенеза мозга как системной категории, т. е. как функционирования «совокупности элементов, находящихся в определенных отношениях друг с другом и со средой» (L. Von Bertalanffy, 1967), возникает необходимость изучить связи-отношения между отдельными показателями электрогенеза, которые определяются в результате анализа ЭКоГ (между амплитудами, частотами и

индексами длительности ритмов ЭКоГ в различных отделах16 коры). Для решения поставленной задачи обычно используют классические методы математической статистики – множественный регрессионный и корреляционный анализ.

Основные задачи, решаемые с применением системного подхода, – это разработка и реализация методов анализа и синтеза объектов, описание их интегрированных характеристик в результате представления исследуемых и конструируемых объектов как целостных и целенаправленных систем. В основу системного подхода положено как раз изучение свойств «целого как целого» (Павлова Л. П, Романенко А. Ф., 1988). Одним из возможных путей решения задачи синтеза объектов многомерного исследования является геометрическая интерпретация уравнений множественной линейной регрессии с помощью полициклических мультиграфов (Зыков А. А., 1987) – математического языка для формализованного обозначения понятий, связанных с анализом и синтезом структур, систем и процессов, с целью их последующего структурного анализа.

Графы представляют собой наиболее абстрактную структуру, с которой приходится сталкиваться в теории ЭВМ (computer science). Любая система, предполагающая наличие дискретных состояний или наличие узлов и переходов между ними может быть описана графом.

Потому является актуальным разработать алгоритм системного анализа электрогенеза головного мозга, использованием множественного регрессионного анализа и теории графов.

Янсен и Хасман (Jansen, Hasman, 1978) обратили внимание на существенный недостаток обычного спектрального анализа ЭЭГ, связанный с усреднением весьма разнородных данных: невозможность отличить одну высокоамплитудную волну от

большого числа мелких.
Существуют	представления.		рассматривающие
электроэнцефалограмму	(ЭЭГ)	как	последовательность,

состоящую из ограниченного и сравнительно небольшого количества "графоэлементов" (элементарных паттернов), определяющих "алфавит" ЭЭГ, число которых может быть эффективно выявлено с помощью кластерного анализа (B. H. Jansen, A. Hasman, and R. Lenten, 1981).

Особенно очевидным этот недостаток проявляется при17 спектральном анализе кривих ЭЭГ у больных эпилепсией, когда возникает необходимость изучить спектры пароксизмальных графоэлементов и фрагментов фоновой ЭЭГ, содержащих эпизоды десинхронизации и синхронизации. Для корректного анализа ЭЭГ с учетом ее нестационарного характера (B. S. Oken and K. H. Chiappa, 1988), исходя из понимания ЭЭГ как кусочностационарного процесса, используют методы сегментного описания ЭЭГ (А. Я. Каплан, 1999).

Существуют представления, согласно которым ЭЭГ рассматривается в качестве последовательности, состоящей из ограниченного и сравнительно небольшого количества «графоэлементов» (элементарных паттернов), которые определяют «алфавит» ЭЭГ. Число таких элементов может быть эффективно установлено с помощью кластерного анализа (B. H. Jansen, A. Hasman, and R. Lenten, 1981).

Является актуальным исследовать особенности фрагментгов десинхронизации и синхронизации в различных экспериментальных условиях: у интактных крыс, на препарате изолированного переднего мозга, у крыс с удаленными полушариями мозжечка. Особый интерес представляет, использованием сегментации, множественного регрессионного и корреляционного методов анализа и теории графов, разработать алгоритм спектрального анализа пароксизмальных графоэлементов и фрагментов фоновой ЭЭГ, содержащих эпизоды десинхронизации и синхронизации.

Является актуальным, в плане развития представлений о системности электрогенеза головного мозга, применением методов множественного регрессионного и корреляционного методов анализа и теории графов, картировать связи-отношений амплитуд и частот ритмов ЭКоГ различных регионов коры головного мозга у крысы и человека и сопоставить полученные результаты с результатами картирования, при использовании вычисления коэффициента двумерной корреляции..

Начиная с 50-х годов прошлого столетия постепенно накапливаются факты, свидетельствующие о функциональной асимметрии или функциональной специализации полушарий головного мозга (Бабенкова, 1970; Мосидзе, 1972, 1977; Шмидт, Бабенкова, 1975; Симмерницкая, 1978; Балонов, 1979; Брагина, Доброхотова, 1981). Функциональная межполушарная

асимметрия показателей ЭКоГ (ФМПА) в настоящее время18 рассматривается как одна из фундаментальных закономерностей организации и деятельности мозга человека и животных (Брагина, Доброхотова, 1981). В связи с этим особую актуальность представляет исследование нейрофизиологических механизмов формирования ФМПА, в частности, выяснение роли ретикулярной формации ствола мозга и мозжечка в формировании ФМПА. В данном аспекте явный интерес вызывает выяснение взаимоотношений фрагментов десинхронизации – синхронизации ЭКоГ и ее ФМПА. В настоящее время ФМПА изучают, анализируя показатели ЭКоГ: амплитуду, частоту индекс длительности, мощность ритмов, т.е. рассматривают функциональную асимметрию, как несистемную категорию. В связи с этим, является актуальным исследование функциональной межполушарной асимметрии мозга, как совокупности связейотношений амплитуд ритмов у крысы и человека.

Помимо проблем регуляции, для системного подхода не менее важен и вопрос - а что для системы является системообразующим фактором (Анохин П.К., 1978), т.е., в отсутствие какой из целей (своих предназначений) система прекращает свое существование как "система"?

Можно предположить, и попытаться обосновать, что одной из важных функций электрогенеза, является формирование и поддержание, адекватной среде обитания, системы функциональной межполушарной асимметрии.

Как известно мозг и сердце уникально уязвимы к гипоксическим состояниям и окислительные напряжения и повреждения чрезвычайно актуальны.

В последние годы весьма активно исследуется полифенол

3,4’, 5-trihydroxy-trans-stilbene (полифенол нефлавоноидной природы), лучше известный как ресвератрол (resveratrol). После сообщений Jang M., и соавт. о химиотерапевтической эффективности ресвератрола при лечении рака (1997) и Corder R., и соавт., (2001) на сегоднящний день опубликовано более чем 900 статей исследующих механизмы действия и его возможную терапевтическую эффективность при различных заболеваниях.

Среди многочисленных групп химических соединений (углеводы, органические кислоты, азотистые и минеральные вещества, пектины, витамины, ферменты и др.) содержащихся в

культурном винограде, полифенолы занимают особое19 положение, в связи с выявленной у них способностью ингибировать свободнорадикальное окисление – ведущего патофизиологического механизма деструкции клеточных мембран и гибели клеток при разнообразной патологии, являющегося общим звеном самых разнообразных форм физиологических напряжений и заболеваний (Барабой В.А., 1989, 1990, 1991; Барабой В.А., Орел В.Э., Карнаух И.М., 1991;

Ames B.N., 1983; Yeagle Ph.L., 1989).

В виноградной ягоде полифенолы находятся в кожице ягод, семечках и гребнях и представлены флавоноидами среди которых преобладают антоцианы, лейкоантоцианы, катехины. Выявлены также полифенолы нефлавоноидной природы – производные оксикоричной кислоты (транскофейная кислорта; транскумаровая кислота), производное бензойной кислоты (галловая кислота) и производное стильбена ресвератрол. Полифенолы нефлавоноидной природы сосредоточены в мякоти виноградной ягоды (Авидзба А.М., Иванченко В.И., Загоруйко В.А., Огай Ю.А., 2001).

Первые научные представления о фенольных соединениях появились еще в середине двадцатого века. В результате исследований было выяснено, что фенольные соединения распространены в органическом мире практически повсеместно и выполняют разнообразные функции, как в растительном, так и в животном мире. В растительных организмах – метаболизм, рост растения, функции активного и пассивного иммунитета и др. (Кефели, Турецкая, Коф и др., 1973), а в животных организмах – антиоксидантные, гормональные, метаболические.

Природные соединения полифенольной природы в настоящее время рассматриваются, как новый класс физиологически активных соединений (Кабиев О.К, Балмуханов С.Б., 1975).

Выявленная у полифенола нефлавоноидной природы ресвератрола уникальная совокупность эффектов: цитопротекторного, антиапоптотического, противовоспалительного и вазодилятаторного, позволяет рассматривать его как достаточно мощное нейропротективное средство (Doré S. 2002), которое может быть полезно при лечении многих острых и/или хронических нейродегенеративных заболеваний (Kiziltepe U,

Turan NN, Han U, Ulus AT, Akar F., 2004; Wang Y.J, He F., Li20 X..L. 2003; Virgili M, Contestabile A. 2000). Показана эффективность ресвератрола при лечении амиотрофического бокового склероза (Wu S.N., 2003) мозговой ишемии (Huang SS, Tsai MC, Chih CL, Hung LM, Tsai SK., 2001; Sinha K, Chaudhary G, Gupta Y.K., 2002) болезни паркинсона (Wu S.N., 2003) при различных формах судорожных состояний (Virgili M, Contestabile A., 2000; Gupta YK, Chaudhary G, Srivastava AK: 2002; Gupta YK, Chaudhary G, Sinha K, Srivastava AK., 2001)

Фенольные соединения (в т.ч. меланины) выделенные из различных источников (растительных и животных) близки по химической структуре, проявляют удивительное единство свойств и мало различаются по основным физико-химическим показателям, взаимодействуют с одними и теми же ферментами, имеют в своем составе пирокатехиновую конфигурацию атомов

(Hackman R.H., Goldbery M., 1978; Bilinska B., Wilczok T., Vucelic V., 1987). Это позволило предположить, что они воздействуют на периферии на одни и те же молекулярные рецепторы.

Поэтому исследование влияния растительных полифенолов на ЭКоГ в условиях интактного мозга, а также на препаратах изолированного переднего мозга и с удаленными полушариями мозжечка можжет быть полезно для выяснения роли полифенолов в механизмах электрогенеза. Данные исследования в какой-то мере могут быть полезны для выяснения роли животных полифенолов, например, меланина, являющегося структурным элементом черной субстанции, в регуляции электрогенеза.

Актуальность исследований механизмов физиологического действия препаратов полифенольной природы особенно очевидна для Украины в связи с аварией на Чернобыльской АЭС 26.04.86. года, которая привела страну к экологической катастрофе, последствия которой прослеживаются до настоящего времени.

В Украине в настоящее время к пострадавшим от аварии на ЧАЭС отнесены 12 областей в которых проживает 2,4 млн человек.

Полипрофильность патологии выявленной у ликвидаторов аварии, а также лиц проживающих на загрязненных территориях, предполагает изыскание также полипрофильных лечебно-профилактических средств, которые