Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

системные механизмы

.pdf
Скачиваний:
108
Добавлен:
01.11.2017
Размер:
5.66 Mб
Скачать

киназой белка C (PKC). Многоуровневое представление41 системы проводящих путей обеспечивает селективное использование компонентов сети способствующие адаптивному поведению и координации. Адаптация, с точки зрения авторов, реализуется как проявление изменения в параметрах координатора. Приводится математическая модель, которая описывает использование биологических функциональных возможностей данной нервной сети. Очерчена подсистема координатора. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что изменения параметров координатора не только активизирует сеть проводящих путей, но также и верифицируют способность системы активизировать себя в отсутствие входа, указывая на уместность принципа ограниченной автономии.

В одной из последних своих работ Месарович М.Д. и соавт. (2004) пишут о том, что основная проблема в современной биологии систем – это сложность. Исходя из определения Hood «…биология Систем определяет и анализирует взаимосвязи всех элементов в системе функционирования, чтобы понять, как система работает». Hanahan и Weinberg подняли вопрос относительно того, будет ли продвижение (прогресс) состоять из «добавления дальнейших слоев сложности к научной литературе, которая уже является чрезмерно сложной» или продвижение (прогресс) будет вести к «науке с концептуальной структурой и логической последовательностью, которая конкурирует с этим в химии или физике». Поэтому современный уровень исследований предполагает необходимость формирования концептуальной структуры для исследования биологии систем. Предполагается, что понятие сложной системы, то есть системы систем как определено в математической общей теории систем (MGST), было центральным, чтобы обеспечить такую структуру. Месарович М.Д. и соавторы утверждают, что для более глубокого понимания в исследованиях биологии систем дальнейшее продолжение работы должно идти вне построения числовых математических или компьютерных моделей.. Биологические явления, как полагают авторы, не могут быть предсказаны с уровнем числовой точности как в классической физике, поэтому нечисловые математические инструменты являются

Основным ядром понимания в биологии систем должен быть поиск организации принципов, а не строительство прогнозирующих описаний (то есть моделей). Поиск организации принципов, в свою

очередь, требует идентификации/открытия новых понятий42 (концепций) и гипотез.

В заключение этого раздела уместно привести формулировку М. Месаровича и Я. Такахара (1978) общей задачи системных исследований:

«Изучение логических следствий из того, что системы обладают определенными свойствами, должно быть основным содержанием любой общей теории систем, которая никогда не сможет ограничиться лишь дискриптивной классификацией систем».

1.2. Моделирование – один из основных методов научного познания процессов (явлений)

Термин «модель» широко используется в различных сферах человеческой деятельности и имеет множество смысловых значений.

Одна из первых попыток дать обобщенное определение понятия «модель» принадлежит Г. Клаусу (1963) «под моделью понимают отображение фактов, вещей и отношений определенной области знаний в виде более простой, более наглядной материальной структуры этой области или другой области».

В настоящее время термином «модель» обозначают: «такой материальный или мысленно представляемый объект, который в процессе исследования замещает объект – оригинал так, что его непосредственное изучение дает новые знания об объектеоригинале» (Стариков А.И., 1997).

Существует ряд классификаций моделей. Выделяют статические и динамические модели.

Мангейм Дж.Б., Рич Р.К. (1997) приводят одну из последних классификаций моделей:

Модель (model) – упрощенное представление действительности. Динамическая модель (dynamic model) – математическая модель, описывающая развитие процесса во времени.

Имитационная модель (simulation) –математическая компьютерная модель, в которую введены определенные динамические элементы Каузальная модель (causal model) – модель, графически изображающая множество зависимостей между понятиями (или переменными), когда изменение в одном (или более) из них предшествует или вызывает изменение в другом (других).

43
системой

Компьютерная имитация (computer simulation) математическая модель, оперирующая сложной динамических уравнений и реализованная на ЭВМ.

Компьютерная модель (computational model) – математическая модель, оперирующая нечисленными алгоритмами и реализованная на ЭВМ.

Математическая модель (mathematical model) – упрощенное описание процесса или ситуации в математических выражениях. Модель ожидаемой полезности (expected utility model) – математическая модель, основанная на предположении, что человек принимает решения, исходя из суммы возможных затрат, помноженных на вероятности их компенсации (т.е. на вероятности наступления соответствующих исходов).

Модель оптимизации (optimization model) – математическая модель, характеризующаяся предположением, что некоторые переменные в данном процессе или ситуации максимизируются или минимизируются

Неформальная модель (informal model) – упрощенное описание процесса или ситуации в терминах естественного языка. Формальная модель (formal model) – модель, заданная на математическом или любом другом формализованном языке.

Процесс моделирования включает три элемента: 1) субъект (исследователь), 2) объект исследования, 3) модель опосредующую отношения познающего субъекта и познаваемого объекта.

Главная особенность моделирования состоит в том, что это метод опосредованного познания с помощью объектовзаместителей. В своей сути, модель является сложным символом, адресованным к символической знаковой системе мышления.

Познавательная возможность модели обуславливается способностью модели отражать какие-либо существенные черты объекта-оригинала. Модель утрачивает свой смысл как в случае тождества с оригиналом (в этом случае она уже не является моделью), так и в случае чрезмерного во всех существенных отношения отличия от оригинала (Стариков А.И., 1997).

Применение методов математического моделирования в биологии и медицине связано с преодолением ряда трудностей. Математика на протяжении веков развивалась в связи с потребностями физики и техники, и естественно, медико-биологические проблемы не нашли должного отражения в постановке целей и задач её развития. При решении задач медико-биологического характера в настоящее время

применяются процедуры раннее сформированные для решения44 физико-технических проблем. Например, при анализе периодических процессов при медико-биологичсеких исследований (анализ электроэнцефалограмм) применяется спектральнокорреляционные методы анализа. Однако, эти методы согласно теории обработки сигналов могут быть применены для обработки стационарных случайных процессов (Бендат Дж., Пирсол А., 1983), каковой ЭЭГ не является.

Главные трудности применения методов математического моделирования связаны с особенностями медико-биологических наук, большинство объектов исследования которых может быть охарактеризовано кибернетическим понятием сложная система.

Важным качеством любой системы является эмерджентность – наличием у системы таких свойств которые не присущи ни одному элементу системы в отдельности. Одной из существенных трудностей медико-биологических исследований состоит в том, что не существует биологических объектов, которые можно было бы рассматривать как отдельные внесистемные элементы.

В области естественных наук наиболее распространены два вида моделирования – физическое и математическое.

Процесс физического моделирования состоит в изучении системы посредством анализа некоторого макета, сохраняющую физическую природу системы. В области биологии и медицины физическое моделирование реализовано в виде биологического моделирования нормально протекающих, физиологических процессов и различных форм патолоргии.

Одно из направлений в экспериментальном моделировании синдромов, симптомов нервно-психических расстройств базируется на принципе детерминантных структур в патологии центральной нервной системы, сформированном академиком РАМН Г.Н. Крыжановским. (Крыжановский Г.Н., 1980, 1997, 2002). Разработка экспериментальных моделей синдромов, симптомов нервнопсихических расстройств, представляет собой специальный подход к изучению расстройств высшей нервной и психической деятельности. Кроме того, использование патогенетически адекватных моделей этих расстройств позволяет проводить корректные испытания новых лекарственных средств и создавать патогенетически обоснованную, т.е. базирующуюся на знаниях о механизмах развития болезни, терапию.

На основе теории детерминантных структур был45 сформирован ряд нейропатологических синдромов: многоочаговой корковой эпилепсии (Крыжановский Г.Н., Макулькин Р.Ф., Шандра А.А., 1977, 1978), вестибулопатии (Крыжановский Г.Н. и др. 1976), патологически удлиненного сна (Крыжановский Г.Н., Макулькин Р.Ф., Гун А.А. 1978). Создана модель процессуального психоза с прогредиентным течением (Крыжановский Г.Н., Лобасюк Б.А., Моховиков А.Н., Барцевич Л.Б., Москети К.В., 1987).

Математическое моделирование основано на том факте, что различные изучаемые явления могут иметь одинаковое математическое описание. Основное назначение модели – сделать возможным некоторые выводы о поведении реальной системы.

В качестве математической поддержки процесса моделирования нашли применение статистические методы: факторный и регрессионный анализ, точечные и интервальные оценки, методы проверки гипотез, дисперсионный анализ и др.

В традиционных методах математической статистики часто используют предположение о независимости, одинаковой распределенности и нормальности изучаемых совокупностей случайных величин (Кендалл М., Стюарт А. 1978; Кендалл М., Стюарт А. 1968; Клейнен Дж. 1978; Мангейм Дж.Б., Рич Р.К. 1997). Однако данные предположения не всегда выполняются (Емельянов С.В., 1988). Тем не менее, в моделировании существуют приемы сведения данных к виду, пригодному для использования традиционных методов статистики (Кендалл М., Стюарт А. 1978).

К важнейшей задаче моделирования относится проверка адекватности моделей. В идеальной ситуации, когда известны законы, верные для изучаемой модели, заключение об адекватности модели может быть сделано в процессе моделирования. Однако такая ситуация для сложных систем, тем более в биологии и медицине, предоставляется редко. Проверка адекватности модели чаще осуществляется с помощью привлечения доступной информации о моделируемой системе, применения статистических методов для проверки гипотез и оценки параметров на основании теории ошибок (Тейлор Дж., 1985).

Любая модель сложной системы трактуется как совокупность взаимодействующих элементов, поэтому в описании модели формируют две составляющие: описание взаимодействия элементов модели и описание функционирования отдельных элементов. Первую составляющую можно назвать описанием структуры

элементов46

модели, а вторую – описанием динамики (Емельянов С.В., 1988).

В настоящее время в связи с развитием вычислительной техники и вычислительных технологий моделирование различных уровней живых систем получило дальнейшее развитие.

Wolkenhauer O, Hofmeyr J.H. (2007), исходя из общей теории систем Такахары и модели клетки Месаровича развивают абстрактную динамическую модель клетки. В этой концептуальной структуре функции клетки формируются отображенными динамическими процессами: метаболизмом, передачей сигналов, экспрессией гена.Функции клетки как-то, дифференцирование клетки, быстрое увеличение, и т.д рассматриваются как основные клеточные процессы, определяющие специфическую функцию клетки. Постулирован «принцип координации», определяющий функцию ячейки. Сформирована соответствующая теорема: если основные клеточные процессы для контроля и регулирования функций клетки присутствуют, то координация функций клетки реализуется автономно изнутри системы. Исходя из идей Роберта Розена «закрытия» к «эффективной причинной обусловленности», введенных, как необходимые условия для естественной системы, организменного уровня, приводятся доказательства, свидетельствующие о том, что для математической модели клетки, самоорганизация, как связанная категория, должна быть, декартовская, закрытая. Самоорганизация рассматривается, как фундаментальная особенность живых систем. Высказывется соображение о том, что компьютерное моделирование может реализовывать аналогию живых систем, но не тождество.

Сигнальный фактор-beta (TGFbeta) - важный регулятор

клеточного

роста

и

дифференцирования.

Основными

внутриклеточными

посредниками

передачи

сигналов

рассматриваются TGFbeta - Smad белки, которые накапливаются в ядре и регулируют транскрипцию целевых генов. С целью исследования механизмов Smad-ядерного накопления, построена математическую модель канонической передачи сигналов Smad. Модель была построена, используя клеточные Smad концентрации. Анализ модели показал, что Smad-ядерное накопление наиболее чувствительно к параметрам, затрагивающим скорости R-Smad

фосфорилирования

и

дефосфорилирования

и

Smad

формирования/разобщение в ядре. Авторы приходят к выводу,

что

неустойчивость в

скорости R-Smad фосфорилирования

и

дефосфорилирования, вероятно является важным механизмом47 Smad-ядерного накопления в течении передачи сигналов TGFbeta (Clarke DC, Betterton MD, Liu X. 2006).

Базируясь на подходе моделирования Volterra-Пуассона представлено количественное описание нелинейных динамических характеристик краткосрочной пластичности (ХКП) в CA1 гиппокампальной области при стимуляции коллатералей Шафера используя рандомизированные стимулы. Вычисленные дискрипторы ХКП, охватывающие нелинейную динамику основных механизмов ХКП, были ядрами Volterra-Пуассона. Ядра определяли облегчение и ингибицию ХКП по величине и продолжительности. Предложенная модель достаточно корректно предсказывала поведение системы (Gholmieh G, Courellis S, Marmarelis V, Berger T. 2007).

Предложена математическая теория интегральной физиологии (MTIP) (Chauvet GA.. 2006). Показано, что такая теория - теоретическая структура, основывающаяся на представлениях и терминах иерархических функциональных взаимодействий и определенного формализма, S-распространителя, рассматривающего различные уровни организации. Что касается всех естественных теорий, MTIP базируется на общем принципе, определенном в биологии, принципе автоассоциативной стабилизации (PAAS), базирующейся на принципах динамики биохимических сетей и выбору групп нейронов (TSGN), Эдельмана. Указанные принципы в MTIP получили новую интепретацию.

Построены математические модели, описывающие взаимодействие нейрон-астроцит-капилляр (Chauvet P, Dupont JM, Chauvet GA. 2006). Как пишут авторы, выполнение данной работы преследовало две цели: иллюстрация использования Математической Теории Интегральной Физиологии (MTIP), который является общей теорией и практическим методом для систематической и прогрессивной математической интеграции физиологических механизмов; изучение комплекса нейробиологической системы на примере синаптической пластичности в зависимости от функцуионального состояния астроцита, метаболизма нейрона, и с учетом функционального состояния гемодамики. Функциональная организация возбужденной ткани, являющаяся основой памяти, представленная в структуре MTIP, может быть объективно изучена при анализе взаимодействия нейронов, астроцитов и капилляров. Изучали влияние изменений

капилляров, артериального кислорода, глутаматной динамики48

в пресинаптическом везикуле, митохондриальное дыхание, Ca/Na насосы, гликолиз, и динамику кальция в астроцитах, гемодинамику капилляров. Связи выявлялись использованием математических моделей Интеграция всех этих моделей реализовывалась использованием системы PhysioMatica.

При описании функции возбуждения нейрона, на базе пространственно-временного изменение мембранного потенциала представлен теоретический подход включающий новые концепции несимметрии и неместоположения, понятие нелокальной системы и формализм S-прпагатора. Данное описание, по мнению авторов, корректно для живых систем вообще, и для нервной системы в частности. В данных работах продемонстрировано, что роль кинетических констант на молекулярном уровне находится в согласии с наблюдаемой деятельностью нейронной сети. Метод также показывает критическую роль максимальной плотности синапсов в поведении сети. Предполагается, что разработанный теоретический подход будет корректен для исследования пространственно-временных изменений синаптической передачи, которая, в свою очередь может явиться инструментом изучения функций памяти (Chauvet P., Chauvet G.A. 2002).

Построена математическая модель параметра синаптической задержки между нейронами Пуркинье. Используемая модель принимает во внимание анатомические и физиологические ограничения: (i) реальных возможностей соединения; (ii) определенные облегчающие и а единиц. Эта работа позволила определять клетку Пуркинье в терминах стабильности ее функции. Показано, что параметр биологического характера - отношение между синаптическими задержками от одной клетки Пуркинье к другой в петле из двух клеток, управляет поведением системой состоящей из двух клеток. Также показано, что межсинаптическая задержка обеспечивает процесс ассоциации двух клеток Пуркинье. Авторы полагают, что полученные результаты являются основанием для возможной интерпретации координации движения, посредством анализа нейронной сети клеток Пуркинье (Chauvet P Chauvet G.A. 1999).

C целью увеличения человеческих способностей и повышения работоспособности сформирован и развивается проект

«Человеческая интеграция систем» (Human systems integration, HSI).

Фундаментальным вопросом человеческой интеграции систем

является изучение организации и характера взаимодействий на49 уровне физиологических систем, целостного организма (люди) и искусственных объектов. В основе проекта лежит использование поведенческих технологий. Проект рассматривает некоего абстрактного увеличенного человека состоящего из интерактивных артефактов, связанных с физиологическими системами. Проект базируется на математической теории интегральной физиологии (MTIP) Chauvet's. Конкретная модель HIS основывается на экспериментах по сравнению динамической сенсомоторной интеграции и моторных действий в реальных и виртуальных окружающих средах. которые подтверждают гипотезу функционального взаимодействия элементов HSI (Fass D., 2006).

Проблема корректности модели яаляется многогранной. Одной из этих граней является проблема помехоустойчивости, тесно сопркасающаяся с теорией ошибок.

При анализе ошибкоустойчивости биохимических моделей сети (Kim J, Bates DG, Postlethwaite I, Ma L, Iglesias PA. 2006)

биологические системы, которые были экспериментально проверены на помехоустойчивость к существенным изменениям в окружающих их средах, требуют математических моделей, которые являются самостоятельно устойчивыми. В этом контексте, необходимое условие для ошибкоустойчивости модели состоит в том, что модельная динамика не должна быть чувствительна к небольшим изменениям в параметрах модели. Проблемы анализа ошибкоустойчивости этого типа были изучены в области помехоустойчивой теории контроля. Построена модель молекулярной сети, состоящая из системы семи дифференциальных уравнений, описывающая достаточно точно колебания метаболизма аденозинмонофосфата (cAMP) наблюдаемые при хемотаксисе клетки Dictyostelium. На основе анализа модели показана роль специфической положительной петли обратной связи, которая является критической в поддержании требуемой колебательной динамики.

Использованием теории графов, построєна матаматическая модель визуализирующая связи в сердечно-сосудистой системе

(Zadpoor A, Arshi A, Nikooyan A A 2005). Данная модель также базируется на общей теории систем и на концепциях предварительно развитых моделей сосредоточенного параметра (lumped-parameter). В модели реализована возможность использования различных наборов переменных. Результаты

моделирования сравниваются с данными гемодинамики в50 нормальной сердечно-сосудистой системе. Показана высокая сходимость модельных результатов с реальными

Теория неравновесного состояния стресса (Karasek R. 2006), базируется на новой обобщенной аналитической модели с тремя уровнями, основанной на термодинамике и описывающей процесс развития физиологического риска. Этот подход объясняет, как снижение уровня социального контроля может обеспечить формирование хронического заболевания сердечно-сосудистой системы, через хроническое формирование дизрегуляции высоко интегрированных физиологических систем. Недостаточный внешний социальный контроль ведет к недостаточному внутреннему физиологическому контролю, и причиной болезни является дизрегуляционная патология. Теория имплицитарно исследует доказательства физиологических причин хронических болезней, включая сердечно-сосудистые заболевания, (в т.ч. и инкурабельные) и рассматривает, исходя из глобальных экономических тенденций, возможности коррекции социальных программ. Теория совместима с потребностно-управляемой моделью, и может рассматриваться как её теоретическая основа.

Сложные системы могут быть характеризованы классами эквивалентности их элементов, определенных согласно системе определенных правил (Yamasaki K., Matia K., Buldyrev S.V., Fu D., Pammolli F., Riccaboni M., Stanley H.E.. 2006). Предлагается обобщенная модель, описывающая распределение размера класса. Модель постулирует предпочтительный рост существующих классов и устойчивый приток новых классов. Согласно модели, распределение изменяется от чистой экспоненциальной формы для нулевого притока новых классов к закону реализующему механизм с экспоненциальной формой не снижения, когда приток новых классов существенен. Предсказания модели проверены через анализ уникальной индустриальной базы данных, охватывающей изделия и классы - рынки, фирмы в фармацевтической промышленности., охватывая полное распределение размера. Предсказания модели согласуются с результатами мониторинговых исследований. Согласно модели Тау-экспонента является универсальной особенностью многих биологических, социально-экономических ситуаций.

Нейтральная теория биологической вариативности составляет нуль гипотезу для интерпретации динамики экосистемы и реализует