системные механизмы

71

Mп - показатель левого полушария.

Коэффиценты активации определяли как частное от деления индекса длительности бета-2 ритма на индекс длительности альфа ритма. Погрешность коэффициентов активации вычисляли также как и для коэффицентов соотношений.

Для анализа статистической достоверности изменений коэффициентов межполушарной асимметрии использовали критерий Стьюдента.

Препарат изолированного мозга готовили, осуществляя перерезку ствола мозга между передними и задними буграми четверохолмия (интерколликулярная перерезка) у наркотизированных нембуталом (4 мг на 100 г массы тела) животных. Опыты начинали спустя 8-12 часов после перерезки. Водный раствор ПФв вводили в дозе 10 мг антоцианов на кг массы тела животного. ЭКоГ регистрировали в отведениях фронтальная кора - затылочная кора слева и справа, фронтальная кора слева – фронтальная кора справа, затылочная кора слева – затылочная кора справа.

Центральное действие норадренаина (NА) и тиролибрина (ТЛ) исследовали в условиях свободного поведения. Внутрижелудочковое введение осуществляли через предварительно вживленную канюлю в левый или правый желудочек мозга крысы по координатам атласа Е.Фифковой и Дж Маршала (1968) АР=0,5, L=1,5, Н=3,0. Предварительную операцию производили на нембуталовым наркозе (4 мг на 100 г массы тела животного). Опыты начинали через 48 часов после выхода животных из наркоза. НА (официнальный 0,1% раствор) вводили в левый желудочек мозга с помощью микроинъектора в объеме 15 мкл, со скоростью 0,25 мкл в секунду. ЭКоГ регистрировали непрерывно в течении 10-20 минут до введения НА и также непрерывно, в течении 40 минут после введения. Регистрацию ЭКоГ начинали сразу же после прекращения микроинъекции.

Водный раствор ТЛ вводили в левый и правый желудочки мозга с помощью микроинъектора в объеме 15 мкл, со скоростью 0,25 мкл в секунду. ЭКоГ регистрировали непрерывно в течении 30 минут до и после введения TRH непрерывно. Регистрацию ЭКоГ начинали сразу же после прекращения микроинъекции.

Общее гамма-облучение (аппарат "Агат С") проводили однократно в дозе 6,0 Гр, расстояние от источника излучения до

поверхности облучения составляло 75 см. Поверхность72 облучения - 20 Х 20 см.

Радиопротекторное действие ПФв исследовали в двух сериях опытов. ПФв растворяли в бидистиллированной и деионизированой воде в дозе в 300 мг антоцианов на литр. Поение осуществляли в течении 30 дней до облучения. Исследование поведения и показателей крови производили до и после окончания поения, а также в первые, третьи, седьмые, четырнадцатые, двадцать первые и тридцатые сутки после облучения. В первой группе опытов, контрольной, исследовали показатели поведения и крови при облучении, в условиях предварительного поения крыс водой. Во второй группе опытов исследовали показатели поведения и крови при облучении, в условиях предварительного поения крыс раствором ПФв в воде. Статитистическую значимость изменений показателей поведения и крови после облучения определяли, сопоставляя с аналогичными показателями определенными перед облучением, после окончания поения. Водные нагрузки во всех группах опытов составляли 1% от массы тела животных.

С целью исследования отношений формирующихся между показателями крови и поведения при облучении в условиях предварительного поения водным раствором ПФв, формировали математические модели, использованием множественной линейной регрессии и корреляции. Уровни статистической значимости были приняты в пределах Р 0,05 и 0,1.

Противосудорожное действие ПФв исследовали на моделях первично-генерализованной эпилепсии вызванной введением коразола и бемегрида (80 мг и 2,5 мг на 100 г массы тела животных) и многоочаговой корковой эпилепсии, сформированной внутрибрюшинным введением БП.

Интенсивность судорог при формировани первичногенерализованной эпилепсии оценивали в баллах: 0 баллов - отсутствие судорог, 1 балл - судорожные вздрагивания, 2 балла - клонические судороги, 3 балла - выраженные клонико-тонические судороги с падением животного набок и четкой тонической экстензией, 4 балла - клонико-тонические судороги, приводящие к гибели животного. Определяли латентные периоды появления двигательного судорожного проявления и летальность животных.

БП вводили в дозе 300000 МЕ на 100 г массы тела животных. Сразу после введения БП ЭКоГ регистрировали в течение 20-30 минут непрерывно в отведениях фронтальная кора - затылочная кора слева и справа, фронтальная кора слева – фронтальная кора справа, затылочная кора слева – затылочная кора справа.. В последующем

регистрацию ЭКоГ производили в течение 10-20 минут каждые73 полчаса. Регистрацию прекращали после исчезновения судорожных потенциалов.

Частота и амплитуда судорожных потенциалов обсчитывалась по каждому каналу отдельно, с помощью программы «Filter», с интервалом в 2 минуты. Обработка результатов производилась с помощью программы Microsoft Excel. Были сформированы для каждого канала два отдельных файла. Один - для последующего анализа взаимоотношений амплитуд судорожных потенциалов, регистрируемых в изучаемых регионах коры головного мозга. В этом файле интервал анализа составлял 2 минуты. Второй был сформирован для визуализации динамик амплитуды и частоты судорожных потенциалов коры головного мозга и построения их математических моделей. В этом файле показатели амплитуды и частоты судорожных потенциалов представлены средними величинами за 20 - минутный период.

Статистическую обработку цифрового материала проводили методами Стьюдентовой статистики и многомерного оценивания, использованием пакета прикладных программ на мини-ЭВМ типа IBM с использованием паекта прикладных программ ”Statistika 5,0:”.

Динамику изменений показателей отслеживали, используя сопоставительный анализ, включающий вычисление коэффициентов соотношений и их погрешностей. Коэффициенты соотношений получали делением большей величины на меньшую.

Мс=Мб/Мм Погрешности коэффициентов соотношений вычисляли по

формуле: mмс=mмс*((М1/m1)^2+(m2/m2)^2))0,5

При математическом моделировании динамик показателей крови, амплитуд и частот генерации судорожной активности использовалась программа «Table СurveTM» V1.10. Jandel scientific. Copyright 1989-1993. AISN Softvare .

2.2. Обоснование использование множественного регрессионного анализа для определения связей-отношений.

Созданная Ливановым М.Н.. концепция пространственновременной организации биоэлектрических процессов головного мозга (Ливанов М.Н., 1962), которая явилась идейнометодологической базой для многих исследований системной

мозговой активности (Ливанов М. Н., Королькова Т. А.,74 Свидерская Н. Е., 1988). Эта концепция базируется на том, что системная деятельность мозга может найти отражение в сходстве электрических процессов, протекающих в различных участках коры и подкорковых образованиях головного мозга. Сходство и единовременность биоэлектрических процессов по мнению М.Н. Ливанова (1962) отражают и сходство в функциональном состоянии различных структур мозга и на этой основе объединение их в единую функциональную систему.

Основой одного из соответствующих подходов является вычисление коэффициентов двумерной корреляции между колебаниями потенциала, регистрируемыми в разных корковых зонах.

Использование вычисления коэффициента корреляции, как инструмента системного исследования в настоящее время нельзя признать корректным. Коэффициент корреляции Rx/y=Ry/x, т.к выявляет неориентированные, т.е. не направленные от одного показателя к другому, влияния. Кроме того, применение коэффициента корреляции устанавливает между понятиями отношение одного из двух основных типов: ковариации или каузации. Существует также проблема мнимых отношений. Информацинно-ценным являются только каузальные отношения.

При вычислении коэффициентов корреляции не используется методология синтеза объектов системного анализа. Попарные коэффициенты корреляции не обеспечивают реализации описания свойств электрогенеза мозга исходя из принципа интегральности, «целого как целого».

Согласно наших представлений электрическая активность регистрируемая в тех или иных регионах коры головного мозга и подкорковых структур несомненно связана, а возможно, и является функцией, электрической активности регистрируемой в других регионах коры головного мозга и подкорковых структур. Поэтому выявление ориентированных, т.е. направлены от одного региона коры или подкорковых структур к другому, связей-отношений может способствовать расширению наших представлений о функциональном состоянии ЦНС.

Ведущую роль в работе мозга должны играть динамические функциональные связи между разными отделами коры и подкорковых структур и проблема межцентральных взаимоотношений биопотенциалов занимает одно из ведущих мест

(Русинов В.С., Гриндель О.М., Болдырева Г.Н., Вакар Е.М.,75 Майорчик В.Е., 1988). Целесообразное поведение живого организма определяется результатом динамического взаимодействия процессов, происходящих внутри системы, в то время как сама система стремится оставаться в состоянии устойчивого равновесия

(Чораян О.Г.,1992).

При рассмотрении электрогенеза мозга как системной категории, т. е. как функционирования «совокупности элементов, находящихся в определенных отношениях друг с другом и со средой» (L. Von Bertalanffy, 1967), возникает необходимость изучить связи-отношения между отдельными показателями электрогенеза, которые определяются в результате анализа ЭКоГ (между амплитудами, частотами и индексами длительности ритмов ЭКоГ в различных отделах коры). Для решения поставленной задачи обычно используют классические методы математической статистики – множественный регрессионный и корреляционный анализ.

Использование вычисления коэффициента корреляции, как инструмента системного исследования в настоящее время нельзя признать корректным. Коэффициент корреляции Rx/y=Ry/x, т.к выявляет неориентированные, т.е. не направленные от одного показателя к другому, влияния.

В настоящее время полагают, что коэффициент корреляции (вычисляемый разными методами: методом наименьших квадратов, посредством корреляции произведения моментов Пирсона и пр.) не определяет связь между объектами. Как пишут Мангейм Дж.Б., Рич Р.К. (1997): «К сожалению, сам коэффициент r (корреляции) интерпретировать нелегко. Можно, однако, интерпретировать r2 как степень уменьшения ошибки в определении Y на основании значений X, т. е. доля значений Y, которые определяются (или могут быть объяснены) на основе Х. r2 обычно представляют как процентную долю объясненных значений, тогда как (1– r2) – долю необьясненных значений».

Как полагают Мангейм Дж.Б., Рич Р.К. одномерный и двумерный анализ никогда не обеспечивает убедительной проверки гипотез или теорий. Для того чтобы проверить какую-либо гипотезу необходимо опираться на анализ данных, а не на постановку задач исследования. А это, в свою очередь, требует многомерного анализа, т.е. одновременного анализа взаимосвязей между тремя и более переменными.

Множественный регрессионный анализ применяется в76 тех случаях, когда хотят изучить взаимосвязи между одной независимой (НП) и несколькими зависимыми переменными (ЗП). Цель множественной регрессии – обеспечить (1) подсчет независимого воздействия изменений в значениях каждой ЗП на значения НП и (2) эмпирический базис, чтобы предсказать значения зависимой переменной на основе знания совместного влияния НП.

Общая формула множественной регрессии такова:

Y’ = а0 + b1X1 + b2X2… +…bnXn + e.

Приведенное уравнение является моделью исследуемого процесса.

Метод наименьших квадратов в случае множественной регрессии работает так же, как двумерная регрессия, и представляет (описывает) собой линию проходящую через множество точек, которые представляют значения случаев по нескольким переменным, так чтобы уменьшить до минимума сумму квадратов расстояний от каждой точки до этой линии.

Значение bi. называют частным коэффициентом регрессии; и он описывает единичный вклад каждой независимой переменной в определение значений ЗП. Иными словами можно сказать, что смысл коэффициента регрессии в уравнении множественной регрессии состоит в том, что он показывает как в среднем изменится значение результативного признака, если соответствующий факторный признак увеличится на единицу при фиксированных значениях всех остальных факторов.

При наличии существенной мультиколлинеарности приведенная интерпретация коэффициентов уравнения множественной регрессии становится невозможной, поэтому при построении регрессионных моделей влияние мультиколлинеарности следует минимизировать, например, из каждой группы тесно связанных факторных признаков оставлять только один.

Эффективность регрессии выясняют вычисляя сигмалшьное отклонение коэффиуциента регрессии, а адеквактность регрессии вычисляя коэффициент множественной детерминации, или R2. Этот коэффициент показывает, насколько изменения зависимого признака (в процентах) объясняются изменениями совокупности независимых признаков . То есть, это доля дисперсии зависимого признака, объясняемая влиянием независимых признаков. Также этот коэффициент показывает, насколько близко расположены точки, обозначающие данные, вокруг “прямой”, предусмотренной нашей

моделью; ее обычно называют мерой отклонений ЗП, которые77 могут быть объяснены колебаниями всех НП. Например, коэффициент R2, равный 0,57, можно определить как показатель того, что независимые переменные в модели, по которой он был посчитан, объясняют 57% колебаний зависимой переменной. R2 изменяется в пределах между 0 и 1; чем ближе он к единице, тем более совершенна наша модель.

В основе проверки значимости регрессии лежит идея разложения дисперсии (разброса) результативного признака на факторную и остаточную дисперсии, т.е. объясненную (за счет независимых факторов) часть дисперсии и часть, оставшуюся необъясненной в рамках данной модели. Мерой значимости регрессии служит значение т.н. F- критерия – отношения факторной дисперсии к остаточной. Чем лучше регрессионная модель, тем выше доля факторной и ниже доля остаточной дисперсии.

Основные задачи, решаемые с применением системного подхода, – это разработка и реализация методов анализа и синтеза объектов, описание их интегрированных характеристик в результате представления исследуемых и конструируемых объектов как целостных и целенаправленных систем. В основу системного подхода положено как раз изучение свойств «целого как целого» (Павлова Л. П, Романенко А. Ф., 1988).

2.3. Некоторые понятия и определения теории графов

Одним из возможных путей решения задачи синтеза объектов многомерного исследования является геометрическая интерпретация уравнений множественной линейной регрессии с помощью полициклических мультиграфов (Зыков А. А., 1987) – математического языка для формализованного обозначения понятий, связанных с анализом и синтезом структур, систем и процессов, с целью их последующего структурного анализа.

Графы представляют собой наиболее абстрактную структуру, с которой приходится сталкиваться в теории ЭВМ (computer science). Любая система, предполагающая наличие дискретных состояний или наличие узлов и переходов между ними может быть описана графом. Любая система, предполагающая наличие дискретных состояний или наличие узлов и переходов между ними может быть описана графом.

Графом называется совокупность конечного числа точек,78 называемых вершинами графа, и попарно соединяющих некоторые из этих вершин линий, называемых ребрами или дугами графа. Это определение можно сформулировать иначе: графом называется непустое множество точек (вершин) и отрезков (ребер), оба конца которых принадлежат заданному множеству точек.

Более строгое определение: «Граф G=(V, E) – комбинаторный объект, состоящий из двух конечных множеств: V - называемое множеством вершин и множество пар элементов из V, т.е. E множество VxV, называемого множеством ребер, если пары неупорядоченыи множеством дуг, если пары упорядочены. В первом случае G(V,E) неориентированным, во втором ориентированным, если e=(v1,v2) (Носов В.А. Комбинаторика и теория графов. Учебное пособие. Московский государственный институт. М. 1999. 112 с.)

Вершина графа - элемент множества вершин графа. Соединения между узлами графа называются ребрами. Ребро графа - элемент множества ребер графа. Дуга - ориентированное ребро. Граф называется вырожденным, если он не имеет ребер. Параллельными ребрами графа называются такие, которые имеют общие узлы начала и конца. Графы отображаются на плоскости набором точек и соединяющих их линий или векторов. При этом грани могут отображаться и кривыми линиями, а их длина не играет никакой роли. Граф G называется плоским, если его можно отобразить в плоскости без пересечения его граней».

Вершины графа, которые не принадлежат ни одному ребру, называются изолированными. Граф, состоящий только из изолированных вершин, называется нуль-графом. Граф, в котором каждая пара вершин соединена ребром, называется полным. Граф, в котором каждая пара вершин соединена парой ребер, называется полным полициклическим. Степенью вершины называется число ребер, которым принадлежит вершина. Граф, степени всех k вершин которого одинаковы, называется однородным графом степени k. Граф, который можно представить на плоскости в таком виде, когда его ребра пересекаются только в вершинах, называется плоским. Две вершины A и B в графе называются связными (несвязными), если в нем существует (не существует) путь, ведущий из A в B. Граф называется связным, если каждые две его вершины связны; если же в графе найдется хотя бы одна пара несвязных вершин, то граф

называется несвязным Деревом называется связный граф, не79 содержащий циклов.

Учитывая изложенное мы сформировали цель разработать алгоритм системного анализа электрогенеза головного мозга, использованием множественного регрессионного анализа и теории графов.

2.4. Формализм и алгоритм построения модели.

(На примере построения матеатической модели использованием величин амплитуд ритмов ЭЭГ)

Для формирования математических моделей использовали следующий алгоритм:

Формировали матрицу исходных данных (таб.2.1) в которой представлены в столбиках амплитуды ритмов ЭЭГ, а в строчках наблюденные случаи.

1. Каждый из множества избранных в анализ показателей амплитуд ЭЭГ последовательно рассматривали в качестве целевого признака (Y-ов) (таб. 2.2), а остальные показатели рассматривали в качестве влияющих переменных (множества Х-ов) и строили уравнения множественной линейной регрессии вида:.

Y1 = а0 + b1X1 + b2X2…+bnXn

где ao - Свободный член. Коэффициенты b1, b2…., bn – показатели регрессии, отражающие меру влияния на анализируемый

показатель остальных элементов множества, х1, х2…, xn показателей.

Количество полученных уравнений соответствовало количеству столбиков в матрице исходных данных, т.е. количеству переменных избранных для анализа (таб. 2.2).

Вероятность проявления влияния, т.е. адекватность коэффициентов регрессии, оценивалась использованием сигмальных отклонений коэффициентов регрессии, а эффективность регрессии в целом оценивалась с помощью вычисления коэффициента множественной корреляции.

Геометрически уравнения множественной линейной регрессии интерпретировались с помощью ориентированных полициклических мультиграфов (рис.2.1). Причем каждое отдельно взятое уравнение множественной линейной регрессии может быть интерпретировано в виде графа-дерева (рис. 2.1, А-Е), в котором представлены: узлы графа – анализируемые показатели и дуги графа - ориентированные

связи-отношения, т.е. влияния на изучаемый показатель80 остальных элементов множества. Сплошные линии соединяющие узлы графов отражают статистически значимые положительные коэффициенты регрессии уравнений множественной линейной регрессии и статистически значимые положительные коэффициенты двумерной корреляции, прерывистые линии – отрицательные коэффициенеты регрессии уравнений множественной линейной регрессии. В графах представлены только те связи-отношения вероятность проявления, которых составляла не менее 10%.

Таб. 2.1.

Матрица исходных данных

1S	2S	3s	3D	2D	1D
36,37	70,42	34,3	66,2	67,4	44,9
38,74	66,11	49,3	71,7	98,3	29,1
11,20	49,55	40,3	66,8	71,7	14,9
25,16	31,22	39,4	42,2	49,3	13,8
23,47	46,99	42,9	48,0	60,8	31,5
28,80	39,12	59,9	61,3	43,0	23,7
29,17	42,41	48,0	43,9	62,7	34,6
26,33	11,20	17,4	30,4	36,8	18,2
36,63	85,05	61,0	68,5	81,7	62,6
24,57	50,40	15,8	44,4	53,9	29,4
41,00	42,37	46,6	47,9	52,1	46,6
28,36	56,63	45,3	50,3	72,6	33,4
42,51	112,6	68,7	72,3	85,5	64,0
34,53	88,42	49,8	78,9	99,0	33,2
34,56	73,57	54,8	53,2	81,5	33,4

Таб. 2.2.

Уравнения множественной линейной регрессии.

Y1 = а0 + b2X2 + b3X3+b4X4+b5X5+b6X6 Y2 = а0 + b1X1 + b3X3+b4X4 +b5X5+b6X6+ Y3 = а0 + b1X1 + b2X2 +b4X4+b5X5+b6X6 Y4 = а0 + b1X1 + b2X2+b3X3+b5X5+b6X6 Y5 = а0 + b1X1 + b2X2+b3X3+b4X4+b6X6 Y6 = а0 + b1X1 + b2X2+b3X3+b4X4+b5X5

При суперпозиции графов-деревьев, геометрически интерпретирующих все построенные уравнения множественной