15. Наркотические анальгетики. Влияние морфина на ЦНС. Возможные механизмы анальгетического действия. Особенности применения и прописывания.
Классификация наркотических анальгетиков.
А. Агонисты:
1. Природные алкалоиды:
— морфин,
— морфилонг,
— омиопон,
— кодеин (метилморфин).
2. Полусинтетические:
— этилморфина гидрохлорид (дионин).
3. Синтетические:
— промедол,
— фентанил,
— эстоцин,
— пиритрамид (дипидолор),
— трамал,
— тродои. Б. Агомисты-антагонисты:
— пентазоцин (лекоир, фортрал),
— налорфии,
— норфин. В. Антагонисты:
— налоксО'Н (наркаити).
Морфин как алкалоид опия был выделен молодым не¬мецким фармацевтом В. А. Сертюрнером в 1803 году; он же в 1806 году описал я изучил его действие, дав название в честь древнегреческого бога сна Морфея.
В 1925 году установили химическую структуру мор¬фина, в 1952 году синтезировали морфин. Но, синтез оказался очень сложным и дорогим, поэтому препарат и в настоящее время получают из опия. На основе фор¬мулы морфина синтезирова-ли более 250 препаратов, часть из которых применяется в медицинской практике.
В настоящее время у нас в стране ставится вопрос о более интенсивных поисках заменителей морфвна, что связано с ог-раничением поставок опия из-за рубежа и большим количеством нежелательных эффектов самого морфина. Рассмотрим далее действие на организм морфина, как главного представителя группы; об особенностях дейст¬вия других препаратов группы скажем лишь кратко. Влияние морфина на ЦНС
На действие морфина прежде всего реагируют более молодые образования ЦНС. Так филогенетически более развитые организмы имеют повышенную чувствитель¬ность к морфину. Например, анальгетическая доза для лягушки весом 50 г превышает дозу для человека ве¬сом 60 кг.
Чрезвычайно демонстративны видовые отличия фар-макодинамики морфина. Так человек, обезьяна, кролик, собака, крыса успокаиваются и даже засыпают под влиянием морфина. Кошка, корова, коза, лошадь, сви¬нья и крупные хищники — львы, тигры, медведи при¬ходят в сильное возбуждение.
При подкожном введении действие морфина развива¬ется через 10—15 минут и продолжается 4—4,5 часа. Важно заме-тить, что увеличение дозы не дает усиления обезболивающего действия, а частота побочных эффек¬тов возрастает.
В действии морфина на ЦНС следует иметь в виду, что одни отделы и центры он стимулирует, а другие угнетает.
Взаимодействие с опиатными рецепторами в коре го¬ловного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалевид¬ном комплек-се приводит к возникновению состояния эйфории: обостряется слуховая, зрительная, тактильная чувствительность, воз-можны галлюцинации (приятного содержания и окрасии). Неприятные ощущения и мыс¬ли, отрицательные эмоции отходят на второй план. От¬мечается забвение прошлого, безразличие к окружаю¬щему и радужное восприятие будущего. Желание пов¬торно воспроизвести состояние эйфории приводит к развитию пристрастия. К счастью, у лиц, впервые по¬лучивших наркотический анальгетик выраженная эйфо¬рия встречается сравнительно редко (в 8—10% случа¬ев, чаще у женщин, чем у мужчин).
Механизмы морфинной анальгезии
1. Тормозит активность вставочных нейронов полиси-наптических путей спинного мозга, что уменьшает по¬ток импуль-сов с периферии.
2. Угнетает суммационную способность ретикулярной формации.
3. Тормозит передачу импульсов в специфических ядрах таламуса и задней центральной извилине и на неспецифичеекие (ассоциативные) ядра.
4. За счет мозаичного торможения коры и торможе¬ния передачи импульсов к липоталамусу, миндалевидно¬му комплексу, где формируются эмоциональная, веге¬тативная, гормональная реакция на боль, снижается страх перед болью и больной наблюдает за нею как бы со стороны. 5. Морфин и его аналоги блокируют рецепторы для вещества Р — «медиатора боли». 6. За счет повышения активности антиноцицептивной системы (опиатные рецепторы), где морфин и его ана¬логи действуют как эндогенные морфины, а также ингибируют ферменты, разрушающие зндорфины и энке-фалины. 7. Морфинная аналь-гезия связана с уровнем содер¬жания в мозгу норадреналина и серотонина, о чем сви¬детельствует снижение ее на фоне ре-зерпина. 8. Морфинная анальгезия связана с прямым М-холи-номиметическим действием морфина, что обусловлено акти-вацией ГАМК-ерпических процессов. 9. Морфин и ею аналоги увеличивают в ЦНС содер¬жание ГАМК. 10. Морфинная анальгезия связана с содержанием СаН—(- в структуре мозга, так как введение Са++ в желудочки мозга снижает морфин-ную анальгезию, а после введения морфина количество Са++ в синагтто-сомах коры уменьшается.
Иротнвошоковое действие морфина при травматичес¬ком шоке объясняют анальгезией и стимуляцией гипо-таламо-адреналоной системы. Действие морфина на центры продолговатого мозга
— Влияние на дыхание. Морфин, как и большинство других наркотических анальгетиков, угнетает дыхание. Причины: — угнетение активности инспираторных нейронов ды¬хательного центра; — снижение их чувствительности к СОг; — тк;м;нен1!е модулирующих эффектов афферентных рефлекторных воздействий от рецепторных полей дыха¬тельной систе-мы; — снижение общего уровня активирующих воздейст¬вий ретикулярной формации на дыхательные нейроны; — нару-шение кортикальной регуляции дыхания.
При внутривенном введении терапевтической дозы (10 мг) максимальное угнетение дыхания развивается быстро — че-рез 7—10 минут, при внутримышечном и подкожном введении — через 30 и 90 мин соответствен-' но. Чувствительность дыхательного центра к СС>2 вос¬станавливается в среднем через 2—3 часа после введе¬ния морфина, однако, минутный объем дыхания оста¬ется сниженным в течение 4—5 часов. В клинике следует учитывать ряд факторов, способ¬ствующих усилению угнетения дыхания под влиянием наркотических анальгетиков: 1. С возрастом увеличивается мертвое простран-ство, уменьшается жизненная емкость легких, уменьшается минутный объем дыхания, поэтому у лиц преклонного возрас-та угнетение дыхания более выражено. В связи с этим необходимо лицам старше 60 лет дозу морфина уменьшать. Дело еще и в том, что в этом возрасте в плазме крови циркулирует много свободного морфина, т. к. он плохо связывается с бел-ками плазмы. 2. Особенно резкое угнетение дыхания наблюдается у детей из-за несовершенства ГЭБ, До 2-х лет детям наркотические анальгетикн назначать не следует вооб¬ще. Надо помнить еще, что анальгетики этой группы хорошо прони-кают через плацентарный барьер и могут вызвать асфиксию у новорожденных.
3. Уменьшение дыхательного резерва вследствие за¬болевания легких, деформации грудной клетки способст¬вуют более сильному угнетающему действию наркоти¬ческих анальгетиков на дыхание. Особенно опасно вве¬дение их при эмфиземе, бронхиальной астме. 4. Угнетающее действие наркотических анальгетиков на дыхание резко увеличивается на фоне дейст-вия снот¬ворных, общих янестетиков (средств для на»рказа), ней-ролептиков и других средств, угнетающих ЦНС. Особен¬но опасно применение наркотических анальгетиков на фоне алькоголыюго опьянения. При этом даже малые дозы морфина (0,3—0,4 мл) могут оказаться смертель¬ными.
5. Во время естественного сна, особенно у лиц пожи¬лого возраста, угнетающее действие наркотических анальгетиков на дыхание возрастает, что связано со сни¬жением чувствительности дыхательного центра к СОа во время сна. 6. Надо учиты-вать, что после применения миорелак-сантов угнетение дыхания от наркотических анальгети¬ков резко возрастает, т. к. наркотические анальгетики наряду с угнетением респираторных нейронов дыхатель¬ного центра тормозят нисходящую ре-гуляцию мотоней-роноп дыхательных мышц.
7. Надо бы помнить, также, что на фоне сильных бо¬лей, эмоционального стресса, угнетение дыхания выра¬жено меньше. Однако, после обезболивания или умень¬шения эмоционального напряжения могут возникать существенные нарушения дыхания.
Морфин угнетает кашлевой центр, но этот эффект не используется. Применяют лишь при кашле, связанном С травмой грудной клетки, разрывом каверны и т. д. Влияние на рвотный центр: у 40% людей при введе¬нии 1,5 мл (15 мг) морфина отмечается тошнота, У 16% рвота. Это связано со стимуляцией хеморецепторов трштерной (пусковой) зоны рвотного цен-тра. Надо учитывать эту опасность при инфаркте миокарда, в пос¬леоперационном периоде. Следует отметить, что у не¬которых людей тошнота и рвота не сопровождаются неприятными реакциями. Наркоманы, например, расце¬нивают это явление как «хороший, предвестник» эйфо¬рии. Морфин возбуждает центры глазодвигательных нер¬вов, что приводит к резкому миозу. Сужение зрачков связано также с влиянием препарата на корковое пред¬ставительство этих центров, пря-мым М-холиномимети-ческим действием и стимуляцией центров блуждающе¬го нерва ..что кстати, ведет и брадикардии. Надо под¬черкнуть, что миоз от морфина сохраняется и при толе¬рантности к препарату, поэтому является важным ди¬агностическим признаком в случае острого отравления и выявления наркоманов.' Из других эффектов надо бы отметить, что расторма-живаиие гипоталамуса приводит к повышению тонуса адренергической иннервации, усилению выделения адре¬налина, что приводит к развитию гипергликемии; уве¬личивается теплоотдача, повышается секреция антиди¬уретического гормона, что проявляется уменьшением мочеотделения. Влияние на функции ЖКТ. Под влиянием морфина увеличивается тонус антраль¬ной части желудка, усиливается тонус привратника и замедляется поступление пищи в ки-шечник. Наблюдает¬ся спазм сфинктеров, ослабление перистальтики, умень¬шение секреции желудочного, панкреатическо-го соков, желчеотделения,-что способствует более полному всасы¬ванию воды из кишечника, уплотнению кишечного со¬
держимого и запору (на 10—12 час.). С чем это свя¬зано, предлагаю разобраться вам самим. Спазм сфинктера Одди приво-дит к возрастанию дав¬ления в общем желчном протоке в 8—10 раз. Возрастает и тонус мускулатуры бронхов, в механиз¬ме которого тоже предлагаю разобраться самостоя¬тельно.
Фармакокинетика
При приеме внутрь всасывается медленно, т. к. зат¬рудняется диффузия через клеточные мембраны и кон¬центрация в крови в 5—7 раз ниже, чем при паренте¬ральном введении, правда продолжительность действия обычаю удлиняется.
Основной путь детоксикации морфи¬на — конъюгация с глюкуроновой кислотой. Следы мор¬фина определяются в моче свыше 48 часов, но до 90% от общего количества препарата выделяется за 24 часа.
В плазме крови морфин находится в ионизированном состоянии. Небольшая его часть связывается с альбуми¬нами и т-глобулинами.
Тут важно отметить, что при развитии толерантности причину видят в росте связывания морфина с белками. У больных с почечной и печеночной недостаточностью процент связывания морфина меньше, поэтому они бо¬лее чувствительны к препарату.
Острое отравление морфином
Эйфория, кожяый зуд, гиперемия или бледность лица, беспокойство, сухость во рту, головокружение, голов¬ная боль, тошнота, рвота, потливость, позывы на моче¬испускание сменяются сонливостью, оглушением, комой, поверхностное ды-хание (иногда типа Чейн-Стокса), кол¬лапс; смерть от паралича дыхательного центра.
Отличительные симптомы:
Зрачок резко сужен, сухожильные рефлексы сохраяе-
• Меры помощи:
— согревание — атропин — выведение мочи,
— вдыхание .кислорода или карбогена,
— в вену — налорфин, налоксон — в мышцу, под ко¬жу,
— промывание желудка 0,02% раствором КМпО4, 2—4 ложки активированного угля на 500 мл воды,
— солевые слабительные,
— введение аналепгиков (кордиамин и др.) нежела¬тельно, т. к. повышается потребность мозга в кислороде, — перелива-ние крови, плазмы, гемодиализ, — симптоматическая терапия. Желание повторно испытать состояние эйфории при¬водит к развитию психической зависимости. Но парал¬лельно развивается и физическая зависимость. Исследо¬ватели предполагают, что наркотические анальгетяки, действуя по механизму обратной связи, тормозят выс¬вобождение и, возможно, синтез эн-догенных морфинов, беря постепенно их функции на себя. Поэтому при от¬сутствии препарата ощущается недостаток и экзо- и эн¬догенных морфинов, что приводит к состоянию абсти-ненции. Развивается синдром воздержания: чувство не¬удовлетворенности, постоянная мысль о наркотике, нар¬коман мало спит, сон поверхностный, исчезает аппетит, наблюда-ется расширение зрачков, зевота, слезотечение, насморк с чиханием, «гусиная кожа», приступ озноба и жара, потливость и слабость, мышцы тела напряжены, боли в верхне-иижнечелюстном суставе и жевательных мышцах. Затем развивается та-кой тяжелый симптом как мышечные боли, от которых больной не находит се¬бе места. Появляются боли в животе, рвота, понос (до 10—15 раз в сутки, теряется до 10—12 кг веса).
Все это приводит к тому, что наркоманы в поисках наркотика готовы на все, вплоть до тяжелейших право¬нарушений и насилия со всеми вытекающими последст¬виями вплоть до самоубийства.