Autoimmunnye_zabolevania
.docxАутоиммунные заболевания - заболевания, в патогенезе которых ведущую роль играют аутореактивные лимфоциты, которые распознают антигены собственного организма как чужеродные и запускают патологические процессы, характеризующиеся деструкцией клеток-мишеней и тканей-мишеней, а также нарушением их функций (как снижением, так и усилением) и, как правило, развитием хронического воспаления. Эффекторные процессы аутоиммунных заболеваний реализуются через гуморальные (аутоантитела) и/или клеточные (аутореактивные клоны лимфоцитов) иммунные реакции. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов сопровождает практически все аутоиммунные заболевания.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T-, и B-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов - они всегда присутствуют. В норме аутореактивные клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности, и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным заболеваниям не превышает их конкордантности по инфекционным заболеваниям.
• Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии.
◊ Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.
◊ Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.
◊ Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.
◊ Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут, по крайней мере, 2 разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α-цепи при уже перестроенной β-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов - чужеродного и своего.
◊ Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В последние годы нарушение развития и функции регуляторных Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших механизмов запуска аутоиммунной патологии (более подроб-
но см. главу 6). В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией гена Foxp3,приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD25+Foxp3+). Заболевание выявляют в перинатальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом.
◊ Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (более подробно см. главу 6). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности (более подробно см. главу 9). Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (CD178), взаимодействующий с Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото (другое произношение - Хашимото). А при ревматоидных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результае инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей. • Ассоциация аутоиммунных заболеваний с определёнными антигенами MHC (табл. 14-1) следует рассматривать именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, поскольку именно в комплексе с MHC антигены (в том числе и бактериальные) презентируются T-лимфоцитам. Для всех заболе-
ваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных заболеваний. Наиболее быстро развивающаяся область диагностики иммунопатологии состоит в выявлении конкретных аллелей MHC классов I и II, с которыми связана как чувствительность, так и устойчивость к определённым аутоиммунным заболеваниям.
• Нозологические единицы. Мы заведомо не сможем перечислить все аутоиммунные заболевания, поскольку их насчитывается сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных заболеваний выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.
• В настоящее время нет единой классификации аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто выделяют две группы - системные и органоспецифические. При системных заболеваниях (СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродермия) повреждаются различные органы и ткани в результате атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на органоспецифические антигены происходит повреждение только определённых типов тканей (крови, органов пищеварения, желёз внутренней секреции и др.). Существуют также классификации аутоиммунных заболеваний с учётом различных вариантов иммунопатологических механизмов. В табл. 14-2 приведены примеры аутоиммунных заболеваний, классифицированных по типу реакций гиперчувствительности, лежащих в основе их патогенеза (по классификации Джелла и Кумбса, подробнее см. главу 13), а в следующих разделах дано их краткое описание с учётом иммунопатогенеза ведущих симптомокомплексов.
Механизмы, характеристика аутоиммунных болезней
Аутоиммунизация — патологический процесс, в основе которого лежит развитие иммунных реакций на антигены собственных тканей организма.
Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя ауто-антитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антигенов гистосовместимости.
Аутоиммунные болезни — группа заболеваний, в основе которых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.
Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний:
- наличие аутоиммунной реакции;
- наличие клинических и экспериментальных данных, что такая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первичное патогенетическое значение;
- отсутствие иных определенных причин болезни.
Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немногих заболеваниях, например при системной красной волчанке.
Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых ауто-антитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреждениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток, при синдроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения только этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.
Механизмы аутоиммунных болезней
В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие с помощью сложных механизмов, которые пока мало известны. Наиболее вероятны следующие.
1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. Толерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной делецией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух механизмов.
Модификация молекулы. Если потенциально ауто-антигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то его переносимая часть может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем последняя кооперируется с гаптенспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекулы может происходить различными способами. Во-первых, возможно образование комплексов аутоантигенов с лекарственными веществами и микроорганизмами. Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная слекарственными веществами (антигипертензивный препарат метилдофа), может быть обусловлена повреждением поверхности эритроцитов, что способствует формированию нового носителя для Rh-антигена — гаптена. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых антигенных детерминант. Частично разрушенный коллаген и поврежденный ферментами тиреоглобулин или у-глобулин становятся более иммуногенными, чем нативные образцы. Образование аутоантител к у-глобулииу (ревматоидный фактор), возникающих в процессе бактериальной, вирусной и паразитарной инфекции, может быть связано с повреждением у-глобулина микроорганизмами или лизосомными гидролазами.
Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посредством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вызывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптено-выми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, образованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развивается вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.
2. Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вызвать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липопо-лисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна — Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты человека имеют рецепторы к этому вирусу.
3. Дисбаланс функций супрессорных и Т-лимфоцитов-хелперов. Снижение функциональной активности супрессорных Т-кле-ток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрезмерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при системной красной волчанке человека наблюдается нарушение функционирования или уменьшение содержания (иногда то и другое одновременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.
4. Появление секвестрированного антигена. Любой аутоанти-ген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спермы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозоидам.
5. Генетические факторы иммунитета. Эти факторы определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.
6. Микробные агенты в аутоиммунитете. Различные микроорганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна—Барр, представляют собой неспецифические, поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СD4+Т-лимфоцитов.