Занятие 4.6.1. Поражение отравляющими и сильнодействующими веществами общеядовитого действия

Отравляющие вещества общеядовитого действия вызывают общее отравление организма, поражая его жизненно важные системы. При этом они не оказывают ярко выраженного местного действия на те органы и системы, через которые проникают в организм.

Общеядовитым называется действие химических веществ на организм, сопровождающееся повреждением биологических механизмов энергетического обеспечения процессов жизнедеятельности.

Основным содержанием биоэнергетических процессов в организме является непрерывный синтез в клетках и поддержание на постоянном уровне концентрации богатых энергией (макроэргических) соединений, в частности, аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Источником, запасаемой в форме АТФ энергии, является биологическое окисление субстратов, образующихся в ходе метаболизма питательных веществ, поступающих из окружающей среды.

Учебный вопрос №1. Общая токсикологическая характеристика синильной кислоты, цианидов.

Токсиканты, основным (первичным) механизмом повреждающего действия которых на организм является нарушение биоэнергетики, могут быть объединены в группу веществ общеядовитого действия.

Важными особенностями токсического процесса, развивающегося при отравлении такими веществами, являются:

— быстрота развития острой интоксикации (короткий скрытый период, бурное течение токсического процесса);

— функциональный характер нарушений со стороны вовлеченных в токсический процесс органов и систем, отсутствие грубых структурно-морфологических изменений в тканях отравленных;

— вовлечение в патологический процесс преимущественно органов и систем с интенсивным энергообменом и, прежде всего, центральной нервной системы;

— закономерный характер развития нарушений со стороны ЦНС;

— возбуждение, переходящее в состояние гиперактивации, а затем глубокого угнетения (изменение сознания, судороги, кома и т.д.).

Ряд веществ-ингибиторов энергетического обмена при экстремальных ситуациях могут стать причиной групповых и массовых поражений людей и потому представляют интерес для военной медицины.

Классифицировать ОВТВ рассматриваемой группы можно в соответствии с особенностями механизма их токсического действия:

1. ОВТВ, нарушающие кислородтранспортные функции крови.

1.1. Нарушающие функции гемоглобина.

1.1.1. Образующие карбоксигемоглобин (монооксид углерода, карбонилы металлов).

1.1.2. Образующие метгемоглобин (оксиды азота, ароматические нитро- и аминосоединения, нитриты и др.).

1.2. Разрушающие эритроциты (мышьяковистый водород).

2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики.

2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса (производные фторкарбоновых кислот).

2.2. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов (синильная кислота и ее соединения).

2.3. Разобщители тканевого дыхания и фосфорилирования (динитро-орто-крезол, динитрофенол).

Наряду с общими чертами, патологические процессы, развивающиеся при острых отравлениях ОВТВ с различными механизмами общеядовитого действия, имеют и свою специфику.

Синильная кислота HCN (АС) — бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощущается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7°С, замерзает при –13,4°С.

Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. В водных растворах легко разлагается на муравьиную и щавелевую кислоты, аммиак и нерастворимые соединения. Пары синильной кислоты плохо поглощаются активированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми материалами.

Создает на местности нестойкий, быстродействующий очаг заражения смертельного действия, в связи с чем дегазация в очагах заражения синильной кислотой не проводится. При взаимодействии со щелочами HCN образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т.д.), которые по токсичности мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссоциируют с образованием иона CN^-.

Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде. Она вызывает поражение при вдыхании ее паров, при приеме с водой или пищей и при действии ее паров или растворов на незащищенные кожные покровы. В боевых условиях основной путь поражения ингаляционный. LCt₅₀ составляет 2 г×мин/м³.

Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной водой или пищей. При отравлении через рот смертельными дозами для человека являются: HCN — 1 мг/кг; KCN — 2,5 мг/кг; NaCN — 1,8 мг/кг. При проникновении через незащищенную кожу при надетом противогазе легкие симптомы отравления появляются при концентрации 0,024—0,048 мг/л, смертельной токсической дозой считается 7—12 мг/л.

Синильная кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтверждается тем, что в концентрации менее 0,04 г/м³ HCN не вызывает симптомов интоксикации при длительном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере. Стойкость летом не превышает 30 мин.

Хлорциан (CICN) как отравляющее вещество впервые был применен в период первой мировой войны в октябре 1916 г. французскими войсками. Хлорциан — бесцветная прозрачная жидкость, кипит при 12,6°С и замерзает при -6,5°С. Обладает раздражающим запахом (запах хлора). Плотность пара по воздуху 2,1. Токсические свойства хлорциана характеризуются следующими цифрами: начальная раздражающая концентрация составляет 0,002 мг/л, непереносимая — 0,06 мг/л.

Бромциан (BrCN) впервые применен в годы первой мировой войны (1916) австро-венгерскими войсками в виде смеси — 25% бромциана, 25% бромацетона и 50% бензола. Бромциан — бесцветное или желтое кристаллическое вещество, очень летучее, с резким запахом Температура кипения 61,3°С, плавления 52°С. Плотность паров по воздуху — 7.

Оба соединения (особенно C1CN) по токсичности близки к синильной кислоте. Хлорциан и бромциан, действуя подобно HCN, обладают и раздражающим действием. Они вызывают слезотечение, раздражение слизистых оболочек носа, носоглотки, гортани и трахеи. В больших концентрациях могут вызывать токсический отек легких.

Кроме этого, ряд веществ-ингибиторов энергетического обмена при экстремальных ситуациях могут стать причиной групповых и массовых поражений людей и потому представляют интерес для военной медицины.

Учебный вопрос №2. Механизм токсического действия и патогенез интоксикации цианидами.

Цианиды поражают организм при вдыхании ее паров, при приеме внутрь с водой и продуктами питания, путем резорбции через кожные покровы, при попадании в кровь через раневые поверхности.

Наибольшую опасность в военном отношении представляет ингаляционный путь поступления паров синильной кислоты. Тяжесть поражения при ингаляционном воздействии в сильной степени зависит от концентрации и времени экспозиции. Синильная кислота обладает кожно-резорбтивным действием в парообразном состоянии, имеется возможность проникновения яда через кожу при создании высоких концентраций ее паров в атмосфере.

Механизм токсического действия и патогенез интоксикации.

Пары синильной кислоты, поступая в организм с вдыхаемым воздухом, легко преодолевают легочные мембраны и с током крови разносятся по органам и тканям. При этом происходит частичная детоксикация яда, главным образом путем образования роданистых соединений (тиоционатов), которые выводятся из организма с мочой и частично со слюной. Фермент родоназа, принимающий участие в конъюгации цианидов с серой, находится в митохондриях, главным образом в печени и почках.

В процессе обезвреживания цианидов в организме принимают участие углеводы, при этом образуются нетоксичные циангидрины. Возможно, окисление части синильной кислоты в циановую, которая затем гидролизуется с образованием аммиака и углекислоты. Кроме того, часть синильной кислоты выделяется легкими в неизмененном виде.

+ O +H₂O

HCN HCNO NH3 + H₂O

Механизм токсического действия синильной кислоты изучен достаточно подробно. Оказалось, что при отравлении наблюдается высокое содержание кислорода в артериальной крови и значительное повышение (до 16%) в венозной, при этом снижается артерио-венозная разница (в норме 4-6%). Чем тяжелее отравление, тем меньше артерио-венозная разница. Одновременно отмечается резкое снижение потребления кислорода тканями и образования в них углекислоты. Это заставило думать о подавлении окислительно-восстановительных процессов в тканях. Основной путь тканевого дыхания – аэробный, по нему идет 93-95% всех окислительных процессов в организме.

Окисление может происходить и за счет отнятия водорода (анаэробный путь) при помощи флавопротеидов, который соединяется с молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода (цианорезистентный путь). Для этой цели используется 5-7% потребляемого тканями кислорода.

Современная схема биологического окисления может быть условно разбита на 2 этапа: комплекс реакций дегидрирования с последующим переносом водорода на группу флавопротеиновых ферментов и комплекс реакций, связанных с активацией кислорода, приводящих к образованию воды. В результате реакций выделяется энергия, которая аккумулируется в виде макроэргических связей АТФ.

Окисляющийся субстрат (глюкоза, аминокислоты, жиры) под действием фермента дегидрогеназы теряет водород, который с помощью кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и ряда флавопротеиновых ферментов в виде протонов и электронов передается на цепь цитохромов (В, С1, С, А1, А3), что приводит к окислению и восстановлению находящегося в них железа (Fe3+ и Fe2+).

Цитохромы (А + А3) представляют собой цитохромоксидазу. Цитохромоксидаза – сложный белок с простетической группой в виде железопорфиринового кольца с ином железа, последовательно изменяющий свою валентность от Fe2+ в Fe3+ и обратно:

Fe²⁺+ОН Fe³⁺— ОН

Приняв электроны от предыдущих цитохромов, железо восстанавливается до Fe2+, а после передачи их кислороду – окисляются в Fe3+.

HСN вступает в реакцию обмена с простетической группой цитохромоксидазы:

Fe²⁺— ОН + CN Fe³⁺— СN + ОН

В итоге ион Fe3+ теряет способность к восстановлению и активации молекул кислорода.

Блокирование цитохромоксидазы приводит к накоплению в митохондриях клеток протонов и свободных электронов, что тормозит всю систему биологического окисления во всех органах и тканях. Следствием этого является прекращение образования макроэргических фосфорных соединений (АТФ) в цепи биологического окисления, что сопровождается быстрым истощением энергетических ресурсов.

В настоящее время известно, что механизм токсического действия синильной кислоты не ограничивается ферментами цитохромной системы. Имеются данные о подавлении цианидами активности около 20 ферментов, в том числе декарбоксилазы. Последнее усложняет течение отравлений цианидами, однако блокада цитохромоксидазы играет ведущую роль в механизме токсического действия HCN.

Таким образом, развивается состояние, когда артериальная кровь, насыщенная кислородом, проходя через ткани в венозную систему, почти не отдает кислород тканям, лишенным способности ее утилизировать. Развивается состояние тяжелого кислородного голодания, несмотря на то, что клетки находятся в условиях оптимального кислородного снабжения.

Известны другие вещества, обладающие способностью блокировать дыхательную цепь на разменных уровнях и вызывать тканевую гипоксию. Например, амитал натрия и ротенон (рыбный яд) блокируют передачу электронов с ФАД на фермент Q; антибиотик актиномицин А блокирует передачу электронов с цитохрома В на цитохром С; сероводород блокирует передачу электронов с цитохромоксидазы на кислород.

Учебный вопрос №3. Клиническая характеристика отдельных форм поражения. Особенности клинических проявлений при поражении хлорцианом. Патологоанатомическая диагностика поражений цианидами.

Отравление цианидами характеризуется следующими чертами: ранним появлением признаков интоксикации; бурным течением с быстрым развитием кислородного голодания; преимущественным поражением ЦНС; вероятным летальным исходом в ранние сроки.

В картине острого отравления нарушения со стороны органов дыхания характеризуются резко выраженным увеличением частоты и глубины дыхания. Одышка — компенсаторная реакция организма на гипоксию. В начальный период интоксикации наблюдается замедление сердечного ритма.

Повышение АД и увеличение ударного объема происходит за счет возбуждения цианидами хеморецепторов каротидного синуса и клеток сосудодвигательного центра, с одной стороны, и выброса катехоламинов из надпочечников и связанного с этим спазма сосудов — с другой.

При отравлении цианидами отмечаются также симптомы, напоминающие коронарную недостаточность, в основе которой лежит тканевая гипоксия и угнетение других ферментных систем.

В крови увеличивается содержание эритроцитов, что связано с рефлекторным сокращением селезенки в ответ на гипоксию. Цвет венозной крови становится алым. В основе этого лежит избыточное содержание кислорода из-за нарушения утилизации его тканями.

Различают молниеносную и замедленную формы отравления. При молниеносной форме из-за поступления яда в организм в большом количестве смерть наступает почти мгновенно. Пораженный сразу теряет сознание, дыхание становится частым и поверхностным, пульс учащается, делается аритмичным, возникают судороги. Затем происходит остановка дыхания и наступает смерть. Прогноз при этой форме отравления неблагоприятный. Отравление развивается так быстро, что медицинская помощь обычно запаздывает.

При замедленной форме развитие отравления растянуто во времени. Выделяют три степени замедленной формы отравления: легкую, среднюю и тяжелую.

Легкая степень отравления характеризуется преимущественно субъективными расстройствами: неприятным вкусом во рту, чувством горечи, слабостью, онемением языка, слюнотечением, тошнотой, одышкой при малейших физических усилиях. После прекращения действия яда эти явления проходят, однако в течение 1-3 дней могут оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство общей разбитости. При отравлениях легкой степени наступает полное выздоровление.

При отравлении средней степени тяжести признаки отравления возникают вскоре после вдыхания яда. Вначале отмечаются описанные выше субъективные расстройства, а затем возникает состояние возбуждения, чувство страха смерти. Слизистые и кожа приобретают алую окраску, пульс урежается, повышается АД, дыхание становится поверхностным. Могут возникать непродолжительные судороги. При своевременном оказании помощи отравленные быстро приходят в сознание. Неприятные субъективные ощущения (отмеченные ранее) могут сохраняться 4—6 дней после отравления.

При тяжелых отравлениях поражение появляется после короткого скрытого периода (несколько минут).

Различают 4 стадии интоксикации: стадию начальных явлений, стадию одышки, судорожную и паралитическую.

1. Начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями, отмеченными ранее. Эта стадия кратковременная и быстро переходит в следующую. Для этой стадии характерно возбуждение дыхания и появление болей в области сердца.

2. Стадия одышки. В эту стадию появляются признаки тканевой гипоксии: алый цвет слизистых и кожных покровов лица, слабость, беспокойство, усиливающиеся боли в области сердца. Расширяются зрачки, появляется экзофтальм, пульс урежается, возникает рвота. Пульс становится аритмичным, дыхание частым и глубоким, затем приобретает неправильный характер с коротким вдохом и удлиненным выдохом.

3. Судорожная стадия. Состояние отравленных резко ухудшается. Экзофтальм. Дыхание аритмичное, редкое. Повышается АД, нарастает брадикардия (действие синильной кислоты на каротидный синус). Возникают клонико-тонические судороги, переходящие затем в тонические. Судороги носят приступообразный характер, причем мышечный тонус остается все время повышенным. Возможен прикус языка. Сознание утрачивается. Сохраняется алая окраска кожи и слизистых. Мидриаз длится от нескольких минут до нескольких часов.

4. Паралитическая стадия. Судороги прекращаются. Глубокая кома. Дыхание аритмичное, редкое, затем его полная остановка. Пульс учащается. АД падает и через 8—9 минут прекращается сердечная деятельность.

При благоприятном исходе судорожный период может длиться часами, после чего признаки интоксикации постепенно исчезают. В этот период в крови наблюдается лейкоцитоз, лимфопения, гипергликемия, при исследовании кислотно-основного состояния обнаруживаются дыхательный и метаболический ацидоз.

3.1 Особенности клинических проявлений при поражении хлорцианом

Отравления, вызванные хлорцианом, имеют некоторые особенности. Наряду с общетоксическим действием, характерным для всех цианидов, наблюдается выраженное действие на дыхательные пути, напоминающее поражение ОВ удушающего действия. В момент контакта с ним наблюдается раздражение дыхательных путей и слизистых глаз. При высоких концентрациях развивается типичная для цианидов картина острого отравления с возможным летальным исходом. При благополучном исходе отравления хлорцианом, из-за его удушающего действия, по истечении скрытого периода может развиться токсический отек легких.

3.2 Патологоанатомические изменения

При внешнем осмотре трупа определяется розовая окраска слизистых и кожи. Такую же окраску имеют скелетные мышцы, сердце, легкие и другие внутренние органы.

Кровь жидкая, алого цвета. Под эпикардом, эндокардом и висциральной плеврой встречаются мелкие кровоизлияния. Внутренние органы полнокровны в головном мозге наблюдается полнокровие сосудов, мелко-точечные кровоизлияния и поражение нервных клеток. Выявляются деструктивные изменения ткани мозга, которые часто бывают симметричными. Деструктивные изменения обнаруживаются также в спинном мозге и периферичеких нервах.

Учебный вопрос №4. Лечение отравлений. Организация медицинской сортировки и оказание помощи в очаге поражения и на ЭМЭ. Прогноз. ВВЭ.

4.1 Лечение отравлений

Лечение отравлений цианидами исходит из механизма действия яда и включает применение препаратов, способных вступать непосредственное соединение с синильной кислотой, с образованием не токсичных соединений. Их недостатком является медленное действие.

К ним относятся

Тиосульфат натрия 30% раствор внутривенно по 20-50 мл. Потенцирует действие других антидотов (антициана). Образует при взаимодействии с цианидами нетоксичные роданиды, которые выводятся с мочой.

Глюкоза 40% раствор внутривенно, 5% раствор внутривенно капельно. Соединяется цианидами с образованием нетоксичных циангидринов.

Соединения кобальта – келоцианор 20 мл (300 мг) вводятся внутривенно быстро, затем через ту же иглу вводятся витамины В1, В2, С. При соединении с цианидами образует нетоксичное соединение, выводимое с мочой. С этой целью может использоваться кобальтовая соль ЭДТА, витамин В12.

Применение препаратов, вызывающих образование в организме соединений, легко вступающих в соединение с НСN – метгемоглобинобразователей.

Превращение оксигемоглобина в метгемоглобин сопровождается изменением валентности железа с превращением его в трехвалентную окисленную форму. Метгемоглобин легко соединяется с синильной кислотой, связанной с цитохромоксидазой, образуя медленно диссоциирующий комплекс – цианметгемоглобин и восстанавливает активность фермента. Недостаток метода – трудность создания оптимальной концентрации метгемоглобина (опасность развития гемической гипоксии) и опасность значительного падения артериального давления (нитритный эффект).

В качестве метгемоглобинобразователи используют:

Антициан – 20% раствор по 1 мл в ампуле. Является табельным антидотом. Вводится внутримышечно 1 мл или внутривенно 0,75 мл с 10 мл 40% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия. Допустимо повторное введение через 30 мин.

Амилнитрит (пропилнитрит) – табельные антидоты, выпускаются в ампулах по 0,5 мл с оплеткой. Используются ингаляционно, общая доза не должна превышать 1 мл (2 ампулы).

Нитрит натрия 1-2% раствор по 10-20 мг внутривенно, действие развивается медленно, является одним из наиболее эффективных метгемоглобинобразователей.

Метиленовый синий 1% раствор выполняет роль как акцептора так и донатора протонов водорода. Вводится внутривенно по 50-100 мл. В указанной дозе переводит гемоглобин в метгемоглобин, связывающийся с цианидами.

При введении в вену в малых дозах (0,1-0,15 мл 1% раствора на 1 кг массы тела) происходит восстановление метгемоглобина в гемоглобин. это свойство используется для лечения отравлений метгемоглобинообразователями, передозировке антициана.

Хромосмон - 1% раствор метиленового синего в 25% растворе глюкозы, выпускается в ампулах по 20 и 50 мл.

В качестве акцептора водорода может использоваться аскорбиновая кислота.

В стадии экспериментальной разработки находятся акцепторы электронов – гидрохинон, антигипоксанты – гутимилин (снижает потребность тканей в кислороде).

Оксигенотерапия – стимулирует цианорезистентное дыхание, особенно в случае применения под повышенным давлением (оксигенобаротерапия).

Унитиол 5% раствор по 5 мл в ампуле. Не являясь донатором серы, активирует фермент роданазу, тем самым ускоряет процесс детоксикации НСN. Поэтому целесообразно вводить совместно с донатором серы (тиосульфатом натрия).

Симптоматическая терапия.

При нарушении дыхания используются дыхательные аналептики – 1,5% раствор этимизола 2–3 мл внутривенно, или 1–2 мл цититона внутривенно.

При ослаблении сердечной деятельности – кордиамин 1–2 мл подкожно или внутривенно.

При коллапсе – адреналин 0,1% раствор 1 мл подкожно, эфедрин 5% раствор 1 мл внутримышечно, норадреналин 0,2% раствор 2 мл внутривенно в 500 мл 5% глюкозы.

При выраженной брадикардии – атропина сульфат 0,1% раствор 1 мл подкожно.

Для профилактики осложнений назначаются антибиотики, десенсибилизирующие средства, витамины.

При остановке дыхания – реанимационные мероприятия.

Антидотная терапия при поражении синильной кислотой должна оказываться комбинированным способом: вначале применяют быстро действующие нитриты (амилнитрит ингаляционно, нитрит натрия внутривенно, антициан внутримышечно), а затем хромосмон и тиосульфат натрия.

При пероральном отравлении после введения антидотов прибегают к промыванию желудка.