РОЛЬ ТРАНСПОРТЁРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
Кулагина Е.А. ЛД2АС14
На сегодняшний день общепринято считать, что цели функционирования системы биотрансформации и транспортёров ЛС это:
•предотвращение проникновения ЛС в организм человека (в системный кровоток, органы и ткани);
•снижение биологической (фармакологической) активности ЛС;
•снижение липофильности и повышение гидрофильности ЛС для облегчения их выведения;
•выведение ЛС из организма.
Все эти процессы осуществляют специализированные белки - участники системы биотрансформации и транспортёров ЛС
Ктаким белкам относят:
•ферменты биотрансформации, осуществляющие реакции I
иII фаз метаболизма ксенобиотиков, в том числе и ЛС;
•гликопротеин-Р (Р-gp) - транспортный белок, основные функции которого: препятствие всасыванию ксенобиотиков
иЛС в кишечнике; при их попадании в организм - предотвращение проникновения через гистогематические барьеры, а также скорейшее выведение печенью в жёлчь и почками в мочу;
•транспортёры органических анионов и катионов, отвечающие за выведение ксенобиотиков и ЛС печенью в жёлчь и почками в мочу.
Общие схемы детоксикации, или элиминации липофильных и гидрофильных ЛС
Липофильные ЛС
Обычно хорошо всасываются, однако, проникнув в энтероциты, они могут вновь «выбрасываться» в просвет кишечника гликопротеином-Р. Тем не менее, попав в энтероциты, а затем и в гепатоциты, липофильные ЛС подвергаются биотрансформации до гидрофильных метаболитов, которые либо попадают в системный кровоток, либо активно секретируются в жёлчь транспортёрами органических анионов и катионов. Находясь в гепатоцитах, не успевшие метаболизироваться липофильные ЛС также способны активно секретироваться в жёлчь с помощью гликопротеина-Р.
Минуя описанные процессы, липофильные ЛС могут достигнуть системного кровотока, однако их проникновение в ткани затруднено функционированием гликопротеина-Р эндотелиоцитов кровеносных сосудов: ЛС, попав в эндотелиоцит, вновь «выбрасывается» гликопротеином Р в просвет сосуда. Не метаболизировавшиеся липофильные ЛС способны активно секретироваться в проксимальных почечных канальцах в мочу гликопротеином-Р. Гидрофильные метаболиты ЛС легко фильтруются в почечных клубочках и, кроме того, могут активно секретироваться в проксимальных почечных канальцах в мочу
Гидрофильные ЛС
Плохо всасываются в кишечнике, а всосавшись, плохо проникают через мембраны гепатоцитов путём простой диффузии, поэтому они активно транспортируются в гепатоциты транспортёрами органических анионов и катионов. В гепатоцитах гидрофильные ЛС слабо метаболизируются, и, как правило, в неизменённом виде могут активно секретироваться в желчь также транспортёрами органических анионов и катионов. Достигнув системного кровотока, гидрофильные ЛС плохо проникают в ткани, фильтруются в почечных клубочках, и, кроме того, могут активно секретироваться в проксимальных почечных канальцах в мочу транспортёрами органических анионов и катионов
Фазы детоксикации
•0 фаза - препятствие всасыванию ксенобиотиков в кишечнике, осуществляемое гликопротеином-Р;
•I фаза представляет собой реакции I фазы биотранфсормации, в процессе которых ксенобиотики, под действием, главным образом, изоферментов цитохрома Р-450 переходят в более гидрофильные соединения благодаря присоединению или освобождению активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH);
•II фаза - это реакции II фазы биотрансформации или синтетические реакции - соединение (коньюгация) ксенобиотиков и/или их метаболитов с эндогенными веществами; в результате образуются гидрофильные коньюгаты;
•III фаза - активная секреция ксенобиотиков и/или их метаболитов в мочу или в желчь, осуществляемая гликопротеином-Р, транспортёрами органических анионов и катионов.
Гликопротеин-Р - продукт гена mdrl - представляет собой аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС. В кишечнике гликопротеин-Р выполняет роль своеобразного насоса, выкачивающего ЛС из клетки в просвет кишечника. Располагаясь в гепатоцитах, гликопротеин-Р способствует выведению ксенобиотиков в жёлчь. Гликопротеин-Р эпителия почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу, а в эндотелиоцитах гистогематических барьеров он препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту.
Транспортёры органических анионов и катионов представляют собой трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболитов, общее свойство которых - гидрофильность.
Транспортёры органических анионов формируют суперсемейство Nа+- независимых транспортных систем, осуществляющих транспорт через мембрану ряда ЛС и их метаболитов. Они подразделяются на два семейства: органических переносчиков анионов - OAT) и органических анион-транспортирующих полипептидов - OATP. Суперсемейство транспортёров органических катионов представлено одним семейством - ОСТ.