Прекрасные pdf-лекции / Опухоли системы крови

110

ОПУХОЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ

Составила доцент М.Е.Матвеенко.

Опухоли системы крови или гемобластозы делят на две группы: лейкозы – системные опухолевые заболевания кроветворной ткани и лимфомы – регионарные опухолевые заболевания кроветворной и (или) лимфатической ткани.

Лейкозы.

Первоначально, опухолевые клетки появляются в красном костном мозге и затем метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, брыжейку и другие органы и ткани. Так как метастазирование происходит гематогенно, первые метастазы располагаются по ходу сосудов, поэтому в периваскулярной соединительной ткани образуются скопления опухолевых клеток (инфильтраты). Инфильтраты нарушают кровоснабжение паренхимы органов таких, как печень, почки, легкие, они сдавливают паренхиматозные клетки, усиливая гипоксию, которая характерна для лейкозов из-за подавления эритропоэза. В свою очередь, гипоксия ведет к дистрофии функциональных клеток.

Инфильтрация может быть диффузной и очаговой. Диффузная инфильтрация многочисленными лейкозными клетками приводит к значительному увеличению объѐма органа, но это процесс длительный, так как накопление клеток связано с их делением. В связи с этим при острых лейкозах, где продолжительность жизни с момента развития заболевания небольшая (до 1 года) гепатолиенальный синдром выражен менее значительно, чем при хронических лейкозах, при которых больные живут гораздо дольше. Очаговая инфильтрация меньше влияет на функцию органа, но может привести к прорастанию капсулы и распространению опухолевого роста на соседние ткани. Для лейкозов характерно присутствие лейкозных клеток в крови. Это было замечено известным ученым Вирховым и послужило причиной для того, чтобы назвать эти заболевания лейкемиями.

Увеличение количества опухолевых клеток в красном костном мозге приводит к тому, что они вытесняют нормальные ростки кроветворения, включая популяции клеток эритроцитарного, гранулоцитарного, тромбоцитарного и лимфоидного рядов (Рис.1). Недостаток эритроцитов приводит к анемии (анемический синдром), уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) вызывает геморрагический синдром, при уменьшении численности лимфоцитов возникает вторичный иммунодефицитный синдром, для которого характерны некротические процессы в слизистых оболочках, инфекционные заболевания с последующей генерализацией и сепсисом.

111

Рис.1. На препарате с обеих сторон от костной трабекулы, окрашенной в розовый цвет, видны опухолевые клетки. В отличие от апластической анемии лейкоз характеризуется высокой клеточностью.

Роль вирусов в этиопатогенезе лейкозов доказана для: а) острого эндемического Т-лимфоцитарного лейкоза; б) волосато-клеточного лейкоза; в) для лимфомы Беркитта. Ионизирующее излучение является признанным фактором, влияющим на заболеваемость лейкозами. Причем частота мутаций зависит от дозы облучения. После ядерных взрывов в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым и хроническим лейкозами среди облученных людей возросла в 7,5 раз. Химические вещества, такие как дибензатрацен, бензпирен, метилхолантрен и другие, могут инициировать злокачественный процесс в кроветворных клетках. Наследственные факторы проявляются в семейном характере болезни.

При лейкозах, как и при других опухолях в лейкозных клетках обнаруживаются изменения в хромосомах – хромосомные аберрации. Например: при хроническом миелоидном лейкозе повреждена 22-я пара хромосом (ее называют Рh1хромосома или филадельфийская). У детей с болезнью Дауна, у которых также обнаруживается Ph1хромосома, лейкоз бывает в 10-15 раз чаще.

Патогенез лейкоза связан с активацией клеточных протоонкогенов и подавлением активности опухолевых суппрессорных генов под воздействием вышеперечисленных факторов. У человека зарегистрировано усиление активности протоонкогенов при лейкозах: rаs (1-ая хромосома – при различных лейкозах), sis (22-я хромосома – при хроническом лейкозе), myc (8-ая хромосома – при лимфоме Беркитта)

Развитие лейкозов подчинено правилам опухолевой прогрессии, т.е. вначале заболевание протекает с моноклональными лейкозными клетками, эта стадия протекает относительно доброкачественно, именно в это время хорошо действуют цитостатики и возможна пересадка клеток красного костного мозга. Затем в результате дополнительных мутаций в опухолевых клетках появляются поликлональные лейкозные клетки, отличающиеся большей агрессивностью и устойчивостью к химиотерапии.

112

Классификация лейкозов.

По количеству лейкоцитов в крови различают лейкозы:

1)лейкемические;

2)сублейкемические;

3)лейкопенические;

4)алейкемические (мало лейкозных клеток в крови).

Взависимости от степени зрелости клеток, составляющих опухоль лейкозы делят на острые и хронические. Современная классификация кроветворных клеток содержит следующие классы:

1-й класс – полипотентная стволовая клетка-предшественница.

2-й класс – частично детерминированная полипотентная клеткапредшественница .

3-й класс – унипотентные клетки предшественники В-лимфоцитов, Т- лимфоцитов, лейкопоэза, эритропоэза, тромбоцитопоэза.

4-й класс – бласты (миелобласт, лимфобласт, монобласт, эритробласт, мегакариобласт), морфологически дифференцируются, имеют определенную гистохимическую характеристику: содержание определенных ферментов, липидов, гликогена и т.д.

5-й класс – созревающие клетки.

6-й класс – зрелые клетки.

Клетки первых 3-х классов не имеют характерных морфологических различий и не могут быть отнесены к какому-либо ростку.

На основании гистоцитогенеза лейкозных клеток среди острых лейкозов выделяют недифференцированный, который развивается из клеток первых 3-х классов. Остальные формы развиваются из клеток 4-го класса, т.е. бластов (миелобластный, лимфобластный, эритромиелобластный (Ди Гульемо), мегакариобластный).

Для острых лейкозов характерно наличие недифференцированных бластных клеток, поэтому их называют «бластными» лейкозами. Течение их злокачественное. Для хронических лейкозов характерно наличие дифференцированных опухолевых клеток – «цитарные» лейкозы. Течение доброкачественное.

Хронические лейкозы, в зависимости от происхождения опухолевых клеток, делятся на: хронические лейкозы миелоидного происхождения; хронические лейкозы лимфоидного происхождения.

1).Хронические лейкозы миелоцитарного ряда делятся на: а) хронический миелоидный лейкоз, б) хронический миелоз, в) истинную полицетемию (эритремия), г) эссенциальная тромбоцитемия.

2)Хронические лейкозы лимфоцитного ряда включают:а) хроничический. лимфолейкоз б) лимфоматоз кожи (болезнь Сезари) в) парапротеинемические лейкозы: (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальдерстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина).

Острые лейкозы.

113

Диагноз острого лейкоза ставят при обнаружении в костном мозге (пунктате из грудины) бластных клеток более 30% (в нормальной миелограмме их до 5%). Однако, при содержании от 5% до 20% бластов в красном костном мозге ставится диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) в форме рефрактерной анемии с избытком бластов (РАИБ). Если при трепанобиопсии из подвздошной кости находят 20-30% бластов, это значит, что имеет место миелодиспластический синдром в форме рефрактерной анемии с избытком бластов в стадии трансформации в острый лейкоз, при этом в трепанобиоптате видны скопления бластов. Острые лейкозы чаще встречаются у лиц молодого возраста. Основные синдромы острого лейкоза связаны с замещением костного мозга опухолевыми клетками и инфильтрацией селезенки, печени, лимфоузлов, почек, головного мозга, его оболочек и других органов.

Наиболее частые клинические синдромы: анемия, геморрагический синдром, иммунодефицитный синром с язвенно-некротическими и септическими осложнениями, спленомегалия, но чаще, невыраженная, так как острый лейкоз быстро приводит к смерти. Особенность острых лейкозов - hiatus leucemicus - лейкемический провал (наличие зрелых форм клеток и бластов), в то время, как в норме и при лейкемоидных реакциях в крови наблюдаются промежуточные формы клеток (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные лейкоциты).

Форма или вид острого лейкоза устанавливают гистохимически и (или) при помощи моноклональных антител. Гистохимически определяют профиль данной популяции клеток, например, для миелобластного лейкоза характерно наличие в цитоплазме диффузного гликогена, липидов, пероксидазы, кислой фосфатазы и отсутствие гликозаминогликанов.

Острые лейкозы у детей имеют некоторые особенности: они встречаются чаще; для них характерно широкое распространение инфильтрации (во всех органах, за исключением половых органов); узловатые инфильтраты, особенно в тимусе; чаще встречается Т- клеточный лимфобластный лейкоз.

Острый недифференцированный лейкоз протекает быстро,

злокачественно, так как недифференцированные, молодые опухолевые клетки резистентны к химиотерапии. Клиническая картина характеризуется инфильтрацией костного мозга, селезенки, лимфоузлов, миндалины, лимфатических фолликулов, стенок сосудов, миокарда, почек, головного мозга недифференцированными опухолевыми клетками. Селезенка и печень увеличены (сплено- и гепатомегалия). Часто встречаются гингивит, тонзиллит (некротическая ангина), которые приводят к сепсису и связаны с нарастающим иммунодефицитом. Геморрагический синдром приводит к кровотечениям и кровоизлиянию в мозг, геморрагической сыпи. Анемия, которая связана с замещением костного мозга лейкозными клетками, приводит к дистрофии

114

паренхиматозных органов. Смерть наступает от сепсиса, язвеннонекротических осложнений, кровотечений (желудок, кишечник и т.д.), кровоизлияний в мозг.

Острый миелобластный лейкоз имеет свой гистохимический профиль. Костный мозг становится сероватым, иногда пиогенным (зеленоватым). Гепатолиенальный синдром выражен умеренно (печень небольших размеров, тогда как селезенка увеличивается более быстро), но этот лейкоз также быстро приводит к смерти. Отмечается инфильтрация лейкозными клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: некрозы в зеве, миндалинах, желудке, а также в почках. В трети случаев

выявляется инфекция легких – лейкозный пневмонит, в трети случаев наблюдается инфекция в оболочках мозга – лейкозный менингит. (Рис.2, 3).

Рис.2.Острый миелобластный лейкоз. Видны большие миелобласты с несколькими светлыми ядрышками, которые образно называют «глазами смерти».

Рис.3. Острый миелобластный лейкоз. На препарате видно замещение нормальных клеток опухолевыми, справа виден единственный мегакариоцит.

Острый монобластный лейкоз мало отличается от острого миелобластного.

Острый эритромиелобластный лейкоз (острый эритромиелоз ди Гульемо) – редкая форма (1-3% всех лейкозов). При нем происходит разрастание как малодифференцированных ядерных клеток эритропоэза, так и миелобластов, монобластов и недифференцированных бластов. В результате замещения миелоидной ткани опухолевыми клетками возникают: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Инфильтрация опухолевыми клетками печени и селезенки приводит к их увеличению.

Острый мегакариобластный лейкоз – редкий лейкоз. В крови и красном костном мозге наряду с недифференцированными бластами присутствуют мегакариобласты, уродливые мегакариоциты и скопления

115

тромбоцитов. Число тромбоцитов в крови увеличивается до 1000-1500 в 1 мкл.

Острый плазмобластный лейкоз возникает из клеток – предшественников В-лимфоцитов, способных к продукции иммуноглобулинов, которые превращаются в опухолевые плазмобласты. Они секретируют патологические иммуноглобулины (парапротеины). Этот лейкоз относят к группе парапротеинемических гемобластозов.

Хронические лейкозы.

Протекают более доброкачественно, чем острые. В периферической крови нет лейкемического провала.

Хронический миелолейкоз – первый лейкоз, при котором выявлена специфическая генетическая аномалия. По месту своего открытия она получила название Филадельфийская (Ph1)-хромосома. Основным событием, происходящим при образовании Ph1-хромосомы, является обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 (Рис.4). В результате этой реципрокной транслокации рядом оказываются расположенными 2 гена: ген bcr с 22 хромосомы и ген abl, производный от хромосомы 9. В настоящее время установлено, что основная роль в развитии патологических проявлений хронического миелолейкоза связана с геном bcr-abl. В итоге этой генной перестройки образуется химерический цитоплазматический белок р210, который является

ответственным за большинство, если не за все фенотипические аномалии.

Рис.4. Хронический миелоз. Миелоидные клетки содержат Филадельфийскую хромосому (Ph1), которая появляется в результате обмена генетическим материалом между 9 и 22 хромосомами.

Гибридный белок р210 обладает повышенной тирозинкиназной активностью. Белок р210 локализован в цитоплазме, в то время как нормальный белок р145 расположен в ядре. За счет своего аномального положения и повышенной тирозинкиназной активности он трансформирует стволовые клетки в клетки хронического миелолейкоза. В норме созревание и пролиферация кроветворных клеток находятся под контролем костномозгового стромального микроокружения, которое регулирует их взаимодействие с помощью ростовых факторов. С наличием белка р210 в лейкемических предшественниках связывают нарушение проведения сигналов, обеспечивающих нормальное функционирование клетки. Вмешательство в основные клеточные процессы приводит к злокачественной трансформации клеток и нарушению таких процессов, как контроль над

116

пролиферацией, адгезией и апотозом. Ph1-хромосома обнаруживается у 95% больных с типичной клинической картиной хронического миелолейкоза.

В течение лейкоза чѐтко различаю 2 стадии: моноклоновую – доброкачественную, поликлоновую – злокачественную. Первая протекает с нарастающим нейтрофильным сдвигом до промиелоцитов.

Увеличивается селезѐнка и печень. Фаза длится несколько лет (до 5- 6 лет). В этой стадии лейкоза нейтрофилы морфологически и по фагоцитозу не отличаются от нормальных, но они содержат Ph1хромосому.

Во второй стадии, которая более скоротечна (терминальная стадия) моноклоновость заменяется поликлоновостью. В крови, также как и в красном костном мозге, появляются бластные формы (бластный криз). Кровь – серо-красная, органы малокровны. Количество лейкоцитов достигает нескольких млн. клеток в 1 мкл. Выражен гепатолиенальный синдром: печень увеличивается до 6 кг, в ней видны очаги лейкозной инфильтрации. Селезѐнка увеличивается до 8 кг: ткань селезѐнки замещена лейкозным инфильтратом, много лейкозных тромбов и инфарктов. Костный мозг – пиоидный (серо-красный, серо-жѐлтый). В костном мозге значительно увеличивается количество бластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов. Лейкозная инфильтрация прослеживается в лимфоузлах, миндалинах, лимфатических фолликулах, почках, коже. В просвете сосудов образуются лейкозные тромбы, в связи с этим возникают инфаркты в органах.

Истинная полицитемия (эритремия) чаще встречается у пожилых людей. В костном мозге происходит возрастание всех ростков, но преимущественно эритроцитарного. В кровяном русле – много эритроцитов (плетора). Увеличение тромбоцитов и гранулоцитов ведѐт к увеличению вязкости крови, тромбозам. Увеличение артериального давления вызывает гипертрофию миокарда левого желудка. Выражена спленомегалия. Процесс идет доброкачественно, пока не происходит трансформация в хронический миелолейкоз. В костном мозге, селезѐнке, печени вначале видны очаги экстрамедулярного кроветворения с большим количеством мегакариоцитов, а в поздней стадии (при трансформации в миелолейкоз) – очаги лейкозной инфильтрации.

117

Хронические лейкозы моноцитарного происхождения объединяют хронический моноцитарный лейкоз и гистиоцитозы. Хронический моноцитарный лейкоз возникает у людей пожилого возраста. Вначале протекает длительно доброкачественно без нарушения костномозгового кроветворения, редко бывает увеличена селезѐнка. Это первая стадия. Заканчивается лейкоз бластным кризом с разрастанием клеток в красном костном мозге и внутренних органах, появлением бластов в крови – вторая поликлональная стадия.

Гистиоцитозы объединяют группу пограничных миелопролиферативных заболеваний:

1.Эозинофильная гранулема (эозинофилов больше 15% в периферической крови);

2.Болезнь Леттерера - Зиве;

3.Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена.

Хронический лимфолейкоз.

Встречается у лиц пожилого возраста (может быть у членов одной семьи). Развивается чаще из В-лимфоцитов. Содержание лейкоцитов в крови до 100х109/л, среди них до 95% может быть лимфоцитов. Лейкозные инфильтраты поражают красный костный мозг, вытесняя все ростки миелоидного кроветворения. Отсюда анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, иммунодефицитный синдром, т.к. опухолевые клетки не вырабатывают специфические антитела. У больных часто возникает осложнения инфекционной природы (пневмонии). Для этой формы лейкоза присущи аутоимунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, желтуха, диапедезные кровоизлияния, общий гемосидероз.

Костный мозг красного цвета, но с участками жѐлтого (отличие от миелолейкоза). Лимфоузлы увеличены, сливаются, образуя плотные пакеты, увеличены лимфатические фолликулы, миндалины. Селезѐнка увеличивается до 1 кг, инфильтрат захватывает, прежде всего, фолликулы, которые сливаются, затем красную пульпу и соединительную тканевую капсулу. Печень увеличена, с серо-белыми узелками. Инфильтрация по ходу портальных вен. Гепатоциты с жировой и белковой дистрофией. Почки увеличены, плотные. Инфильтрация плотная, структура почек не видна.

Средостение, брыжейка, миокард, серозные и слизистые оболочки с диффузной или очаговой инфильтрацией, с образованием узлов. Может быть опасность сдавления соседних органов и сосудов при увеличении лимфоузлов средостения, брыжейки, шеи и паховых. Например, сдавливание сердца, пищевода, трахеи при увеличении лимфоузлов средостения или сдавление воротной вены с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лимфоузлов брыжейки и ворот печени.

118

Лимфоматоз кожи (болезнь Сезари).

Хронический лимфолейкоз, который характеризуется инфильтрацией Т-опухолевыми клетками прежде всего кожи (мучительный зуд), затем вовлекается костный мозг, в крови возрастает содержание лейкоцитов, появляются характерные клетки Сезари (мононуклеарные крупные клетки), увеличиваются лимфоузлы и селезѐнка.

Парапротеинемические лейкозы.

Это заболевания, в основе которых лежит неопластическая пролиферация плазматических клеток, способных синтезировать иммуноглобулины или их фрагменты. Эта группа объединяет миеломную болезнь, первичную макроглобулинемию (Вальденстрема), болезнь тяжелых цепей (Франклина). Все заболевания исходят из В-клеток, предшественников плазмоцитов. Опухолевые клетки при этих заболеваниях синтезируют иммуноглобулины – парапротеины.

Миеломная болезнь (миелома).

Воснове заболевания лежит опухолевое разрастание плазматических (миеломных) клеток, как в красном костном мозге, так и вне его. Плазматические клетки ответственны за выработку иммуноглобулинов. По типу иммуноглобулинов, секретируемых опухолевыми клетками различают миеломы G, А, D, Е, а также миелому Бенс-Джонса, которая секретирует только легкие цепи иммуноглобулинов. Их распространенность составляет для миеломы G – 60%, А – 25%, D – 3%, Е – ещѐ меньше.

Взависимости от характера миеломных клеток различают плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфноклеточную, мелкоклеточную миеломы (две последние относят к низкодифференцированным). В начале болезни миеломные клетки секретируют парапротеины (иммуноглобулины) только одного вида. Парапротеины обнаруживают как в крови, так и в моче (электрофорез). Обычно миелома протекает по алейкемическому варианту, но возможно появление в крови миеломных клеток.

Патологическая анатомия.

1.Инфильтрация лейкозными клетками может быть в костном мозге и костях (Рис.6). Различают 3 формы инфильтрации:

–Диффузная инфильтрация (миеломатоз и остеопороз);

–Диффузно-узловая (миеломатоз и опухолевые узлы);

–Множественная узловая (без миеломатоза).

2.В первую очередь инфильтрация поражает плоские кости: рѐбра, кости черепа и позвоночник (Рис.7). Это ведѐт к деструкции костной ткани, рассасыванию кости и образованию круглых штампованных дефектов. Считают, что рассасывание идѐт за счѐт выделения в красном костном мозге фактора, стимулирующего остеокласты. Кости становится очень ломкими, появляются переломы, гиперкальциемия, известковые метастазы.

Рис.6. Миеломная болезнь. Многочисленные плазматические клетки с асимметрично расположенными ядрами и перинуклеарными просветлениями («двориками») в цитоплазме.

Рис.7. Инфильтрация опухолевыми клетками поражает плоские кости черепа, что ведет к деструкции костной ткани, рассасыванию кости и образованию круглых штампованных дефектов.

3.Инфильтрация отмечается в

селезѐнке, лимфоузлах, печени, почках и т.д.

4. В связи с секрецией парапротеина отмечают следующие патологические изменения:

–амилоидоз (ALамилоидоз из лѐгких цепей иммуноглобулина);

–отложение в тканях амилоидоподобных и кристаллических веществ;

–развитие парапротеинемического отѐка органов (миокарда, лѐгких, почек).

Наибольшее значение имеет парапротеинемическая нефропатия,

которая ведѐт к склерозу почек (миеломные сморщенные почки), от чего гибнет треть больных. Парапротеинемический нефроз может сочетаться с амилоидозом почек.

При миеломной болезни из-за повышенного содержания глобулиновых молекул в плазме крови развивается синдром повышенной вязкости и парапротеинемическая кома (геморрагии, церебропатии и ретинопатии). При этом наблюдаются изменения в свертывающей системе крови: повышенное содержание в крови кальция может привести к коматозному состоянию, которое исчезает при нормализации уровня в крови.

В связи с иммунодефицитом при моноклональном синтезе иммуноглобулинов при миеломе неизбежны инфекционные заболевания: пневмония, пиелонефрит и др.

Первичная макроглобулинемия – это редкое заболевание, при котором опухолевые клетки продуцируют иммуноглобулин М. Лейкозные инфильтраты поражают селезѐнку, печень, лимфоузлы. Деструкция костей встречается редко. Часто отмечается геморрагический синдром,