Общие вопросы / Хосева 2014 Диссертация
.pdfГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ХОСЕВА Елена Николаевна
ОПТИМИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ
ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА
14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени доктора медицинских наук
НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:
доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна
Москва - 2014
2
Содержание
ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................. |
6 |
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................ |
24 |
1.1. Состояние российской фармацевтической отрасли на современном этапе:
проблемы и перспективы........................................................................................ |
24 |
1.2. Экономические преимущества и слабые стороны воспроизведенных лекарственных средств в системе лекарственного обеспечения населенияв
Российской Федерации и за рубежом .................................................................... |
35 |
1.3. Современное состояние и пути совершенствования системы государственного контроля качества, эффективности и безопасности
лекарственных средств в Российской Федерации................................................. |
48 |
1.4.Современные мировые тенденции в области контроля качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств...................................... |
53 |
1.5. Основные проблемы функционирования системы мониторинга |
|
эффективности и безопасности лекарственных средств в Российской |
|
Федерации................................................................................................................... |
68 |
1.6. Проблемные аспекты оценки эффективности и безопасности ЛС в |
|
клинических исследованиях, проводимых в Российской Федерации.................. |
81 |
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .............................. |
90 |
ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНЫЙ СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ |
|
ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ |
|
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВАНА |
|
СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ.................................................................................. |
100 |
3.1. Показатели мониторинга качества лекарственных средств отечественного |
|
производства за период 2010 - 2013 гг................................................................. |
100 |
3
3.2.Показатели мониторинга безопасности лекарственных средств,
находящихся в обращении на территории Российской Федерации |
................... 114 |
|
3.3. Показатели контроля этических и организационных аспектов проведения |
||
клинических исследований лекарственных средств отечественного |
||
производства ......................................................................................................... |
|
118 |
ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ |
||
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ |
ЛЕКАРСТВЕННЫХ |
СРЕДСТВ |
ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА В ПОСТМАРКЕТИНГОВЫХ |
||
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ........................................................... |
123 |
|
4.1. Этические и организационные аспекты проведения постмаркетинговых |
||
клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств |
||
отечественного производства ................................................................................ |
|
123 |
4.2.Особенности популяций пациентов, принимавших участие в
постмаркетинговых |
клинических исследованиях лекарственных средств |
|||
отечественного производства ............................................................................... |
|
133 |
||
4.3. Оценка частоты и характера НПР, зарегистрированных в ходе |
||||
постмаркетинговых клинических исследований лекарственных средств |
||||
отечественного производства ............................................................................... |
|
140 |
||
4.4. |
Особенности |
постмаркетинговых |
клинических |
исследований |
лекарственных средств отечественного производства из различных |
||||
терапевтических направлений.............................................................................. |
|
146 |
||
4.5. Постмаркетинговые клинические исследования лекарственных средств |
||||
отечественного производства у пациентов групп высокого риска .................... |
154 |
|||
4.6. Современные тенденции в планировании и проведении |
локальных |
|||
постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследований |
||||
лекарственных средств отечественного производства ....................................... |
156 |
|||
ГЛАВА |
5. АНАЛИЗ |
ОРГАНИЗАЦИИ |
И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ |
СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
|
4 |
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫХ |
СРЕДСТВ |
НА |
ОТЕЧЕСТВЕННОМ |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРЕДПРИЯТИИ |
................................................... |
159 |
ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ИНФОРМИРОВАННОСТИ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ И ПАЦИЕНТОВ ПО ВОПРОСАМ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВ, ИХ ОТНОШЕНИЯ
КОТЕЧЕСТВЕННЫМ ФАРМПРОИЗВОДИТЕЛЯМ И
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ .................. |
171 |
||||
6.1. Оценка информированности медицинских работников и пациентов по |
|||||
вопросам безопасности лекарственных средств и фармаконадзора ................. |
171 |
||||
6.2. Отношение медицинских работников и пациентов к фармпроизводителям и |
|||||
воспроизведенным лекарственным средствам .................................................... |
|
|
181 |
||
ГЛАВА 7. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ СИСТЕМЫ |
|||||
КОНТРОЛЯ |
ЭФФЕКТИВНОСТИ |
И |
БЕЗОПАСНОСТИ |
||
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ |
ЛЕКАРСТВЕННЫХ |
|
СРЕДСТВ |
||
ОТЕЧЕСТВЕННОГО |
ПРОИЗВОДСТВА |
В |
РОССИЙСКОЙ |
||
ФЕДЕРАЦИИ |
........................................................................................................... |
|
|
|
186 |
7.1.Информационные дополнения в ресурс «Государственный реестр
лекарственных средств» ....................................................................................... |
|
|
187 |
|
7.2. Совершенствование системы мониторинга эффективности и безопасности |
||||
лекарственных |
средств |
на |
уровнеучреждений |
практического |
здравоохранения |
....................................................................................................... |
|
|
192 |
7.3. Образовательные программы по вопросам фармаконадзора и Надлежащей |
||||
клинической практики (GCP) для специалистов практического здравоохранения |
||||
и сотрудников фармацевтических компаний ...................................................... |
197 |
|||
7.4. Усовершенствование системы мониторинга эффективности и безопасности |
||||
лекарственных средств на отечественном фармацевтическом предприятии .... 211 |
||||
7.5. Информационные модули по безопасности лекарственных средств и |
||||
фармаконадзору для пациентов............................................................................ |
|
|
221 |
5
7.6. Комплексные многоуровневые мероприятия по оптимизации системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных
средств отечественного производства в Российской Федерации ....................... |
227 |
ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ....................... |
233 |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...................................................................................................... |
260 |
ВЫВОДЫ ................................................................................................................ |
266 |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................................................. |
269 |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................................................... |
271 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................... |
274 |
ПРИЛОЖЕНИЯ ..................................................................................................... |
306 |
Приложение 1. Перечень препаратов ОАО «Акрихин», изучавшихся в
клинических исследованиях в 1997-2013 гг ........................................................ |
307 |
Приложение 2. Перечень исследований ЛС компании ОАО «Акрихин»,
включенных в архивную базу данных (1997 - 2013 гг) ...................................... |
311 |
Приложение 3. Основные характеристики постмаркетинговых клинических
исследований ЛС компании ОАО «Акрихин» .................................................... |
341 |
|
Приложение |
4. Частота и характер НПР на ЛС компании ОАО «Акрихин» в |
|
ходе постмаркетинговых клинических исследований ........................................ |
357 |
|
Приложение |
5. Информационный модуль по вопросам |
безопасности |
лекарственных средств и фармаконадзору для пациентов ................................. |
366 |
6
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Лекарственное обеспечение (ЛО) населения Российской Федерации, в силу своей социальной значимости, служит важным индикатором благосостояния нации [138]. На современном этапе приоритетными направлениями государственной политики в сфере ЛО являются всеобщность,
доступность, качество, эффективность и безопасность. Согласно основным положениям «Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года» лечение пациентов должно быть основано на принципах доказательной медицины с использованием лекарственных средств
(ЛС), отвечающих стандартам качества, эффективности и безопасности [140].
В настоящее время в России 92,5% фармацевтического рынка составляют воспроизведенные лекарственные средства (ЛС), при этом на долю продукции
отечественного производства приходится 55,2% [21, 31]. Стратегическая
программа Правительства РФ по импортозамещению (Стратегия «Фарма - 2020»)
предполагает вывод на рынок еще большего числа отечественных ЛС, что обусловлено высокой экономией бюджетных средств в сфере ЛО за счет воспроизведенных препаратов (генериков) [123, 141].
На современном этапе особенно остро стоят вопросы качества генериков отечественного производства, что в большей мере связано с проблемами качества субстанций, вспомогательных веществ и упаковок, отсутствием стандартов Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP)
[5,148].
Качество, эффективность и безопасность ЛС являются взаимозависимыми категориями. Качество лекарственного препарата рассматривается как возможность его применения в клинической практике согласно установленным показаниям с достаточным уровнем его эффективности и безопасности. Контроль
качества ЛС осуществляется на всем протяжении их жизненного |
цикла - как в |
||||
периоды |
разработки, |
доклинических |
и |
клинических |
исследований, |
7
государственной регистрации, так и в широкой клинической практике, во время обращения на фармацевтическом рынке [12].
В нашей стране Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения
(далее - Росздравнадзор) создана и функционирует Система государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС, основными направлениями деятельности которой являются: оценка качества, эффективности и безопасности ЛС в процессе государственной регистрации; экспертиза качества ЛС;
мониторинг эффективности и безопасности ЛС, находящихся в обращении;
инспекционный контроль [144].
Вопросы контроля эффективности и безопасности лекарственной терапии в широкой клинической практике в последние годы остаются весьма актуальными как для России, так и для всего мирового медицинского сообщества. Это связано,
прежде всего, с разработкой и внедрением инновационных препаратов с высокой биологической активностью, нерациональным использованием ЛС,
полипрагмазией, медицинскими ошибками, а также применением недоброкачественных и фальсифицированных препаратов [7, 8, 65, 172, 229, 240, 254].
Масштаб и важность проблемы безопасности лекарственной терапии способствовали принятию во многих странах специального законодательства в области фармаконадзора, обязывающего производителей ЛС сообщать в государственные службы здравоохранения о выявленных случаях неблагоприятных побочных реакций (НПР) на ЛС [172]. Будущее национальной безопасности ЛС, в большей мере, зависит от способности создания эффективной системы мониторинга, регистрации и анализа информации о НПР.
В настоящее время в нашей стране имеется ряд проблем в области функционирования системы мониторинга эффективности и безопасности ЛС
(фармаконадзора) [6,19,61,174]:
недостаточная активность всех субъектов обращения ЛС по выявлению и предоставлению информации о НПР, что особенно актуально для отечественных производителей;
8
отсутствие законодательно закрепленной административной ответственности за факты сокрытия/не предоставления информации о НПР;
недостаточный уровень информированности медицинских работников по данной проблеме;
низкое качество заполнения спонтанных сообщений и периодических отчетов по безопасности ЛС (ПОБЛС);
отсутствует законодательно закрепленный регламент по созданию и функционированию системы фармаконадзора на отечественном фармацевтическом предприятии;
недооценивается роль пациентов в системе мониторинга безопасности ЛС.
Актуальным нерешенным вопросом на сегодняшний день остается доступность информации о взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных препаратов. В России на законодательном уровне не закреплены понятия и критерии взаимозаменяемости ЛС [38,117,120,163]; биоэквивалентность ЛС является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности [22];
отсутствует база данных по воспроизведенным и оригинальным ЛС.
Доказательная база по эффективности и безопасности ЛС формируется в ходе клинических исследований, от качества проведения которых зависит валидность полученных результатов, что в свою очередь, в глобальном смысле, влияет на здоровье, благополучие и жизнь пациентов [63,83]. Высокая социальная значимость клинических исследований (КИ) является основанием многоуровневого контроля их проведения во всем мире: со стороны регуляторных органов на государственном уровне, со стороны этических комитетов на уровне общества и со стороны спонсоров исследований на уровне производителей ЛС
[12].
В настоящее время не известно точное число проводимых в России КИ,
официально разрешенные Минздравом РФ исследования составляют не более
1%. На их долю приходятся российская часть международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) и локальные исследования российских и
9
зарубежных спонсоров, осуществляемые в рамках регуляторных процедур,
большая часть исследований проводится без всякой регистрации [69].
В нашей стране крайне скудна обобщенная информация о российских КИ,
особенно исследованиях, проводимых отечественными производителями [15, 165].
Среди основных проблемных аспектов необходимо выделить качество проводимых локальных исследований и уровень подготовки врачей-
исследователей, которые не всегда соответствуют необходимым требованиям правил Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), а также качество отчетов по результатам проведенных исследований, которые зачастую бывают неполными и неточными, что затрудняет оценку эффектов терапии [1, 63, 64, 164].
В настоящее время остается дискутабельным вопрос о необходимости проведения национальных (локальных) клинических исследований ввиду того,
что инновационных ЛС отечественного производства разрабатывается сейчас крайне мало. Вместе с тем, необходимы исследования по изучению терапевтической эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС, особенно их терапевтической эквивалентности, фармакоэпидемиологические, а также исследования по изучению параметров, не затронутых в международных рандомизированных КИ.
В последние годы отмечается повышенное внимание со стороны практикующих врачей к наличию результатов собственных клинических исследований ЛС отечественных производителей, ввиду того, что даже изученный в небольших по объему исследованиях препарат вызывает большее доверие, нежели просто факт его присутствия на фармацевтическом рынке.
Сведения об эффективности и безопасности лекарств, полученные в предрегистрационных клинических исследованиях, могут подвергаться значительным изменениям при их применении в широкой клинической практике.
Поэтому мониторинг их эффективности и безопасности является важным
10
аспектом деятельности как регуляторных органов, производителей ЛС, так и работников практического здравоохранения [7].
Таким образом, изложенные выше проблемные аспекты определили цель и задачи данного диссертационного исследования.
Цель исследования
Разработать научно обоснованные методические подходы, направленные на оптимизацию системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства.
Задачи исследования
1. Провести комплексный систематический анализ показателей эффективности и безопасности ЛС отечественного производства на основании данных ежегодных отчетов Росздравнадзора по итогам государственного контроля качества,
мониторинга безопасности и проведения клинических исследований ЛС,
опубликованных в открытом доступе.
2.Изучить этические и организационные аспекты проведения клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства (на примере отдельно взятого фармацевтического производителя).
3.Изучить частоту и характер неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства отечественного производства, зарегистрированных в постмаркетинговых клинических исследованиях (на примере отдельно взятого фармацевтического производителя).
4.Изучить особенности функционирования системы мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств на отечественном фармацевтическом предприятии (на примере отдельно взятого фармацевтического производителя).
5.Провести фармакоэпидемиологическое исследование по изучению информированностиврачей, фармацевтических работников и пациентов в