Общие вопросы / Хосева 2014 Диссертация

91

Таблица 2.1.

Дизайн исследования: основные блоки и методологическое обспечение

Блоки исследования

Методологическое обеспечение

Блок I - Комплексный систематический

Ретроспективный

анализ

отчетов

анализ

показателей

эффективности,

Росздравнадзора

по

итогам

безопасности и качества ЛС отечественного

государственного

контроля

качества,

производства:

мониторинга

безопасности

и проведения

а) Оценка показателей мониторинга качества

клинических исследований ЛС за

период

с

ЛС отечественного производства;

2010 г. по 2013 г.,опубликованных в

б)

Оценка

показателей

мониторинга

открытом доступе

безопасности ЛС, находящихся в обращении;

в) Оценка показателей контроля этических и

организационных аспектов проведения КИ ЛС

Блок II - Оценка эффективности и

Ретроспективный

анализ

отчетов

и

безопасности

ЛС

отечественного

публикаций

по

результатам

производства

в

постмаркетинговых

постмаркетинговых

КИ

и

клинических исследованиях:

фармакоэпидемиологических

исследований

а)

Этические

и организационные

аспекты

оценки эффективности и безопасности ЛС

проведения

постмаркетинговых

КИ

ОАО «Акрихин»за период с 1997г. по 2013

воспроизведенных

ЛС

отечественного

г.

производства.

Материалы 176 исследований

б) Оценка частоты и характера НПР,

45

торговых

наименованийпродуктового

зарегистрированных

в

ходелокальных

портфеля компании -

ЛС,

БАД, средства

постмаркетинговых

клинических

косметического ухода за кожей

исследований

ЛС

отечественного

производства

Блок III - Анализ организации и

Проспективный

анализдеятельности

функционирования

системы мониторинга

структурных

подразделений

эффективности

и

безопасности

ЛСна

отечественной фармацевтической компании

отечественном

фармацевтическом

ОАО «Акрихин», вовлеченных в процесс

предприятии

мониторинга эффективности и безопасности

ЛС,

интернет-ресурсов

компании,

обучающих материаловдля сотрудников по

вопросам фармаконадзора и оргнизации КИ

(за период с 2007 г. по 2013 г.)

Блок IV - Анализ информированности

Проспективное фармакоэпидемиологи-

врачей, фармацевтических работников и

ческое исследование методом

пациентов по вопросам контроля

анкетирования (20112012 гг.)

эффективности и безопасности лекарств, их

1 123 анкеты: Врачи: -

385 чел.;фармацевты

отношения к отечественным

– 187 чел.;пациенты - 551 чел.

фармпроизводителям и воспроизведенным

Города -участники анкетирования:

ЛС

Москва, Московская область, Санкт-

Петербург,

Калининград,

Ярославль,

Нижний Новгород, Тула, Самара, Ульяновск,

Екатеринбург,

Челябинск,

Улан-Удэ,

Новосибирск

92

Анализ качества, эффективности и безопасности ЛС отечественного производства включал в себя:

а) Оценку показателей мониторинга качества лекарственных средств

отечественного производства:

количественные данные выявленных недоброкачественных ЛС (по торговым наименованиям и сериям);

перечень отечественных производителей ЛС по объему забракованной продукции (по количеству торговых наименований, количеству серий);

структура показателей несоответствия качества ЛС требованиям нормативной документации (описание, упаковка, маркировка, средняя масса,

количественное

определение,

механические

включения,

подлинность,

микробиологическая чистота и др.);

структура недоброкачественных ЛС по лекарственным формам;

количество ЛС, отозванных из обращения отечественными производителями ввиду ухудшения качества (по торговым наименованиям и сериям);

динамика изъятия фальсифицированных ЛС, на упаковках которых указаны отечественные производители (по количеству серий и торговых наименований);

изъятие фальсифицированных субстанций, в сопроводительных документах на которые указаны отечественные производители;

проблемные аспекты организации производства на отечественных фармацевтических предприятиях, оказывающие влияние на качество лекарственных средств.

б) Оценку показателей мониторинга безопасности лекарственных средств,

находящихся в обращении на территории Российской Федерации:

динамика количества спонтанных сообщений о НПР и случаях терапевтической неэффективности, поступивших в АИС-Росздравнадзора;

динамика количества периодических отчетов по безопасности,

поступивших в Росздравнадзор от производителей ЛС;

93

активность субъектов обращения ЛС по информированию регуляторных органов о случаях выявления НПР;

анализ характера и особенностей спонтанных сообщений, поступивших в базу данных АИС-Росздравнадзора;

показатели экспертизы качества лекарственных средств отечественного производства, вызвавших неблагоприятные побочные реакции.

в) Оценку показателей контроля этических и организационных аспектов

проведения клинических исследований ЛС отечественного производства:

количество КИ ЛС отечественного производства, подвергнутых проверкам регуляторных органов;

особенности нарушений правил Надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований ЛС отечественного производства

(этические аспекты, организационные аспекты, соблюдение процедур протокола

исследования).

Блок II - Оценка эффективности и безопасности ЛС отечественного

производства в постмаркетинговых клинических исследованиях.

Данный блок исследований включал в себя изучение:

а) Этических и организационных аспектов проведения постмаркетинговых КИ воспроизведенных ЛС отечественного производства;

б) Оценку частоты и характера НПР, зарегистрированных в ходе локальных постмаркетинговых клинических исследований ЛС отечественного производства.

С этой целью автором был проведенретроспективный анализ отчетов и публикацийпо результатам постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследованийЛС отечественного производства,

обращающихся на фармацевтическом рынке в Российской Федерации, на примере ЛС, выпускаемых отечественным производителем - ОАО «Химико-

фармацевтический комбинат «Акрихин» и его стратегическими партнерами -

Польфарма АО (Польша), Медана Фарма АО (Польша), Непентес АО (Польша).

94

Анализу были подвергнуты архивные материалы исследований, имеющихся в отделе маркетинга, одной из функций которого, наряду с активным продвижением препаратов на фармацевтическом рынке, является изучение их

эффективности, безопасности и переносимости.

На включение в диссертационную работу архивных материалов постмаркетинговых клинических исследований, как опубликованных в открытой печати в виде статей, так и неопубликованных данных в виде заключительных

отчетов, было получено официальное разрешение президента	компании
ОАО «Акрихин» Яна Виллема Слоба.

Автором была создана электронная архивная база данных по клиническим исследованиям препаратов различных терапевтических направлений – кардиология, эндокринология, дерматология, гинекология, неврология,

фтизиатрия, педиатрия. В базу данных вошли материалы исследований биоэквивалентности, предрегистрационных и постмаркетинговых клинических испытаний в виде отчетов по результатам исследований, а также опыта применения продуктов компании по результатам публикаций в открытом доступе

(рецензируемые и нерецензируемые журналы). Временной интервал базы данных охватывает период с 1997 г. по 2013 г.

Первоначальному изучению было подвергнуто 266 источников: 146 отчетов и

120 статей по результатам исследований, однако 37 отчетов и 27 публикаций дублировали данные, 5 содержали сведения, недостаточные для полноценного анализа, определенного рамками данного научного исследования.

К обработке были приняты материалы 107 отчетов и 90 публикаций по результатам 197 исследований (доклинических, биоэквивалентности,

постмаркетинговых клинических, фармакоэпидемиологических). Однако, в

соответствии с задачами настоящего диссертационного исследования,

окончательному анализу были подвергнуты материалы 176 постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследований, из которых на момент обработки результатов было завершено 169 исследований.

95

В данных исследованиях оценивалась эффективность и безопасность 45

торговых наименований ЛС (без учета лекарственных форм и дозировок),

биологически активных добавок к пище и средств лечебной косметической линии, которые были распределены в основные клинико-терапевтические группы

(КТГ):

«Кардиология» (n=10) - Акридилол®, Акрипамид®, Акрипамид® ретард,

Акридипин, Капозид®, Метозок®, Метокард®, Тромбопол®, Тригрим®, Энаренал;

«Эндокринология» (n=6) - Глимекомб®, Глиформин®, Глидиаб® МВ,

Диаглитазон (в настоящее время переименован в Диаглинид), Диамерид®, L-

тироксин-Акри®;

«Неврология» (n=6) - Карбалепсин® ретард, Топалепсин, Сумамигрен®,

Месипол®, Диакарб®, Баклосан®;

«Гинекология» (n=5) - Клиндацин®,Трихопол®, Остерепар®, БАД

«Менорил», БАД «Журавит»;

«Дерматология/Аллергология» (n=10) - Акридерм®, Акридерм® СК,

Акридерм® Гента, Акридерм® ГК, Клиндовит®, Микозорал®, Пантодерм®,

Унидерм®, Кларотадин®,средства косметического ухода за кожей линии

«Эмолиум»;

«Педиатрия» (n=3) - Аквадетрим®, Боботик®, БАД «Нормобакт»;

«Фтизиатрия» (n=5) - Рифапекс, Ломекомб®, Протиокомб®, Фтизопирам®

В6, Фтизоэтам® В6.

С целью оценки этических и организационных аспектов проведения постмаркетинговых КИ изучались следующие параметры: торговое наименование ЛС; клинико-терапевтическая группа; производитель; название исследования;

данные исследовательского центра (наименование учреждения, ФИО главного исследователя); год завершения; дизайн исследования; количество пациентов,

включенных в исследование; количество пациентов, завершивших исследование;

демографические данные пациентов (пол, возраст); группы наблюдения

96

(количество пациентов в группах, вид терапии); продолжительность наблюдения пациентов в исследовании;особенности исследуемой популяции.

С целью изучения частоты и характера НПР, зарегистрированных в ходе локальных постмаркетинговых клинических исследований ЛС отечественного производства, оценивались количество и характеристика НПР,

зарегистрированных в ходе анализируемых нами завершенных исследований у пациентов основной и контрольной групп; мероприятия по купированию НПР;

количество пациентов, выбывших из исследования в результате НПР.

Блок III - Анализ организации и функционирования системы мониторинга

эффективности	и безопасности	ЛС	в рамках	отечественного
фармацевтического предприятия.
Проведен	проспективный	анализ	деятельности	структурных

подразделенийкомпании ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин»,

вовлеченных в процесс мониторинга безопасности продукции предприятия за период с 2007 г. по 2013 г.; интернет-ресурсов компании, посвященных вопросам фармаконадзора (внешний сайт - www.akrikhin.ru и внутрикорпоративный интранет-портал); обучающих материалов для сотрудников по фармаконадзоруи организации клинических исследований.

Блок IV - Анализ информированности врачей, фармацевтических работников и пациентовпо вопросам контроля эффективности и безопасности лекарств, их отношения к отечественным фармацевтическим производителям и воспроизведенным ЛС.

В 2011 - 2012 гг. автором было спланировано, организовано и проведено проспективное фармакоэпидемиологическое исследование методом анкетирования, в котором принимало участие 1 123 респондента: врачи различных специальностей - 385 чел.; работники аптечного звена – 187 чел.;

пациенты - 551 чел.

Исследование проводилось в городах Северо-Западного, Центрального,

Уральского и Сибирского федеральных округов (Москва и Московская область,

97

Санкт-Петербург, Калининград, Ярославль, Нижний Новгород, Тула, Самара,

Ульяновск, Екатеринбург, Челябинск, Улан-Удэ, Новосибирск).

Было разработано 3 вида анкет: для врачей, фармацевтических работников и пациентов.

Анкеты для врачей и фармацевтов содержали по 30 вопросов, разделенных на несколько информационных блоков:

общая информация (город, специальность, стаж работы по специальности,

в каком году и где проходили последний сертификационный цикл

последипломного обучения по специальности,		включал ли этот цикл лекции по
вопросам фармаконадзора);
	обсуждение вопросов безопасности	лекарственной терапии на

конференциях/конгрессах различного уровня (посещение конференций, чтение материалов конференций, какие вопросы обсуждаются в докладах, интересны ли доклады по проблемам безопасности фармакотерапии);

вопросы терминологии (НПР, побочный эффект, серьезная НПР,

фармаконадзор, биоэквивалентность, терапевтическая эквивалентность);

информация о НПР в справочниках ЛС и инструкциях по медицинскому применению (ИМП) (имеют ли медицинские работники справочники ЛС на рабочем месте, какие, как часто к ним обращаются, какие разделы информации о ЛС просматривают, читают ли в ИМП разделы о побочных эффектах и взаимодействии ЛС, случаи назначения ЛС off-label);

НПР в практике врача/фармацевта (обращались ли пациенты с НПР, какие НПР и на какие ЛС встречали в практике, действия при выявлении НПР, роль врача-клинического фармаколога);

критерии выбора ЛС (качество, эффективность, безопасность, стоимость,

производитель, оригинальное ЛС/генерик);

отношение к отечественным и зарубежным производителям;

необходимость базы данных ЛС по критериям качества, эффективности,

безопасности, фальсификата;

98

необходимость обучающих программ по фармаконадзору.

Анкета для пациентов содержала 25 вопросов и варианты ответов к ним, а

также поля, для внесения дополнительной информации непосредственно самим

участником анкетирования:

общая информация (город, пол, возраст, наличие хронических заболеваний,

частота обращений в аптеку в месяц);

отпуск лекарств в аптеках (отношение к свободному отпуску рецептурных лекарств; как влияют советы врача, фармацевта, родственников/знакомых,

рекламы на приобретение ЛС; значимость при выборе ЛС качества,

эффективности, безопасности, стоимости, производителя);

ИМП препаратов (как часто читают ИМП, ясность изложенной информации, как часто изучают раздел ИМП о побочном действии ЛС, реакция на назначение ЛС с нарушением предписаний в ИМП);

НПР (развивались ли НПР на ЛС и какие, что предпринимали в этом случае,

куда обращались, случаи терапевтической неэффективности);

отношение к замене ЛС в аптеках (стоимость, производитель, наличие побочных эффектов и терапевтической неэффективности в случае замены ЛС);

необходимость открытой базы данных для пациентов по ЛС (качество,

эффективность, безопасность, фальсификат).

Статистическая обработка результатов исследований

Статистическая обработка материалов всех исследований проводилась с помощью специально разработанных электронных баз данных, в которые вносились сведения из отчетов и анкет.

Анализ полученных результатов исследований проводился с использованием методов описательной статистики и применением пакета программ MicrosoftExcel 2003, BioStat 2009 Professional 5.8.4. При анализе качественных показателей определялись абсолютные значения и процентное соотношение величин. Для

99

количественных параметров рассчитывали параметрические статистические показатели: минимальное и максимальное значения, средняя арифметическая (μ),

стандартное отклонение (σ). Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (μ ± σ).

100

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНЫЙ СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

3.1. Показатели мониторинга качества лекарственных средств отечественного производства за период 2010 - 2013 гг

По данным Государственного реестра лекарственных средств, в начале IV

квартала 2013 г. (по состоянию на 03.09.2013 г) на территории РФ было зарегистрировано 22 187 наименований ЛС. Из этого числа на долю продукции,

производителем и/или держателем регистрационного удостоверения которой является Россия, приходилось 55,2% (12238 наименований).

В рамках государственного контроля мониторинг качества ЛС позволяет ежегодно выявлять и изымать из обращения более 200 торговых наименований

(ТН) и более 500 серий недоброкачественных ЛС отечественного производства,

что составляет около 70% от общего количества выявленных недоброкачественных ЛС.

Так в 2010 г. было изъято из обращения 242 торговых наименования (57,3%) и 781 серия ЛС (66,2%), в 2011 г. - 277 торговых наименований (65,6%) и 534 серии

(63,0%), в 2012 г. - 231 торговое наименование (70,2%) и 533 серии (72,2%), в

первом полугодии 2013 г. - 86 торговых наименований (70,4%) и 126 серий ЛС

(65,9%) (табл. 3.1.1.).

Таким образом, из представленных данных прослеживается тенденция ежегодного увеличения количества недоброкачественных ЛС отечественного производства по торговым наименованиям с 57,3% в 2010 г. до 70,4% в 2013 г. и

волнообразная динамика выявления недоброкачественных серий ЛС в пределах

63,0% - 72,2% от общего числа отозванных из обращения серий ЛС.