Общие вопросы / Хосева 2014 Диссертация

121

Заключение по главе 3

Таким образом, проведенный нами комплексный анализ показателей государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС,

выпускаемых отечественными фармацевтическими предприятиями,

свидетельствует о высокой доле недоброкачественных (70%) и

фальсифицированных ЛС (20-30%); большом количестве рекламаций,

поступающих на ЛС отечественного производства, давно присутствующие на фармацевтическом рынке, доступные по стоимости и часто употребляемые населением (Мукалтин, Парацетамол, Анальгин, Корвалол, Аскорбиновая кислота

идр.).

Впоследние годы отмечается тенденция к снижению в 2,4 раза доли недоброкачественных ЛС отечественного производства по некритичным показателям (упаковка и маркировка). При этом в 1,4 раза увеличилась доля недоброкачественных ЛС по критичным показателям (описание,

микробиологическая чистота, количественное определение, цветность,

распадаемость и др.).

Среди забракованной продукции отечественного производства в последние годы отмечается двукратное (1,9 раза) увеличение доли выявленных

недоброкачественных твердых ЛФ	и уменьшение (в 1,3 раза)
недоброкачественных жидких ЛФ.

Проблемы качества ЛС отечественного производства, в большей степени,

обусловлены отсутствием стандартов надлежащей производственной практики

(GMP).

Контрольно-надзорные мероприятия, проводимые Росздравнадзором в отношении ряда отечественных производителей, позволили снизить в последние годы долю забракованной продукции от 2 до 6 раз по количеству торговых наименований и в 4-8 раз по количеству серий.

Впоследние 5 лет отмечается увеличение общего числа спонтанных сообщений,

поступающих в базу данных АИС-Росздравнадзора в 2,9 раза (65%). В указанный

122

период времени число СС от учреждений практического здравоохранения,

территориальных управлений Росздравнадзора и региональных центров мониторинга безопасности возросло в 1,3 раза (23%), от фармацевтических компаний - в 2,9 раза (65%). Количество ПОБЛС, поступающих от фармацевтических производителей в базу данных Росздравнадзора увеличилось в

7,0 раз (86%), вместе с тем общее число ПОБЛС составляет лишь 30% от общего числа торговых наименований ЛС, зарегистрированных на территории РФ.

В течение 2009-2013 гг наибольшее число СС поступало на антибактериальные препараты цефалоспоринового, пенициллинового ряда и фторхинолоны,

пиразинамид, а так же антибиотики для системного введения (более 30%) и

сердечно-сосудистые препараты (16%).

Случаи отсутствия терапевтической эффективности ЛС регистрировались в среднем в 9% в 2011-2013 гг.

Мониторинг качества проводимых в России клинических исследований по изучению эффективности и безопасности ЛС отечественного производства в рамках регуляторных процедур показал, что число исследований с нарушением правил Надлежащей клинической практики (GCP) за последние 4 года остается высоким и составляет в среднем 60% от числа КИ, подвергшихся проверкам со стороны регуляторных органов.

Нарушения в деятельности ЛЭК при ЛПУ, являющихся клиническими базами исследований отечественных препаратов в ходе проверок составляют в среднем

49%.

123

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА В ПОСТМАРКЕТИНГОВЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

4.1. Этические и организационные аспекты проведения постмаркетинговых клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства

В настоящее время в портфеле отечественного фармацевтического производителя ОАО «Акрихин», согласно перечню препаратов, опубликованному на сайте компании www.akrikhin.ru (по состоянию на 25.11.2013 г.) [59],

присутствует 143 торговых наименования ЛС (с учетом всех лекарственных форм и дозировок), БАД к пище и средств косметического ухода за кожей

[Приложение 1].

Среди этого числа на долю препаратов отечественного производства непосредственно самого предприятия ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин» приходится 103 (72%) наименования, на долю препаратов и продуктов зарубежного производства (стратегических партнеров - Польфарма АО, Медана Фарма АО, Непентес и др.) приходится 40 (28%) торговых наименований ЛС; 55% препаратов из всего продуктового портфеля компании приходится на ЛС, входящие в Перечень ЖНВЛП [139].

В период с 1997 г. по 2012 г. из 146 торговых наименований в активной промоции находилось чуть больше половины портфеля препаратов - 79 (54,1%)

ТН, в 2013 г. на продвижении, с точки зрения маркетинговой политики, было оставлено менее половины продуктов - 59 (40,4%) ТН. За этот период времени 3

торговых наименования ЛС были выведены из портфеля компании/сняты с производства, что связано с маркетинговой политикой.

В клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях эффективность и безопасность изучалась только у 68 (46,6%) торговых наименований в различных лекарственных формах и дозировках (рис. 4.1.1.).

124

146	68		46,6%			ТН в портфеле
						ТН изучались в КИ

Рис. 4.1.1. Доля торговых наименований продуктов из портфеля ОАО «Акрихин», изучавшихся в исследованиях (1997-2012 гг.).

Применительно к клинико-терапевтическим группам, из имеющихся в портфеле торговых наименований ЛС, изучались в постмаркетинговых исследованиях (ПмИс) 75,8% препаратов из группы дерматология; 61,5% - из группы гинекология; 60% - из группы противотуберкулезных препаратов; 58,3% -

из группы эндокринология; 52,6% - из группы кардиология и по 50% - из групп неврология и педиатрия (рис. 4.1.2.).

75,8%

19

25

		61,5%			60,0%							52,6%
										58,3%
					12							19				12	50,0%
		13
					15												6			50,0%
												10
		8			9					7								6
																				3
	Дерматол.		Гинекол.				Туберкул. Эндокринол.						Кардиол.			Неврол.			Педиатр.
					ТН в портфеле						ТН изучались в КИ

Рис. 4.1.2.Соотношение имеющихся в портфеле и изучавшихся в КИ торговых наименований препаратов из различных клинико-терапевтических групп (абс.

чис., %)

На первом этапе ретроспективного анализа, включенные в обработку материалы результатов исследований, были распределены нами в зависимости от клинико-терапевтических групп (КТГ) и торговых наименований (ТН) ЛС, были

125

проанализированы фазы, дизайн, временной период исследований и исследовательские центры [Приложение 2].

Основными клиническими базами, в которых были выполнены исследования,

являлись ведущие научные, учебные и лечебные учреждения РФ (рис. 4.1.3.).

4					87
4 4
4 4
5
5
5
5
6
6					18
6
7
		11		16
	Первый МГМУ		РГМУ			РМАПО
	ВолгГМУ		МГМСУ			Красноярская ГМА
	НЦАГиП им. И.В.Кулакова		ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова			Новосибирская ГМА
	Башкирский ГМУ		Нижегородский КВД			ГНЦ ЛС
	ГНИЦ ПМ		ВНЦ БАВ			Первый СПб им. Павлова
	Томский ГУНИИ кардиологии		Другие

Рис. 4.1.3. Ведущие исследовательские центры и количество выполненных в них исследований (1997 - 2013 гг), n=197 (абс.чис.)

Среди материалов, подвергнутых ретроспективному анализу, было 11 отчетов

(5,6%) с результатами доклинических исследований;10 (5,1%) отчетов с результатами исследований биоэквивалентности (БЭ); 171 (86,8%) -

постмаркетинговых КИ;5 (2,5%) - фармакоэпидемиологических исследований

(ФЭИ).

Из общего числа постмаркетинговых клинических исследований только 18 (10,5%) КИ по направлениям кардиология, эндокринология и фтизиатрия,

проведенные преимущественно в период после 2007 г., имели указания на одобрение локальным этическим комитетом, во всех остальных данная информация отсутствовала.

Относительно качества отчетов проводимых в России локальных исследований,

литературные данные согласуются с результатами нашего анализа [1,164]. Среди отчетов, отобранных нами для ретроспективного анализа, были такие, в которых

126

отсутствовала или была некорректной информация о критериях включения/исключения пациентов; промежуточных и конечных точках; описание дизайна исследования; методов рандомизации; методов статистического анализа;

сведения о распределении пациентов по полу и возрасту; данные о продолжительности активного лечения и наблюдения пациентов в исследовании;

о терапии в группах сравнения; информация по выявленным в ходе исследования НПР, их описание, критерии серьезности, мероприятия по купированию; ошибки в расчетах, отсутствие указаний на достоверность полученных результатов.

По дизайну среди ПмИс (n=176) большую часть составляли несравнительные,

открытые, проспективные КИ - 111 (63,1%); сравнительных, рандомизированных КИ было проведено 60 (34,1%); ФЭИ - 5 (2,8%)(рис.4.1.4.).

2,8 %

34,1 %

многоцентровое - 9,1 %

терапевтическая эквивалентность - 1,7 %

слепое - 1,7 %

перекрестное - 1,7 %

63,1 %

плацебо - 0,6 %

	несравнительное		сравнительное		фармакоэпидемиологическое

Рис. 4.1.4. Распределение постмаркетинговых исследований ЛС по дизайну, n =

176 (доля, %)

Из их общего числа на долю многоцентровых КИ приходилось 9,1% (16 КИ);

изучение терапевтической эквивалентности (ТЭ) - 1,7% (3 КИ); слепых -1,7 % (3

КИ); перекрестных - 1,7 % (3 КИ), плацебо-контролируемых - 0,6% (1 КИ).

Согласно нашим данным, наиболее часто изучалась в ПмИс эффективность и безопасность препаратов, применяемых в кардиологии - 31,3% (55 исследований),

дерматологии/аллергологии - 25,0% (44), гинекологии - 15,9% (28); значительно

127

реже - применяемых в эндокринологии - 9,1% (16), педиатрии - 7,4% (13);

неврологии - 5,7% (10), фтизиатрии - 5,7% (10) (рис. 4.1.5.).

5,7%				Кардиология
7,4%	31,3%
				Эндокринология
25%				Неврология
				Гинекология
		9,1%		Дерматология/Аллергология
	5,7%			Педиатрия
15,9%				Туберкулез

Рис. 4.1.5. Распределение постмаркетинговых исследований по клинико-

терапевтическим группам, n = 176 (доля, %)

В таблице 4.1.1. приведены консолидированные данные по видам и дизайну анализируемых исследований в соответствии с клинико-терапевтическими группами ЛС.

Таблица 4.1.1.

Распределение исследований по КТГ, видам и дизайну

КТГ

Вид исследования

Доклиническое

БЭ

Несравнительное

Сравнительное

ФЭИ

Многоцентровое

ТЭ

Слепое

Плацебоконтрол.

Прекрестное

Кардиология (ТН=10/Ис=63)

3

5

31

21

3

6

3

2

0

3

Эндокриноло-

гия	(ТН=6/Ис=20)	Неврология	(ТН=6/Ис=12)	Гинекология	(ТН=5/Ис=28)	Дерматология/	Аллергология	(ТН=10/Ис=51)	Педиатрия	(ТН=3/Ис=13)	Фтизиатрия	(ТН=5/Ис=10)	ИТОГО	(ТН=45,Ис=197)
1		0		0		7			0		0		11
3		2		0		0			0		0		10
7		5		22		37			9		0		111
9		5		6		7			3		9		60
0		0		0		0			1		1		5
0		1		6		2			1		0		16
0		0		0		0			0		0		3
0		0		0		1			0		0		3
0		0		0		1			0		0		1
0		0		0		0			0		0		3

Как видно из таблицы, среди анализируемых исследований, наиболее часто несравнительные проводились при изучении препаратов, применяемых в

128

дерматологии/аллергологии - 37(33,3%), кардиологии - 31 (27,9%) и гинекологии

- 22 (19,8%); значительно реже в педиатрии - 9 (8,1%), эндокринологии - 7 (6,3%),

неврологии - 5 (4,5%) (рис. 4.1.6.).

	8,1%	0
		27,9%
33,3%				Кардиология
				Эндокринология
		6,3%		Неврология
				Гинекология
		4,5%		Дерматология/Аллергология
				Педиатрия
		19,8%

Рис. 4.1.6. Распределение несравнительных КИ по клинико-терапевтическим группам, n = 111 (доля, %)

По данным нашего анализа, среди всех исследований, сравнительные по дизайну преобладали в кардиологии - 21 (35,0%), реже в эндокринологии - 9 (15,0%), фтизиатрии - 9 (15,0%), дерматологии/аллергологии - 7 (11,7%),

гинекологии - 6(10,0%), неврологии - 5 (8,3%), педиатрии - 3 (5,0%) (рис. 4.1.7.).

	15,0%
5,0%		35,0%		Кардиология
				Эндокринология
11,7%				Неврология
				Гинекология
				Дерматология/Аллергология
10,0%				Педиатрия
	8,3%	15,0%		Туберкулез

Рис. 4.1.7.Распределение сравнительных КИ по клинико-терапевтическим группам, n = 60 (доля, %)

Фармакоэпидемиологических исследований было только 3 в группе

«Кардиология» и по 1 - в группах «Педиатрия» и «Фтизиатрия».

129

Многоцентровых КИ было выполнено по 6 в «Кардиологии» и «Гинекологии»,

2 - в «Дерматологии/Аллергологии» и по 1 - в «Неврологии» и «Педиатрии»; 3

исследования имели перекрестный дизайн («Кардиология»); 2 были ослеплены

(«Кардиология», «Дерматология/Аллергология»).

Детальный анализ архивных материалов позволил нам проследить годовую динамику числа проводимых исследований (рис. 4.1.8.).

30				27
25					24
20				18	18
					16
15						14
		11	11		10	11
		10				9
10
						6	6
5		3
	1	2
0
	1997г 1998г 1999г 2000г 2001г 2002г			2003г 2004г 2005г 2006г 2007г 2008г 2009г 2010г 2011г 2012г 2013г
Рис. 4.1.8.Годовая динамика				количества	проводимых	исследований	ОАО
«Акрихин» (n = 197)

На представленном графике отчетливо прослеживаются два временных интервала планомерного увеличения и снижения числа проводимых исследований: 2002 - 2008 гг с пиком, приходящимся на 2004 г., когда число КИ достигло своего максимума - 27 (13,7% от общего числа всех Ис за 16 лет) и 2010

- 2012 гг с пиком увеличения проводимых исследований в 2011 г. до 14 (7,1%).

На рисунке 4.1.9. представлена динамика количества ежегодно проводимых сравнительных, несравнительных и фармакоэпидемиологических исследований.

				130
25				23 (85,2%)
20
15				14	12	(75,0%)
				11
10		8	9		9				9
		8		6	6	7			7
							4		5
5				4	4
										3	3
			2	3			3
	1	2				2			2
											2
0				1	1			1	1	2	1
	1997г 1998г 1999г 2000г 2001г 2002г 2003г 2004г 2005г 2006г 2007г 2008г 2009г 2010г 2011г 2012г 2013г
		несравнительное		сравнительное	фармакоэпидемиологическое
Рис. 4.1.9. Годовая динамика количества проводимых КИ, распределенных по
дизайну (n = 176)

На графике видно, что с 2002 по 2006 гг проводились преимущественно несравнительные КИ, с максимальным увеличением в 2004 г до 23 (85,2% от общего числа исследований, проведенных в данном году) и постепенным спадом к 2008 г до 2 (18,2% от общего числа исследований, проведенных в данном году).

В этот же период времени заметна волна роста сравнительных по дизайну КИ в

4,5 раза от исходного (2002 г. - 2 Ис, 2006 г. - 6 Ис). В 2007 г. было проведено самое большое число сравнительных исследований (12), что составило 75,0% от общего числа Ис этого года. В последние 3 года сравнительные КИ проводились почти в 2 раза чаще, чем все остальные (2011 г. - 9 сравнительных и 5

несравнительных; 2012 г. - 3 сравнительных и 2 несравнительных; 2013 г - 3

сравнительных и 2 несравнительных).

ФЭИ начали впервые проводиться с 2003 г, в последние годы отмечается тенденция к более частому проведению исследований такого рода.

На рисунке 4.1.10. представлена годовая динамика проводимых исследований в зависимости от производителя (отечественный / зарубежный).