Акне / Масюкова 2013 Лечение акне низкими дозами изотретиноина

Попытки лечения кожных болезней (болезнь Дарье, ихтиоз, псориаз, акне) высокими дозами витамина А предпринимались с 90-х годов XX века [31]. Однако значительная токсичность (повышенное внутричерепное давление, головная боль, раздражительность, изменения со стороны кожных покровов, слизистых оболочек, скелета) ограничивали возможности терапии. Системное назначение ретиноевой кислоты также сопровождалось высокой токсичностью. Начался поиск менее токсичных аналогов и синтез ретиноидов путем модификации молекулы витамина А в зоне одного из трех главных структурных компонентов — циклической концевой группы, полиеновой боковой цепи и полярной концевой группы.

Первый ретиноид-13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) был синтезирован в 1955 г. Впервые изотретиноин апробировали для лечения псориаза в Европе в 1976 г. В дальнейшем препарат прошел клинические испытания в США и был одобрен для лечения тяжелых проявлений нодулярно-кистозной формы акне. Спектр применения изотретиноина расширился, и в настоящее время он рекомендуется

© Коллектив авторов, 2013

также для лечения акне средней степени тяжести и заболеваний, резистентных или рецидивирующих после традиционного лечения. Кроме того, препарат эффективен для лечения ряда нарушений ороговения кожи и для профилактики рака кожи у лиц повышенного риска [29]. Применение изотретиноина для лечения разных форм и степеней тяжести акне позволило во всем мире существенно повысить качество жизни больных [30]. В настоящее время проводятся исследования по эффективности препарата при розацеа, красной волчанке, гнойном гидрадените [1, 2, 11, 17, 20, 33, 39].

По данным эпидемиологических исследований, около 70—80% подроcтков страдают акне c пиком заболеваемости в 16 лет. Встречаемость тяжелых и среднетяжелых форм составляет 20—35% от общей заболеваемости. Примерно у 10% больных акне сохраняются до 25-летнего возраста и старше [24, 36, 42].

В последние годы исследователи отмечают значительное увеличение заболеваемости в целом, осо-

1e-mail: skin-net@mail.ru

2e-mail: info@2cvkg.ru

3e-mail: centr@mosderm.ru

бенно среди женщин среднего возраста с поздними акне (acne tarda), возникшими впервые или существующими длительное время [13, 22, 27, 46].

Расовые и этнические факторы влияют на степень распространенности, определяют тяжесть, клиническую картину и осложнения заболевания.

тяжелые и необычные варианты акне. У 5% больных причины низкой эффективности препарата остаются невыясненными [23, 24, 34].

В США в 1996—1998 гг. зарегистрировано более 6 млн посещений врачей по причине акне, при этом было выписано 6,5 млн рецептов на препараты системного действия (антибиотики или изотретиноин) [46]. По экспертным оценкам, стоимость лечения акне в США превышает 1 млрд долларов ежегодно [45]. Во всем мире на лечение акне тратится 2,1 млрд в год. Расчет стоимости терапии акне в Германии дает общую сумму, превышающую 400 млн евро в год и 18,3% от общего объема расходов на лечение заболеваний кожи во всем мире [29, 32, 33, 40].

Надежной информации по изучению стоимости лечения наружными препаратами практически нет. Что касается экономической эффективности системной терапии, то в плане долгосрочного исхода терапии результаты международных исследований свидетельствуют в пользу терапии изотретиноином тяжелых и среднетяжелых форм заболевания [43, 44, 45]. Преимущество изотретиноина основывается на соотношении цена/клиническая эффективность при долгосрочном наблюдении и реальном достижении значительного улучшения качества жизни больных. Изначально более высокая стоимость лечения в дальнейшем компенсируется его высокой эффективностью и отсутствием необходимости дополнительных издержек [38].

По данным A. Layton [34], системный изотретиноин по терапевтической эффективности превосходит системные антибиотики при любой степени тяжести акне. Согласно результатам исследований, проведенных в Великобритании, Франции, Новой Зеландии и Австралии, 4—6-месячный курс терапии изотретиноином обходится значительно дешевле, чем 3-летний курс терапии разными антибиотиками и наружными средствами. Выпуск непатентованного изотретиноина положительно отразился на экономической эффективности системного лечения ретиноидами.

Основные проблемы при применении изотретиноина сводятся к мониторингу биохимических показателей крови (уровень триглицеридов и холестерина), своевременному выявлению психических нарушений и самое главное — к контролю репродукции. При приеме изотретиноина женщинами в I триместре беременности, не менее чем у 50% плодов развиваются серьезные внутриутробные аномалии, включая патологию сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, краниофациальных структур, скелета и органов чувств. С целью профилактики врожденных уродств в США разработана федеральная программа iPledge, согласно которой все пациенты, получающие изотретиноин, должны быть зарегистрированы и иметь личный регистра-

ционный номер, как и врачи, фармацевты и дистрибьюторы данного препарата [33].

За 1984—2002 гг. в Канаде зарегистрированы 8609 женщин в возрасте 13—45 лет, получившие рецепт на изотретиноин. Из общего числа женщин 90 забеременели (32,7/1000 человеко-год), что значительно больше, чем обычно ожидаемый риск беременности на фоне лечения данным препаратом с учетом мер предосторожности (8/1000 человекогод) [26]. Авторы отмечают, что в Канаде и США изотретиноин является наиболее часто назначаемым тератогенным препаратом, причем в 64% случаев у пациентов нет опыта лечения акне какимилибо другими фармакологическими средствами. Около 50% всех рецептов на изотретиноин выдается женщинам детородного возраста. В Канаде число новых назначений препарата женщинам детородного возраста с 1989 по 1999 г. увеличилось в 3 раза и составило 210 000 в год. В США 3 женщины из 1000 когда-либо принимали или принимают изотретиноин [28].

В начале 80-х годов XX века пероральный изотретиноин предназначался для лечения только тяжелых узловато-кистозных форм (конглобатных акне) в дозе 0,5—1,0 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания, распространенности процесса, массы тела пациента. При этом достижение суммарной кумулятивной дозы 120—150 мг/кг обеспечивает стойкий терапевтический эффект. Согласно Европейским рекомендациям 2006 и 2012 г., по мнению экспертов, изотретиноин следует рассматривать как препарат первого выбора при лечении тяжелых случаев заболевания (узловато-кистозных

— конглобатных и тяжелых папулопустулезных форм акне) [36]. Применение системного изотретиноина в режиме стандартных доз показано при тяжелом узловато-кистозном акне, улучшении состояния менее чем на 50% после 6 мес стандартной терапии антибиотиками и наружными средствами, отягощенного семейного анамнеза, раннего начала, акне с осложнениями в форме рубцов, сопутствующими психологическими расстройствами, рецидивирующем акне, персистировании акне после 25-летнего возраста или позднего начала заболевания [1, 8, 14, 18, 33]. При этом оптимальной является суточная доза 0,5—0,75 мг/кг, которая обеспечивает более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [9, 19].

За последние десятилетия дерматологи во всем мире стали активно использовать «низкодозированные» режимы приема изотретиноина, при котором используются дозы ниже не более 0,5 мг/кг в сутки, поэтому не требуется подсчет суммарной (кумулятивной) дозы препарата. Показанием для применения этой методики являются нетяжелые формы акне легкой и средней степени тяжести, резистентные к стандартной терапии, выраженное салоотделение

(гиперсеборея) [10, 16, 35, 43]. Применение низких доз изотретиноина позволяет минимизировать временные нежелательные эффекты терапии, снизить разовую и курсовую дозы препарата при сохранении его эффективности и сократить затраты на лечение. При этом независимо от назначаемых доз целесообразно рассчитывать среднюю дозу, получаемую в мг/кг/сутки, которая может варьировать от 0,14 до 0,5 мг/кг/сутки [23, 43, 45].

При назначении низких доз при акне легкой степени тяжести за рубежом выделяют следующие четыре схемы [24, 28, 35, 36]:

1)10 мг/сут в течение 4 нед независимо от массы тела; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю, затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг 1 раз в неделю. Ступенчатая коррекция дозы осуществляется ежемесячно;

2)5 мг/сут независимо от массы тела длительно;

3)2,5 мг/сут независимо от массы тела длительно;

4)2,5 мг/сут 2 раза в неделю длительно.

Всвязи с тем, что нет изотретиноина в дозах 5 и 2,5 мг, авторы исследований рекомендуют принимать его по 10 мг/сут через день или по 10 мг/сут 1 раз в 4 дня.

Внашей стране для лечения акне средней и легкой степени тяжести чаще придерживаются доз 0,1—0,3 мг/кг или 10 мг/сут независимо от массы тела. В последующем возможен прием аналогичных доз не ежедневно, а через день [4, 5]. С.Н. Ахтямов и соавт. [5] сообщают об успешном применении изотретиноина у 26 больных папулопустулезным акне по интермиттирующей схеме (20 мг/сут в течение 1 нед месяца) в течение 12, 6 и 4 мес.

При данном методе критерием излечения служат удовлетворительная клиническая картина и отсутствие новых высыпаний в течение 1—2 мес после снижения дозы препарата. Следует отметить, что

при стандартных схемах лечения низкие дозы препарата (0,1—0,3 мг/кг) применялись на завершающих этапах лечения. Как показывает зарубежный и наш собственный опыт, данный метод целесообразен при ряде состояний, включающем выраженную себорею, акне легкой и средней степени, а также позволяет минимизировать нежелательные эффекты терапии системным изотретиноином и одновременно является экономически более выгодным способом лечения. Во избежание дискредитации препарата низкие дозы применимы исключительно при нетяжелых формах акне.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке для лечения акне имеется инновационная форма ИТ — препарат Акнекутан1 («Ядран», Хорватия). Технология «LIDOSE», используемая при производстве Акнекутана, позволяет увеличить биодоступность изотретиноина в препарате на 20%, что позволяет уменьшить количество принимаемого изотретиноина с полным сохранением его терапевтической эффективности. При этом потенциально снижается риск развития побочных эффектов. Результаты клинических исследований убеждают нас в том, что Акнекутан обладает прекрасным профилем безопасности и эффективности [3, 7, 12, 21, 34, 44].

Тактика лечения зависит от пола, возраста, клинической формы, распространенности кожного процесса, характера высыпаний, поэтому весьма перспективным является дальнейшее изучение применения изотретиноина в низких дозах [10, 15, 22, 45], использование которых предупреждает риск развития тяжелых побочных эффектов.

1В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым названием IsosupraLidose и производится компанией «Laboratoires SMB S.A».

ЛИТЕРАТУРА

1.Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые. М: Медицинская книга

— Н.Новгород: НГМА 2005.

2.Аравийская Е.А. Современный взгляд на лечение акне: состояние проблемы и новые возможности. Леч врач 2003; 4: 20—25.

3.Аравийская Е.Р. Дерматозы лица в практике дерматокосметолога. Kosmetik international 2008; 5: 20—30.

4.Боровая А.С., Олисова О.Ю. Дифференцированный подход к лечению вульгарных угрей системным изотретиноином. Экспер и клин дерматокосметол 2012; 6: 20—24.

5.Ахтямов С.Н., Аравийская Е.А., Олисова О.Ю, Пескова И.В., Полонская Н.А., Соколовский Е.В. Об использовании малых доз Роаккутана при лечении акне. Пласт хир и косметол 2012; 1: 132—140.

6.Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Современные возможности терапии угревой болезни. Клин дерматол и венерол 2006; 1: 82—85.

7.Волкова Е.Н., Осипова Н.К., Григорьева А.А., Платонов В.В. Прогрессивные технологии ведения больных с угревой болезнью. Клин дерматол и косметол 2010; 1: 74—78.

8.Корчевая Т.А. Изотретиноин (роаккутан) в лечении угревой сыпи. Клин дерматол и венерол 2003; 1: 41—43.

9.Кубанова А.А. Клинические рекомендации по ведению больных акне. М: Дэкс-Пресс 2010.

10.Львов А.Н., Кирилюк А.В. Роккутан в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз. Рус мед журн 2008; 16: 23: 1541—1547.

11.Масюкова С.А., Ахтямов С.Н. Акне: проблема и решение. Concilium Medicum. Дерматология 2002; 4: 5: 217—223.

12.Масюкова С.А., Санакоева Э.Г., Ильина И.В. Системная терапия изотретиноином различных клинических форм акне. Клин дермотол и венерол 2012; 3: 12—19.

13.Майорова А.В., Шаповалов В.С., Ахтямов С.Н. Угревая болезнь в практике врача-дерматокосметолога. М: Фирма Кавель 2005.

14.Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А. Роаккутан в клинике кожных болезней. Вестн дерматол и венерол 1996; 5: 33—36.

15.Олисова О.Ю., Пинсон И.Я., Верхогляд И.В. и др. Комбинированное лечение акне. Клин дерматол и венерол 2011; 6: 63—66.

16.Полонская Н.А. Комплексное лечение угревой болезни среднетяжелого и тяжелого течения комбинированным химическим пилингом в сочетании с низкими дозами изотретиноина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2005.

лезнь): современный взгляд на проблему. Concilium Medicum (дерматология) 2008; 1: 12—16.

18.Самгин М.А., Монахов С.А. Современный взгляд на воспаление при акне. Вестн дерматол и венерол 2003; 6: 48—49.

19.Самгин М.А., Монахов С.А. Акне (лекция). Рос журн кожн и вен бол 2005; 3: 55.

20.Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы. М 2009; 32—45.

21.Тлиш М.М. Опыт лечения больных акне препаратом Акнекутан. Вестн дерматол и венерол 2011; 3: 110—112.

22. Юцковская Я., Дворянинова И., Таран М. Поздние акне: помощь косметолога. Kosmetik international 2011; 6: 28—33.

23.Akman A., Durusoy C., Senturk M., Koc C.K., Soyturk D., Alpsoy E. Treatment of acne with intermittent and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study.Arch Dermatol Res 2007; 299: 10: 467— 473.

24.Amado J.M., Matos M.E., Abreu A.M. et al. The prevalence of acne in the north of Portugal. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 1287—1295.

25.Ayer J., Burrows N. Acne: more than skin deep. Postgrad Med J 2006; 82: 970: 500—506.

26.Bérard A., Azoulay L., Koren G., Blais L., Perreault S., Oraichi D. Isotretinoin, pregnancies, abortions and birth defects: a population-based perspective. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 2: 196—205.

27.Bowe W.P., Logan A.C. Clinical implications of lipid peroxidation in acne vulgaris: old wine in new bottles. Lipids Health Dis 2010; 9: 141.

28.Dréno B., Bettoli V., Ochsendorf F., Perez-Lopez M., Mobacken H., Degreef H., Layton A. An expert view on the treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations. Eur J Dermatol 2006; 16: 5: 565—571.

29.Goldsmith L.A., Bolognia J.L., Callen J.P. et al. American Academy of Dermatology Consensus Conference on the safe and optimal use of isotretinoin: summary and recommendations. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 6: 900—906.

30.Hansen S.R., Mikkelsen C.S., Kroon S. Systemic treatment of acne. Tidsskr Nor Laegeforen 2011; 131: 2: 133—135.

31.Heller E.H., Shiffman N.J. Syntheticretinoids in dermatology. Can Med Ass J 1985; 132: 10: 1129—1136.

32.Johnson B.A., Nunley J.R. Use of systemicagents in the treatment of acne vulgaris. Am Fam Phys 2000; 62: 8: 1823—1830, 1835—1836.

Cosmet Invest Dermatol 2009; 2: 105—110.

34.Layton A. The use of isotretinoin in acne. Dermatoendocrinol 2009; 1: 3: 162—169.

35.Lee J.W., Yoo K.H., Park K.Y., Han T.Y., Li K., Seo S.J., Hong C.K. Effectiveness of conventional, low-dose and intermittent oral isotretinoin in the treatmentof acne: a randomized, controlled comparative study. Br J Dermatol 2011; 164: 6: 1369—1375.

36.Nast A., Dréno B., Bettoli V. et al. European Dermatology Forum. European evidence-based (S3) guidelines for thetreatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1: 1—29.

37.Nelson A.M., Zhao W., Gilliland K.L., Zaenglein A.L., Liu W., Thiboutot D.M. Temporal changes in gene expression in the skin of patients treated with isotretinoin provide insight into its mechanism of action. Dermatoendocrinol 2009; 1: 3: 177—187.

38.Newton J.N. How cost-effective is oral isotretinoin? Dermatology 1997; 195: Suppl 1: 10—14.

39.Uslu M., Şavk E., Karaman G., Şendur N. Rosacea treatment with Interme- diate-dose Isotretinoin: follow-up with erythema and sebum measurements. Acta DermVenereol 2012; 92: 1: 73—77.

40.Radtke M.A., Schäfer I., Augustin M. Pharmacoeconomy in acne - evaluation of benefit and economics. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: Suppl 1: S105—S114.

41.Sardana K., Garg V.K. Efficacy of low-dose isotretinoin in acne vulgaris. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010; 76: 1: 7—13.

42.Schäfer T., Kahl C., Rzany B. Epidemiology of acne. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: Suppl 1: S4—S6.

43.Simpson R.C., Grindlay D.J., Williams H.C. What’s new in acne? An analysis of systematic reviews and clinically significant trials published in 2010— 2011. Clin Exp Dermatol 2011; 36: 8: 840—843.

44.Sinclair W., Jordaan H.F. Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Acneguideline S Afr Med J 2005; 95: 11: Pt 2: 881—892.

45.Whitney K.M., Ditre C.M. Management strategies for acne vulgaris. Clin Cosmet Invest Dermatol 2011; 4: 41—53.

46.Zouboulis C.C., Piquero-Martin J. Update and future of systemic acne treatment. Dermatology 2003; 206: 37—53.

47.Zouboulis C.C. Isotretinoinrevisited: pluripotent effects on human sebaceous gland cells. J Invest Dermatol 2006; 126: 10: 2154—2156.