КЛИНИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В

ФАРМАКОКИНЕТИКЕ И ФАРМАКОДИНАМИКЕ ЛС.

ВЫПОЛНИЛ: СТУДЕНТ 5 КУРСА ГРУППЫ ЛД2А-С14

МОРКОВКИН СЕРГЕЙ МАКСИМОВИЧ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные различия, выражающиеся в определённом фармакологическом ответе на ЛС. Фармакогенетика возникла на стыке фармакологии и генетики. Любые спонтанные изменения (мутации) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, — полиморфными маркёрами. В последние два десятилетия методами ПЦР стало возможно выявление и диагностирование полиморфных маркёров у пациентов (генотипирование).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Методы генотипирования позволяют прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, следовательно повысить эффективность и безопасность его применения, так как при выявлении соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В настоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют генетические микрочипы, позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — основная задача нового направления клинической фармакологии — фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полиморфные маркёры одновременно ассоциированы как с изменением фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, так и с рядом заболеваний (например, онкологическими, болезнью Паркинсона, атеросклерозом), фармакогенетические исследования способствуют более полному пониманию их этиологии и патогенеза.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ

Генетические факторы оказывают влияние на все этапы фармакокинетики ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС, характерный для ферментов как фазы I (например, изоферментов цитохрома Р450, дигидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (N-ацетилтрансферазы, тиопурин S-метилтрансферазы, эпоксид гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ферментов с изменённой активностью. В результате скорость метаболизма ЛС уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости метаболизма ЛС в популяции населения выделяют

РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ «МЕДЛЕННЫХ» И «БЫСТРЫХ» МЕТАБОЛИЗАТОРОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА ЛС

КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ИЗОФЕРМЕНТА ЦИТОХРОМА Р450

•СУР2D6 участвует в метаболизме нейролептиков, антидепрессантов, В-адреноблокаторов.

•СУР2С9 участвует в метаболизме многих НПВС, фенитоина, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), варфарина.

•СУР2С19 участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, барбитуратов, вальпроевой кислоты, противомалярийных препаратов.

•СУР2А6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например участвует в превращении никотина в кетинин, 7- гидроксилировании циклофосфамида и ифосфамида, а также в метаболизме ритонавира.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ДИГИДРОПИРИМИДИН ДИГИДРОГЕНАЗЫ (ДПДГ)

•Физиологическая функция ДПДГ — восстановление урацила и тимидина до В- аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболизма этих соединений). ДПДГ

— основной фермент, метаболизирующий фторурацил, широко применяемый в составе комбинированной химиотерапии злокачественных новообразований. При низкой активности ДПДГ (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увеличивается Т1/2 фторурацила с 8-22 мин (нормальные значения) до 160 мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочные эффекты фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее распространённые мутации гена ДПДГ, ответственные за снижение активности этого фермента, — делеция в положении 165, замена гуанилового нуклеотида на адениловый в положении 14 и сочетание двух этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявляют не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям гена ДПДГ. Внедрение методов фенотипирования и генотипирования ДПДГ в клиническую практику позволит повысить безопасность химиотерапии фторурацилом.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ БУТИРИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ (ПСЕВДОХОЛИНЭСТЕРАЗЫ)

Физиологическая функция бутирилхолинэстеразы — гидролиз ацетилхолина.

Существуют 3 различных мутации, которые в гомозиготном состоянии приводят к повышенной чувствительности к суксаметонию, либо с повышенной чувствительности к суксаметонию с коротким периодом апное (до 30 минут)

Фенотипирование бутирилхолинэстеразы для определения её сниженной активности осуществляют с помощью «дибукаинового теста», основанного на торможении активности фермента дибукаином в стандартных условиях. Результат теста представляют в виде «дибукаинового числа», равного степени подавления фермента, выраженной в процентах. При нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаиновое число равно 80%, у гомозигот по мутантным аллелям, определяющим сниженную активность фермента, оно составляет 20%, у гетерозигот по этим аллелям — 60%.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ПАРАОКСОНАЗЫ (АРОМАТИЧЕСКОЙ ЭСТЕРАЗЫ)

•Параоксоназа — фермент из группы арилэстераз. Название фермента определяется его способностью метаболизировать параоксон — антихолинэстеразный препарат, применяемый местно для лечения глаукомы. Параоксоназа также участвует в эфирном гидролизе фосфорорганических соединений, карбаматов, эфиров уксусной кислоты. Носители мутации параоксоназы GLN192ARG, особенно гомозиготы, более чувствительны к действию фосфорорганических соединений. Эта мутация наиболее распространена у японцев (41,4%), что обусловило большое количество жертв при применении зарина при террористическом акте в Токийском метро в марте 1995 г.