Методические руководства кафедры / Нефрология / 03 ХБП. Вторичные нефропатии. Тубулоинтистициальный нефрит. Нефротический синдром

2

ния продолжают занимать одно из ведущих мест в ряду причин смерти больных хроническими прогрессирующими нефропатиями.

Общие представления

НС диагностируют при сочетании:

массивной протеинурии (>3,5 г/сут.),

гипопротеинемии (общий белок <60 г/л, альбумин <30 г/л),

гиперхолестеринемии (общий холестерин >6,5 ммоль/л, триглицериды >2,71 ммоль/л),

отеков разной степени, вплоть до анасарки.

Кроме того, при НС может быть активация факторов коагуляции (в том числе гиперфибриногенемия), а также нарастающие нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, остеопороз) и иммунодепрессия (в частности, снижение концентрации

IgG).

Артериальная гипертония, гематурия у больных НС возможны, но не относятся к его признакам.

Этиология. Причины НС разнообразны. Основными причинами НС являются:

хронический гломерулонефрит,

амилоидоз почек,

диабетическая нефропатия.

Необходимо также иметь в виду возможность развития НС при тромбозе почечных вен, тяжелой хронической сердечной недостаточности; диффузных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, узелковый периартериит). Он также может быть обусловлен различными лекарственными средствами (медикаментозные поражения почек (препараты ртути, золота)) и др. У лиц пожилого и старческого возраста НС нередко имеет паранеопластический генез.

Патогенез

Повреждение клубочков почек, сопровождающееся значительным увеличением экскреции белков с мочой, которая может достигать 20–50 г/сут, приводит к возникновению признаков НС, прежде всего гипоальбуминемии, т.к. в первую очередь теряются низкомолекулярные белки (селективная протеинурия), а уже затем при тяжелом повреждении начинают фильтроваться и крупные белковые молекулы (неселективная протеинурия) Гипопротеинемия бывает весьма выраженной и вызывает существенное снижение онкотического давления, при этом часть плазмы перемещается в тканевый интерстиций (появляются отеки), а объем циркулирующей крови падает. Отеки появляются вначале в местах с низким тканевым давлением (лицо, поясница и др.). В ответ на снижение объема внутрисосудистой жидкости стимулируются компенсаторные механизмы, направленные на поддержание нормоволемии, в первую очередь активируется синтез ренина с образованием ангиотензина II с последующей усиленной продукцией гормона надпочечников – альдостерона, вызывающего увеличение реабсорбции натрия почками. В результате формируется гиповолемический вариант НС, опасный из-за высокого риска осложнений – тромботических и тромбоэмболических, но особенно нефротического криза.

Гиповолемия не является обязательным признаком нефротического синдрома, существует и гиперволемический вариант его. В основе задержки натрия и воды при НС лежит не только гиповолемия с последующей активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и прямые первично-почечные механизмы: существенное снижение фильтрации натрия в клубочках и/или нарушения транспорта его в канальцах, ведущее к увеличению его реабсорбции. В генезе задержки натрия при нефротическом синдроме имеет значение также снижение продукции почечных простагландинов, нарушения синтеза натрийуретических гормонов – предсердного и В-типа (так называемого мозгового – "brain") – и/или снижение интенсивности ответа почек на эти факторы.

3

В то же время выделение гиповолемического варианта НС принципиально важно с точки зрения определения показаний и противопоказаний к назначению диуретиков. При гиповолемическом варианте НС эти препараты могут значительно усугубить гиповолемию и спровоцировать нефротический криз.

Гипоальбуминемия обусловливает уменьшение транспорта многих веществ, в том числе лекарственных препаратов, например фуросемида. Резистентность к этому диуретику у больных НС обусловлена снижением доставки его к клеткам-мишеням в канальцах почек вследствие гипоальбуминемии и потерей с мочой связанного с альбумином фуросемида. С этой точки зрения оправдано применение практически не связывающегося с альбумином другого петлевого диуретика – торасемида.

Отеки у больных НС нередко достигают степени анасарки – кроме периферических, характерны и полостные отеки (гидроторакс, асцит, гидроперикард). Нефротические отеки рыхлые, оставляют ямку при надавливании, легко перемещаются. Массивные распространенные отеки могут растягивать кожу, образуя стрии. При развитии полостных отеков состояние больных ухудшается; появлению асцита предшествует вздутие живота, тошнота, поносы. Гидротораксу и накоплению жидкости в полости перикарда сопутствуют одышка, тахикардия, нарушения ритма и признаки рестриктивных нарушений сократимости миокарда, выявляемые при эхокардиографии.

Помимо гипоальбуминемии и гипопротеинемии, при НС обнаруживают существенную диспротеинемию – почти всегда имеется выраженная гипер- 2-глобулинемия, часто гипогаммаглобулинемия (при системной красной волчанке с ее выраженными иммунологическими сдвигами – гипергаммаглобулинемия).

Важный признак НС, дислипопротеинемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания общего холестерина за счет липопротеидов низкой плотности. Выраженность гиперлипидемии обратно коррелирует со степенью гипоальбуминемии, что объясняют компенсаторным характером повышения синтеза липопротеидов в печени при НС. Имеет значение также пониженный катаболизм липопротеидов из-за уменьшения активности липопротеинлипаз.

Вследствие длительно существующей дислипопротеинемии у больных с НС возможно ускорение прогрессирования атеросклероза с формированием сердечнососудистых осложнений. Кроме того, нарушения липидного обмена непосредственно способствуют прогрессированию поражения почек: профильтровавшиеся через клубочковый фильтр липопротеиды низкой плотности стимулируют пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими компонентов мезангиального матрикса и вещества базальной мембраны клубочка, способствуя гломерулосклерозу. Кроме того, липопротеиды, связанные с альбумином, способны активировать клетки канальцевого эпителия, запуская повреждение почечного тубулоинтерстиция, ведущее к его фиброзу.

Параллельно с нарушениями белкового и липидного обмена при НС часто развиваются изменения в системе гемокоагуляции; как правило, активируются различные механизмы гемостаза – повышается продукция основного антиплазмина – 2-макроглобулина, в крови снижается уровень антитромбина III и других естественных антикоагулянтов из-за потерь с мочой. Гиперкоагуляции способствует также усиление адгезии и активации тромбоцитов при их локально-почечной активации. В связи с этим НС относят к числу так называемых протромбогенных состояний с возможностью развития локального или диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

При НС развивается дефицит активных метаболитов витамина D, следствием чего является гипокальциемия. В развитии гипокальциемии имеет значение также снижение интенсивности связывания этого иона с альбумином. В связи с гипокальциемией у детей с НС нередко выявляют тетанию, у взрослых возможна остеомаляция.

НС рассматривают в ряду приобретенных иммунодефицитов. Нарушения регистрируют главным образом в системе гуморального звена иммунитета: значительно снижается продукция антител, нередко наблюдают значительное уменьшение содержания IgG в сы-

4

воротке крови. Входными воротами инфекции нередко служат трещины кожи и язвы в области локализации отеков. К инфекционным осложнениям у больных с НС предрасполагает также назначение иммунодепрессантов.

Олигурия является одним из характерных и постоянных признаков нефротического синдрома. Суточный диурез обычно не превышает 1000 мл, составляя нередко не более 400-600 мл. При этом у больных с сохраненной функцией почек относительная плотность мочи нормальная либо повышена (до 1030-1040) за счет высокой концентрации в ней белка и других осмотически активных веществ.

Протеинурия. Ведущим признаком считается протеинурия, превышающая 3,0-3,5 г в сутки и достигающая 5,0-10,0-15,0 г, а в ряде случаев и более. До 80-90% выделяемого с мочой белка состоит из альбуминов. Протеинурия может быть селективной и неселективной. Селективная протеинурия - это проникновение в мочу белков только с низкой молекулярной массой: альбумина, близких к нему фракций. Наблюдается, например, при гломерулонефрите с минимальными изменениями в клубочках.

Неселективная протеинурия характеризуется появлением в моче не только низкомолекулярных, но и средне-, и высокомолекулярных белков: а2-макроглобулин, гамма-глобулин, бета-липопротеиды и др.

Гиалиновые, зернистые и восковидные цилиндры представляют собой сгустки белка. В почечных канальцах они сворачиваются и приобретают цилиндрическую форму, т. е. форму просвета канальца. Чем больше белка в моче, тем больше гиалиновых цилиндров в общем анализе мочи. Однако в щелочной моче гиалиновые цилиндры отсутствуют, они образуются лишь в кислой среде.

Гематурия нехарактерна для нефротического синдрома, однако возможна, чаще в виде микрогематурии, реже она может быть умеренной и еще реже - выраженной.

В осадке обнаруживаются также жироперерожденный эпителий, кристаллы холестерина, иногда капли нейтрального жира. В отдельных случаях может наблюдаться небольшая и нестойкая лейкоцитурия. Лейкоцитурия обусловлена иммунопатологическим процессом в почках. Лейкоцитурия чаще кратковременная и не связана с бактериальной инфекцией.

Классификация НС

I. По течению:

Рецидивирующий

Персистирующий (при сохранении в течение более 2 лет)

Прогрессирующий

II. По клинике:

Полный – присутствуют все компоненты НС

Неполный – могут отсутствовать отеки и/или гиперхолестеринемия.

III. По объему циркулирующей крови

Гиповолемический

Гиперволемический

5

Осложнения НС

Прогноз больных с НС наряду с частыми инфекциями определяется риском развития и других осложнений – тромбозов и тромбоэмболии, отека мозга, острой почечной недостаточности, нефротического криза. Некоторые из них могут быть ятрогенными.

Нефротический криз занимает особое место среди осложнений НС, представляющих опасность для жизни больных. Нефротический криз – "внезапное" ухудшение состояния больного, имеющего выраженную гипопротеинемию (до 35 г/л) и гипоальбуминемию (до 8 г/л), связанное с развитием гиповолемического шока, артериальной гипотензии с возможностью смертельного исхода. Первыми признаками нефротического криза являются анорексия, тошнота, рвота. Затем, последовательно или одновременно, появляются интенсивные боли в животе и мигрирующая рожеподобная эритема, чаще на коже живота, передней поверхности бедер и голеней. Поскольку рожеподобная эритема протекает с высокой лихорадкой, лейкоцитозом во всех случаях ее необходимо дифференцировать с настоящей рожей, имеющей у пациентов с НС затяжное тяжелое течение. В генезе нефротического криза большое значение придают значительной активации кининовой системы в ответ на тяжелую гиповолемию с повышением образования брадикинина, сопровождающимся болевым эффектом, выраженной вазодилатацией и значительным падением артериального давления, зачастую трудно управляемым. Спровоцировать развитие нефротического криза может неадекватное назначение диуретиков, усугубляющих гиповолемию.

Лечение нефротического криза состоит в восполнении объема плазмы с помощью внутривенного введения белковых растворов и плазмозаменителей. Помимо плазмозамещающей терапии, применяют антикининовые (пармидин в дозе 2 г/сут), антигистаминные лекарственные препараты.

Отек мозга при НС встречается обычно при наличии выраженной анасарки. Проявляется вялостью, заторможенностью пациента, которая может перейти в кому. Кроме того, при выраженном отечном синдроме нередко выявляют отек сетчатки глаз, обратимый при повышении концентрации альбумина в сыворотке крови.

Сосудистые осложнения НС включают в себя периферические флеботромбозы, тромбоэмболию легочной артерии, тромбозы артерии почки с развитием инфарктов ее паренхимы. Наконец, при НС, учитывая свойственную этим больным дислипопротеинемию, возможно ускоренное прогрессирование атеросклероза с развитием ишемической болезни сердца, в том числе острого инфаркта миокарда.

Острая почечная недостаточность – относительно редкое осложнение НС – может быть обусловлена тромбозом почечных вен, гиповолемией, использованием нестероидных противовоспалительных препаратов и рентгеноконтрастных веществ, а также сепсисом.

К маркерам неблагоприятного прогноза при НС относят персистирующее течение, очень высокую протеинурию, сочетание с артериальной гипертонией, быстрое появление признаков почечной недостаточности. Темп прогрессирования почечной недостаточности возрастает при персистирующем НС.

Общие принципы лечения

Стратегию лечения НС определяют с учетом варианта поражения почек, лежащего в его основе (этиотропная терапия), и активности иммунных механизмов прогрессирования поражения почек. Применяют кортикостероиды, циклофосфан, в том числе в сверхвысоких дозах (так называемая пульс-терапия), и более современные иммунодепрессанты – циклоспорин А, такролимус и микофенолата мофетил. Цитостатическую терапию рециди-

6

вирующего и часто рецидивирующего НС следует применять при развитии стероидных зависимости, резистентности и токсичности. Одним из первых показаний к назначению цитостатиков при НС считается наличие стероидной токсичности (стероидный диабет, остеопороз, катаракта, психоэмоциональные нарушения, язвы ЖКТ и др.). В то же время при НС с минимальными изменениями рекомендуют назначать кортикостероиды и цитостатики с дебюта или первого рецидива заболевания.

Не вызывает сомнения целесообразность назначения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, оказывающих антипротеинурический эффект, особенно при назначении высоких доз. Применение блокаторов РААС всегда требует мониторинга сывороточных уровней креатинина и калия. Всем больным с НС показаны ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – статины.

При гиперкоагуляции, особенно при мембранозной нефропатии, - гепаринотерапия до 14 дней с переходом на непрямые антикоагулянты (варфарин). При повторных тромбозах - лечение до 3-4 мес.

Одной из наиболее эффективных мер, позволяющих уменьшить отеки, остается бессолевая диета. Обязательно значительное ограничение потребления соли – менее 3 г (2/3 чайных ложки) в сутки; следует максимально исключать продукты, богатые солью, вплоть до замены обычной питьевой воды дистиллированной. В целом объем жидкости за сутки не должен превышать объем выделенной мочи более чем на 200 мл. Применение диуретиков при НС требует особой осторожности, поскольку даже при массивных отеках ОЦК может быть снижен, а форсирование диуреза в этой ситуации приводит к опасному усугублению гиповолемии. Тиазидовые диуретики малоэффективны; калийсберегающие диуретические средства следует назначать с учетом риска гиперкалиемии. Предпочтительно применение петлевых диуретиков (в больших дозах парентерально) в сочетании с бессолевым альбумином или полиглюкином, реополиглюкином с целью восполнения внутри сосудистого объема. При наличии признаков внутрисосудистой коагуляции рекомендуют внутривенное введение свежезамороженной плазмы.

Основные принципы лечения диуретиками СН:

1.Нормоили гиперволемия (обязательное условие)

2.Конечная цель - не ликвидация, а уменьшение отеков; после ликвидации гиперволемии - назначать прерывисто, во избежание развития резистентности

3.Необходим ежедневный контроль веса и АД (лежа и в ортостазе)

4.При анасарке, гиповолемии - после инфузии альбумина

5.В анасарке терапия диуретиками должна проводиться на фоне гепарина, во избежание тромбозов

6.Лучше назначать комбинацию препаратов, действующих в разных отделах нефрона

Последовательность назначения диуретиков:

1.Верошпирон (базовый) 25300 мг/сут, целесообразно назначение с фуросемидом или тиазидами

2.Фуросемид 40 – 120 мг/сут, лучше в/в гипотиазид 25-100 мг/сут (урегит 50-

200 мг/сут)

3.доза фуросемида (per os - до 400 мг/сут, в/в - до 1200 мг/сут). Дозу, на которую есть ответ, дают несколько раз в день; инфузии эффективнее болюса

4.Инфузия лазикса (4080 мг) во флаконе с альбумином (6,2512,5 г), при альбуминемии < 20 г/л, или бессолевым декстраном

5.Некупируемые отеки удаляют ультрафильтрацией, дозированно (не >2-3 л/процедуру) и до 50% схождения отеков, а затем медикаментозное удаление остальных.

7

У подавляющего большинства больных НС купировать его позволяет патогенетическое и симптоматическое лечение, что очень важно для торможения прогрессирования почечной недостаточности.

9.ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ЗАДАЧИ: См. «Тестовые вопросы по нефрологии для студентов 4 курса» по изучаемой теме.

10.ХАРАКТЕР И ОБЪЕМ УЧЕБНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ: 10.1. Микрокурация с оформлением листа назначений пациентам.

11.ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ ПРЕПОДАВАТЕЛЕЙ.

11.1.Нефрология. Национальное руководство/Главный редактор акад. РАМН Н.А. Мухин//Москва, 2009

11.2.А.Н. Окороков. «Диагностика болезней внутренних органов»: Т.3.

11.3. Болезни органов дыхания. Под ред. Н.Р. Палеева– М.: Медицина. 2000.

11.4. Справочники «Регистр лекарственных средств в России», «Видаль». Ежегодные сборники.

11.5 Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению // Рабочая группа членов правления Научного Общества Нефрологов России.