Методические руководства кафедры / Гастроэнтерология / Б.Уиппла (Бельтюков)

БОЛЕЗНЬ УИППЛА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия, липогранулематоз брыжейки) – редкое системное заболевание, связанное с воздействием Tropheryma whippelii и аномальной реакцией макрофагов на фоне дефектов гуморального и клеточного иммунитета, при котором первично поражаются тонкая кишка, мезентериальные лимфатические узлы и синовиальные оболочки суставов. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы.

МКБ-10: K63.8 - Другие уточненные болезни кишечника.

Введение

В 1907 г. George Hoit Whipple, патологоанатом госпиталя Дж. Гопкинса (США), подробно описал секционное наблюдение неизвестного ранее заболевания. Клинически оно характеризовалось тяжелой диареей, cтeaтopeeй, резким похуданием и анемией. При вскрытии были обнаружены значительное увеличение лимфатических узлов, полисерозит. При гистологическом исследовании в кишечнике и лимфатических узлах найдено диффузное накопление липидов и при окраске по Левадити — множество палочковидных микроорганизмов.

G. Whipple высказал две версии о причинах заболевания: первая — нарушение метаболизма липидов, в связи, с чем было предложено называть болезнь интестинальной липодистрофией, вторая — заболевание имеет инфекционное происхождение.

Интересно, что G.Whipple прожил 98 лет, опубликовал 270 работ, но больше к этому заболеванию не возвращался. В 1934 г. он стал лауреатом Нобелевской премии в области медицины (первым в США); премия была присуждена за разработку профилактики и лечения пернициозной анемии. Однако сейчас это мало кому известно, и имя Уиппла ассоциируется только с заболеванием, открытым им на основании одного секционного наблюдения.

Следующее описание болезни Уиппла появилось лишь через 23 года. К 1950 г. их было всего 15. В России впервые заболевание описано А. Апатенко (1958). К 1988 г. опубликованы сообщения о 1000 больных.

Эпидемиология

БУ относится к редким заболеваниям. К 2002 г. в литературе имелось чуть более 2000 наблюдений. Наиболее часто БУ выявляется у представителей белой расы – жителей Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%) . Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры.

Мужчины поражаются в 8 раз чаще женщин, средний возраст к началу заболевания составляет 50 лет.

Имеются отдельные сообщения о семейных случаях БУ. На возможную генетическую компоненту в развитии заболевания указывает повышенная частота обнаружения HLA–

B27 (26–40%) у этих пациентов, однако в Италии и Аргентине подобная закономерность не выявлялась

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

За последние годы в понимании механизмов развития болезни Уиппла достигнуты большие успехи. Еще Уиппл обратил внимание на наличие в секционном материале пораженных лимфатических узлов и в макрофагах большого количества бактерий. Однако впоследствии многочисленные попытки выделить эти микробы из тканевых образцов для изучения оказались безуспешными. Только в 1991 г. R. Wilson et al. с помощью ПЦР из материалов инфицированных тканей больного выделили грамположительную бациллу, относящуюся к актиномицетам, которую назвали Tropheryma whippelii – в честь ученого, впервые описавшего это заболевание.

Вторым важным достижением было то, что Tropheryma whippelii была культивирована в клеточной среде человеческих фагоцитов, дезактивированных интерлейкином (ИЛ-4, ИЛ10) и дексаметазоном. В то же время редкость данной патологии, отсутствие описанных случаев прямой передачи ее от одного человека к другому, вероятно могут объясняться особенностями иммунологических факторов, способствующих повышенной восприимчивости организма к микробному возбудителю.

В патогенезе заболевания наряду с генерализацией инфекции большое значение придается иммунологическим нарушениям. В пользу этого свидетельствуют наблюдаемые у таких больных снижение Т– клеточного соотношения СD4+/CD8+ и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина–12 и g–интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Может иметь значение генетическая предрасположенность, т. к. установлено, что болезнь Уиппла часто ассоциируется с антигеном гистосовместимости НLA B27.Гипотетический иммунологический дефект выражен достаточно слабо и весьма специфичен по отношению к T. whippelii, поскольку у пациентов с БУ частота возникновения других инфекций не превышает таковую в популяции. Показано, что T. whippelii накапливаются и размножаются в макрофагах. Таким образом, макрофаги, несмотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способность к лизису возбудителя. В ответ на микробную инвазию в пораженных органах развиваются реактивные изменения, вследствие чего появляются клинические признаки заболевания.

Инфильтрация измененными макрофагами собственного слоя слизистой оболочки тонкой кишки влечет за собой нарушение интестинальной абсорбции и возможно, ресинтеза жиров. Нарушению транспорта нутриентов способствует также поражение лимфатических узлов. Изменения липидного обмена при болезни Уиппла могут быть обусловлены дефектом всасывания липидов из-за блокады лимфатических путей или собственно «липодистрофией» инфекционного происхождении

Патологическая анатомия

Стенка тонкой кишки уплотнена и растянута, слизистая оболочка имеет зернистую поверхность, ворсинки утолщены и укорочены. Увеличены мезентериальные лимфатические узлы, утолщена брыжейка. У пациентов с болезнью Уиппла стенка тонкой кишки уплотнена, растянута. Поверхность слизистой оболочки зернистая; ворсинки утолщены и укорочены. Поражение кишки имеет пятнистый характер. Увеличены мезентериальные лимфатические узлы, отмечается утолщение брыжейки. В пораженных органах (тонкая кишка, мезентериальные лимфатические узлы, селезенка печень) можно обнаружить макрофаги с крупными гранулами в цитоплазме, которые визуализируются при окраске бриллиантовым фуксином (краситель Шиффа). При электронной микроскопии внутри макрофагов выявляются палочковидные структуры (или бацилломорфные тельца) размером от 0,3-1,5 до 2,5 мкм (рис. 1-3). Это микроорганизмы Tropheryma whippelii. После лечения антибиотиками в фазе стойкой ремиссии они исчезают, а при обострении вновь появляются.

Рис. 1. На снимке, выполненном методом флюоресцентной гибридизации in-situ визуализируются пораженные ткани пациента с болезнью Уиппла ( J Infect Dis 183, 12291237 (2001). Стенки тонкого кишечника визуализируется инфильтрация lamina propria клетками, содержащие внутриклеточный белок виментин (на снимке имеет красный цвет), и содержащие РНК возбудителя Tropheryma whippelii (имеет голубой цвет).

Рис. 2. Снимок участка слизистой тонкой кишки пациента с болезнью Уиппла (выполнен под большим увеличением). РНК возбудителя Tropheryma whippelii имеет голубой цвет на снимке.

Рис. 3. Снимок лимфатического узла. Визуализируется РНК возбудителя Tropheryma whippelii (имеет голубой цвет на снимке).

КЛИНИКА

Болезнь Уиппла характеризуется полисистемностью поражений.

Классическими симптомами являются диарея с развитием синдрома мальабсорбции, болевой абдоминальный синдром, полиартрит, лихорадка, полисерозиты, снижение массы тела, лимфаденопатия.

Симптомы поражения суставов.

К наиболее ранним внекишечным проявлениям относятся артралгии, которые наблюдаются в 75% случаев и могут на несколько лет предшествовать кишечным поражениям. Больных беспокоит боль в крупных и мелких суставах, реже наблюдаются покраснение и припухлость суставов, болезненность при пальпации. У многих больных боль в суставах не сопровождается их изменением. Следует отметить, что в отличие от ревматоидного артрита для болезни Уиппла не характерна постоянная деформация суставов.

Могут встречаться миалгия, миозит. Может быть анкилоз лучезапястных и голеностопных суставов, гипертрофическая остеоартропатия.

Более чем у половины больных наблюдаются повышение температуры тела и озноб.

Нередко развивается лимфаденопатия: определяются группы увеличенных, подвижных, безболезненных лимфатических узлов.

Гастроинтестинальные проявления обычно развиваются позднее. Они обусловлены атрофией слизистой оболочки тонкой кишки с деформацией ворсинок, изменением ультраструктуры каемчатых клеток эпителия с нарушением пристеночного пищеварения. Вследствие накопления в кишечнике нерасщепленных пищевых веществ повышается осмотическое давление, возникает диарея, на которую в основном жалуются больные.

Симптомы поражения ЖКТ.

В большинстве случаев (75%) наблюдаются диарея до 5-15 раз в сутки (в 39% случаев). Стул обильный, светлый, пенистый или мазевидный, зловонный.

Стеаторея (у 13% больных).

Метеоризм (в 8% случаев).

Кишечные кровотечения при болезни Уиппла возникают редко.

Характерны приступообразные боли в животе (в 50% случаев), которые возникают, как правило, после еды.

Упациентов с болезнью Уиппла развивается синдром мальабсорбции.

Отмечается прогрессирующая потеря массы тела (у 80-100% пациентов).

В результате синдрома мальабсорбции появляется дефицит витаминов и микроэлементов, возникают расстройства водно–электролитного обмена.

Глоссит (в 20% случаев), хейлит, гингивит.

У больных обнаруживаются симптомы Хвостека и Труссо (вследствие гипокальциемии).

Ночная слепота вследствие дефицита витамина А.

Заболевание начинается постепенно и имеет хроническое течение со склонностью к рецидивам (возникают в 40% случаев).

Существует три стадии течения болезни Уиппла.

I – стадия неспецифических проявлений.

В этой стадии появляется полиартрит и повышается температура тела. Могут отмечаться анорексия и кашель. Продолжительность стадии – 5 лет.

II – абдоминальная стадия.

Развивается синдром мальабсорбции с прогрессирующим похуданием и тяжелыми метаболическими расстройствами. Продолжительность стадии – 10-20 лет.

III –стадия генерализации заболевания.

Стадия системных проявлений, когда возникают симптомы со стороны ЦНС, сердечнососудистой системы, органов дыхания, глаз. При этом нарастает кахексия. Продолжительность стадии – 5 лет. Завершается летально, если заболевание не было диагностировано и лечение не проводилось.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Болезнь Уиппла необходимо дифференцировать со следующими заболваниями:

o Эндокардиты другой этиологии.

o Энтеропатия у ВИЧ-инфицированных пациентов.

o Энцефалопатия у ВИЧ-инфицированных пациентов. o Макроглобулинемия.

o Инфекция, вызванная возбудителем Mycobacterium avium.