Билеты экзамен / Bilet_5

Билет 5

1. Процессинг и презентация антигенов

Антигенпредставляющая клетка (макрофаг, дендритная клетка или В-лимфоцит) сталкивается с нативным антигеном и эндоцитирует его. Макрофаги фагоцитируют, главным образом, патогены, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (вирусы, бактерии, грибы, простейшие и др.); дендритные клетки пиноцитируют вирусы; В-клетки интернализируют различные токсины.

процессинг (processing), -ферментативный катализ макромолекулы антигена внутри антигенпредставляющей клетки.

В результате процессинга происходит высвобождение доминирующей антигенной детерминанты (иммуно-активного пептида), который загружается на желобки собственных молекул HLA I/II, выводится на поверхность клетки для представления (presentation) лимфоцитам. В зависимости от происхождения антигена выделяют два пути процессинга.

Экзогенные антигены презентируются в комплексе с молекулами HLA II наивным CD4+ T-клеткам (путь, опосредуемый HLA II). Cначала эти антигены эндоцитируются и фрагментируются с помощью протеолитических ферментов в эндосомах (лизосомах). В то же самое время, молекулы HLA II, связанные с шаперонами (калнексином и инвариантной цепью Ii), синтезируются и собираются в эндоплазматическом ретикулуме. Ii-цепь необходима для защиты желобка молекулы HLA вплоть то того момента, пока сюда не будет загружен антигенный пептид. Затем комплекс HLA II/Ii-цепь транспортируется через аппарат Гольджи в эндосомы, где Ii-цепь теряется, а роль по защите желобка начинают выполнять дополнительные молекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO. Наконец, антигенный пептид загружается на желобок молекулы HLA II, и этот комплекс эксспрессируется на поверхности клетки.

Эндогенные или внутриклеточно расположенные антигены микробного происхождения загружаются на молекулы HLA I (путь, опосредуемый HLA I) для представления наивным CD8+ T-клеткам. Сначала, в отличие от экзогенных антигенов, такие цитоплазматические антигены перемещаются в цитозоль, где они расщепляются в крупном протеолитическом комплексе - протеасоме. После этого антигенный пептид транспортируется через "туннель" молекул TAP-1/TAP-2 в эндоплазматический ретикулум. Одновременно здесь происходит сборка молекулы HLA I, желобок которой (по аналогии с Ii-цепью у HLA II) находится "под защитой" шаперонов (сначала калнексина, затем кальретикулина), а укладка всей молекулы HLA I в последующем стабилизируется дополнительными молекулами (тапазином и др.). После загрузки антигенного пептида на желобок HLA I этот комплекс транспортируется на поверхность клетки.

В целом, макрофаги и В-клетки вовлечены соответственно в Т-клеточный или гуморальный иммунный ответ по пути, опосредованному HLA II, а дендритные клетки двух типов способны к перекрёстной презентации. Дендритная клетка типа 1 осуществляет процессинг эндогенных антигенов по пути с HLA I для запуска Т-клеточного ответа, а дендритная клетка типа 2 процессирует экзогенные антигены по пути с HLA II и включает В-клеточный ответ

2. Первичные иммунодефициты с недостаточностью фагоцитарного звена (хроническая гранулематозная болезнь, синдром Джоба, синдром голых лейкоцитов, синдром Чедиака-Хигаши)

Хроническая грануломатозная болезнь

Суть дефекта в том, что нейтрофилы способны поглощать, но не убивают микроорганизмы с каталазопозитивными свойствами (золотистый стафилококк, кандида, аспергилус) и большинство грамотрицательной микрофлоры.

Характеризуется рецидивирующими гнойными процессами и образованием множественных гранулём в различных органах. У большинства больных определяется лимфоаденопатия, гепато-спленомегамия.

Основная причина дефектной функции фагоцитов заключается в нарушении окислительного метаболизма - в недостатке супероксиданиона и перекиси водорода вследствие генетического дефекта НАДФ•Н2-оксидазы. НСТ-тест при грануломатозной болезни всегда равен 0.

Лечение: сульфаниламидные препараты, IFNгамма.

Синдром с гипер-IgE-емией Синдром Джоба.

Проявляется в первые месяцы жизни пиодермией с генерализованным экзематозным дерматитом.

60-70 % больных - мальчики.

Поражается кожа лица, шеи, волосистой части головы. Типичны риниты, конъюнктивиты. На коже образуются рубцы, спайки, “холодные” абсцессы. Отмечается сильный зуд.

В крови эозинофилия, часто - нейтрофиллез со сдвигом влево.

В структуре IgE находятся антистафилококковые антитела в высоких титрах (отсюда ещё одно название - синдром “золотистого стафилококка” с повышением IgЕ). Отмечается снижение IgG, снижение хемотаксиса гранулоцитов, вероятно, за счет больших концентраций гистамина, который высвобождается при активации тучных клеток. Фагоциты больных способны генерировать большое количество токсических радикалов кислорода, с чем связано образование холодных абсцессов в подкожной клетчатке.

Синдром Джоба наследуется по аутосомно-рецессивному типу, рассматривается как вариант грануломатозной болезни.

Синдром Чедиака-Хигаши

Синдром Чедиака–Хигаси (Chediak–Higashi)

Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелым иммунологическим дефектом, рецидивирующими бактериальными инфекциями, а также частичным альбинизмом глаз и кожи.

Характерный диагностический признак — наличие гигантских гранул в нейтрофилах,

CD8+ Т- и NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах. Гигантские гранулы являются видоизмененными лизосомами, цитолитическими гранулами, меланосомами и плотными тельцами тромбоцитов.

Мутации, приводящие к образованию гигантских гранул, вызывают формирование стоп-кодона и синтез укороченной формы белка. Основной эффект мутации состоит в нарушении

внутриклеточного транспорта и экзоцитоза гранул. Отсутствие выделения

меланина из гигантских гранул считают причиной альбинизма.

В иммунной системе сильнее всего страдают связанные с лизосомальными гранулами функции клеток — нейтрофилов (нарушается их фагоцитарная активность), NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (ослаблена их способность к перфоринзависимому цитолизу).

Таким образом, главный иммунологический дефект при синдроме Чедиака–Хигаси состоит в нарушении функций, связанных с транспортом лизосомальных гранул в клетках

иммунной системы.

* Синдром «голых лимфоцитов»

Так называют патологию, когда в организме не экспрессируются молекулы MHC-I или МНС-II. В отсутствие экспрессии молекул MHC-I снижено содержание CD8⁺ Т-лимфоцитов и отсутствует активность NK-клеток; при отсутствии МНС-II снижен уровень CD4⁺ T-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических дефектов. Однако эти дефекты локализованы не в генах MHC, а в нескольких разных факторах, ответственных за регуляцию их

экспрессии. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов и лечение аналогичны таковым при остальных ТКИН.

Прогноз чаще неблагоприятен, если не проводится трансплантация костного мозга.

5.Препараты аллергенов для диагностики и лечения. Аллергоиды.

Препараты аллергенов широко используют для диагностики и лечения аллергических заболеваний. Общий принцип приготовления аллергенов заключается в приготовлении из сложных по составу продуктов водно-солевых экстрактов.

К коммерческим препаратам, относятся аллергены домашней пыли (различных серий выпуска), библиотечной пыли, пера подушки, домашнего клеща, шерсти кошки, шерсти собаки, куриного желтка, молока, рыбы, берёзы, тимофеевки, полыни и др.

Препараты коммерческих аллергенов комплектуют в диагностические планшеты и разделяют на группы: бытовые, эпидермальные, пыльцевые, пищевые, инсектные и т.п. Аллергены выпускают в концентрированном виде, хранят при температуре 2-8С до 2-3х лет.

Для лечения аллергических заболеваний с помощью аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) используют не только водно-солевые экстракты аллергенов, но также депонированные и модифицированные формы лечебных аллергенов. Депонированные и модифицированные лечебные аллергены обладают меньшей аллергенностью и большей иммуногенностью, что проявляется высокой эффективностью при меньшем количестве побочных эффектов. В клинической практике широко применяют аллергоиды (полученные путем полимеризации аллергена формальдегидом), депонированные аллергены (аллергены в форме суспензии, адсорбированные на гидроокиси аллюминия и химически модифицированные с помощью глутарового альдегида).