Билет 22
-
Т-лимфопоэз и рецепторы Т-лимфоцитов
Антигеннезависимая дифференцировка (комиттмент) Т-клеток начинается с их миграции в тимус (хоминг) в начале 12-й недели эмбриогенеза. В дальнейшем Т-лимфопоэз происходит, пока существуют даже самые маленькие эпителиально-макрофагальные островки в тимусе, но на ранних стадиях онтогенеза он протекает очень интенсивно.
Схема созревания Т – лимфоцитов.
В костном мозге лимфоидная стволовая клетка(CD10+).
Далее она попадает в тимус, где они становятся субклеточными двойными тимоцитами. Они экспрессируют CD2+, но CD10-. Еще не экспрессируют CD4, CD8.
Далее клетки попадают во внутренний кортикальный слой( внутренний кортикальный тимоцит). На этой стадии формируются клоны, TCR, начинают экспрессироваться CD3+, CD8+, CD4+.
Далее поступают в медуллярный слой( медуллярный лимфоцит). Идет разделение на две субпопуляции: Т – хелперы(CD4+, CD8-) и Т – киллеры(CD8+, CD4-).
Далее клетки выпускаются в кровоток, где уже циркулируют CD4+ и CD8+.
Общая характеристика Т – лимфопоэза:
-
экспрессия типичных маркеров Т – клеток( СD2, СD3)
-
экспрессия TCR и разделение на клоны( образуется около 50000000 Т - клонов)
-
разделение на субпопуляции(CD4+, CD8+).
-
положительная селекция 5% всех тимоцитов( выживают только лимфоциты, которые способны взаимодействовать с HLA).
-
отрицательная селекция 95% тимоцитов. Это апоптоз лимфоцитов, которые имеют TCR, направленные против аутоантигенов.
Фенотип Т – лимфоцитов:
-
антиген – распознающий рецептор(TCR). По уникальности TCR все лимфоциты делятся на клоны.
Существует два типа TCR – αβTCR, γδTCR.
ΑβTCR – высокоаффинен
ΓδTCR – малоизучен( но возможно древний, малоспецифичный)
-
ассоциированные с TCR молекулы. ЭтоСD3+. Помогают проведению сигнала с поверхности внутрь клетки.
СД3+ состоит из четырех двухцепочечных молекул(εδ, γε, ξξ, ξη)
-
корецепторы. У Т – лимфоцита есть две молекулы корецепторов: СД4+ и СД8+. Эти молекулы взаимодействуют с HLA.
Лиганд для СД4+ - HLA2, для CD8+ - HLA1.
CD4+ - T – helpers
CD8+ - T – killers.
-
Костимулирующие молекулы. Существует два вида: CD28 and CTLA – 4(CD152)
CD28 проводит позитивный сигнал на активацию Т – лимфоцитов( то есть активирующий), а CD152 – ингибирует.
-
Адгезивные молекулы для физических контактов:
LFA1
ICAM1
ICAM2
ICAM3
-
Рецепторы для цитокинов и хемокинов.
TCR - ответственные за распознавание процессированных АГ, связанных с молекулами MHC на
поверхности АПК.
TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с CD3.
Существует два типа TCR: αβTCR, γδTCR.
СD3+ состоит из четырех двух цепочечных молекул(εδ, γε, ξξ, ξη). СD3+ помогают проведению сигнала
с поверхности внутрь клетки.
Основные черты Т-лимфопоэза: ( Лекция Климова)
1. Экспрессия специфического TCR (как маркёра принадлежности к определённому Т-клону), ассоциированных молекул CD3 и корецепторов CD4 или CD8.
2. Селекция («экзамен») в ходе дифференцировки: - положительная селекция - отбор и выпуск в кровоток клонов, способных к распознаванию собственных HLA и экзоантигенов; - отрицательная селекция - делеция путём апоптоза клонов с высокоаффинными TCRs, направленными против собственных антигенов.
3. Разделение на субпопуляции CD4+ и CD8+.
4. Приобретение Т-клетками способности к долгосрочной иммунной памяти после адаптивных иммунных ответов.
Некоторые Т-лимфоциты в ходе коммитмента приобретают не один, а два отличающихся по специфичности TCR. По окончанию Т-лимфопоэза до 5% тимоцитов избегают апоптоза и формируют около 50 миллионов T-клеточных клонов. Зрелые Т-клетки мигрируют в Т-зависимые зоны периферических органов (паракортикальные зоны лимфатических узлов, периартериальные пространства селезёнки, околофолликулярные области МАЛТ) для потенциального участия в aнтигензависимой дифференцировке (прайминге). Каждый Т-клон ждёт случая, когда антиген, к которому он программирован, попадёт в организм. Некоторые Т-клоны, возможно, до конца жизни остаются без «работы». Примерно 0,05 % Т-клеток, вышедших из тимуса в циркуляцию, представляют собой неадаптивные (естественные) иммунорегуляторные nTreg. T-клетки c TCR составляют 40-80 % среди лимфоцитов периферической крови. Т-клетки с γōTCR являются минорной популяцией крови (0,1-0,5%), нетимического происхождения, которые присутствуют в значительном количестве в барьерных органах. Большинство клеток имеет особенный корецептор - CD8αα (в отличие от CD8αβ у αβTСR-лимфоцитов). Для них не характерны разнообразие специфичностей и клональная экспансия, и они сразу вырабатывают специфические эффекторные молекулы. Мишенями являются оппортунистические патогены.
-
Лекарственные тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нейтропения. Особенности клинических проявлений. Принципы диагностики и терапии
Лекарства, способные индуцировать иммунный ответ по типу II НПВП (производные пиразолона) Производные хинолина (хлорохин и др.)
Дифенин α-метилдофа
Они вызывают: Лекарственная лейкопения, тромбоцитопения, анемия – проявляются в течение 1 недели
Лекарственная тромбоцитопения
Иммунная форма тромбоцитопении, обусловленная тромболизисом под влиянием АТ, вырабатываемых иммунной системой организма ребёнка, к тромбоцитам, нагруженным гаптенами лекарственного или микробного (чаще вирусного) происхождения
Причинами развития гетероиммунной тромбоцитопении считают респираторные и другие вирусные инфекции, приём антибиотиков (цефалотин, бензилпени-циллин, ампициллин и т.д.), тиазидных диуретиков (ацетазоламид, фуросемид). барбитуратов. Эти вещества играют роль гаптенов, адсорбирующихся на поверхности тромбоцитов, что провоцирует выработку АТ. Под влиянием АТ происходит тромболизис, в результате чего развивается умеренный геморрагический синдром. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Обычно на 2-3-й день вирусной инфекции или приёма лекарственного препарата возникает геморрагический синдром микроциркуляторного типа (петехии. экхимозы). Кровотечения со слизистых наблюдают редко, кровоизлияния во внутренние органы вообще не описаны. Длительность геморрагического синдрома обычно не превышает 5-7 дней.
Обычно лечение не требуется. Необходимо отменить ЛС, после чего геморрагический синдром исчезает в течение 2-5 дней.
Механизм:
Эритроцит/ тромбоцит – безядерные -встраивается неполноценный белок , прикрепляется к мембране формируются по отношению АГ к Атк л Джи (Г)-идет активация сист комплемента, и С5 С9 мембранноатакующий комплекс поражает клетку мишень идет потеря эритроцитов(анемия, много белирубина потеря пациента с анимичными слизистами и пр) (при антибиотикотерапии)
Если тромбоциты тромбоцитопении увидим после инъекций появляются в синяках. Поражение тромбоцитов по анализу крови тромбоцитопения
по иммунному статусу гипер Джи
Лекарственная гемолитическая анемия.
Лекарственная гемолитическая анемия развивается вследствие воздействия многих лекарственных препаратов, вызывающих гемолиз. Известно 3 механизма развития лекарственной (иммунной) гемолитической анемии.
Первый механизм развития гемолиза заключается в том, что препарат вызывает образование антител класса IgG к антигенам эритроцита (часто относящимся к Rh-антигенам). В результате развивается аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми агглютининами. Подобный механизм образования антиэритроцитарных антител описан при применении многих препаратов, в частности, метилдопы, тенипозида, некоторых НПВП.
Для реализации второго механизма развития гемолиза необходимо связывание лекарственного препарата или его метаболита с мембранными белками эритроцитов, вследствие чего образовавшийся комплекс реагирует с соответствующими антителами. Этот так называемый гаптенныи механизм типичен для некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин), особенно при их применении в высоких дозах.
Третий механизм развития гемолиза связан с тем, что антитела класса IgM реагируют с лекарственным препаратом в кровотоке и образовавшийся иммунный комплекс на короткий срок присоединяется к эритроциту, в результате чего наступает активация комплемента и развивается внутрисосудистый гемолиз.